1、 癫痫最新指南更新解读癫痫最新指南更新解读首都医科大学附属北京天坛医院首都医科大学附属北京天坛医院 李志梅李志梅规范化治疗与综合管理癫痫治疗的历史进步l 抗癫痫新药在临床越来越多的使用l 癫痫外科治疗l 迷走神经刺激术l 生酮饮食Karceski S,Morrell M,Carpenter D.Epilepsy Behav.2001;2:A1-A50.癫痫治疗的历史进步 1937年1857年1857溴化物1912苯巴比妥类1974年1987年1938苯妥英钠1938，扑米酮1960，乙琥胺1963，卡马西平 1974丙戊酸 广谱AED开创了新纪元 第一种以作用机制为基础的AED 不良反应较之前
2、AED轻新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴喷丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加宾1999，奥卡西平2000，左乙拉西坦1.童晓欣,童萼塘.抗癫痫药物的发展史与新型抗癫痫药.医药导报.2007;26(2):111-115.2.Loscher W.CNS Drugs.2002;16(10):669-694.传统AEDs与新型AEDs的疗效差异1 Kwan P,Brodie MJ.N Engl Med.2000;342:314-315 2 Payakachat et al.J Manag Care Pharma 2006;
3、55-60.0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年内癫痫无发作的比例传统 AED(n=289)新型AED(n=134)单药治疗的癫痫患者1 P=NS67%69%传统抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠仍旧是新诊断癫痫患者的首选单药治疗药物2除非新药在疗效、成本效益和生活质量上能显示出其优越性，否则他们仍将作为二线用药2近近1010年的更新与发展？年的更新与发展？最新更新指南2013年 ILAE指南更新国际抗癫痫联盟l国际抗癫痫联盟(ILAE)是一个由40多个国家的抗癫痫协会组成的全球性抗癫痫机构lILAE每四年选举一届新的管理委员会来负责机构的工作。管理委员会负责组织世界
4、各地的专家，就癫痫的分类、诊断、抗癫痫药(AED)治疗、癫痫的外科治疗等问题开会讨论。l治疗策略方面ILAE设有几个分委会，其中包括制定治疗指南的分委会。ILAE 证据级别证据级别证据级别分级标准分级标准I级代表性人群的前瞻性随机对照研究及其meta分析，且符合以下六项标准：主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作治疗疗程大于48周双盲设计优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低不超过20%研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出恰当的统计学分析II级前瞻性随机对照研究及其meta分析，符合以下六项标准：主要观察指
5、标为继续治疗或癫痫无发作治疗疗程24周到48周双盲设计优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低幅度为21%30%研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出恰当的统计学分析Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE 证据级别证据级别证据级别分级标准分级标准III级不符合I级和II级证据标准的随机对照试验，例如：开放性研究有强制退出标准的研究失败的优效性研究，但符合方案集的数据未提供非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试
6、验组的疗效降低幅度超过30%非劣效性研究对照组样本量不足IV级非随机前瞻性对照研究、非对照研究、病例报告、专家意见Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE 主要推荐级别定义推荐级别推荐级别分级标准分级标准结论结论A级超过1项I级的研究或meta分析或超过2项II级的研究或meta分析起始单药治疗有效B级1项II级的研究或meta分析起始单药治疗很可能有效C级超过2项III级的双盲或开放性研究起始单药治疗可能有效D级1项III级的双盲或开放性研究或超过1项IV级的临床研究专家委员会报告、专家意见起始单药治疗有潜在疗效Epilepsia,
7、*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐成人全身强直阵挛发作l 4项RCT（III级证据4项）l 4项meta分析 新证据汇总（2006-2012）获得新的 I 级或 II 级证据 获得新的 III 级证据l 无l VPA,CBZ,LEV,LTG,PHT,TPMEpilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074重要研究证据介绍 丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯 SANAD研究证据l2007年一项含716名患者的大规模开放性研究比较了丙戊酸钠、托吡酯和拉莫三嗪治疗全身强直阵挛发作和未分类癫痫
8、的疗效。l随机抽样时间到治疗失败时间丙戊酸钠显著优于托吡酯l特发性全面性癫痫患者，丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪和托吡酯Glauser T A,Cnaan A,Shinnar S,et al.New England Journal of Medicine,2010,362(9):790-799.成人全身强直阵挛发作推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无无B级无无C级VPA,CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPMVPA,CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPMD级GBP,LEV,VGBEpilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.1
9、2074ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐儿童全身强直阵挛发作推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无无B级无无C级VPA,CBZ,PB,PHT,TPMVPA,CBZ,PB,PHT,TPMD级OXC儿童全身强直阵挛发作2006-2012年间无新证据更新Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐儿童失神发作l 2项RCT（I级证据1项 III级证据1项）l 1项meta分析l 1项系统综述 新证据汇总（2006-2012）获得新的 I 级或 II 级证据 获得新的 III 级证据l
10、VPA,ESM,LTGl LEVEpilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074重要研究证据介绍 丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺l2010年一项双盲优效性研究在446例儿童失神发作患者中比较了丙戊酸钠、乙琥胺和拉莫三嗪的疗效。l治疗20周时治疗成功率：l治疗20周丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪Glauser T A,Cnaan A,Shinnar S,et al.New England Journal of Medicine,2010,362(9):790-799.儿童失神发作推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无VPA,ESMB级无无
11、C级ESM,LTG,VPALTGD级无Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐成人部分起源的癫痫l 6项RCT（I级证据2项 III级证据4项）l 4项meta分析 新证据汇总（2006-2012）获得新的 I 级或 II 级证据 获得新的 III 级证据l LEV,ZNSl LTG,OXC,PHT,TPM,GBPEpilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074重要研究证据介绍I级证据 2007年一项含579例患者的非劣效性研究比较了左乙拉西坦和卡马西平控释片单
12、药治疗的疗效，部分性起源癫痫亚组结果6周癫痫无发作率左乙拉西坦（73.3%）和卡马西平（72.5%）相当I级证据 2012年一项含583例未经治疗的部分性起源癫痫患者的非劣效性研究比较了唑沙尼胺和卡马西平控制片单药治疗疗效，26周癫痫无发作率唑沙尼胺（79.4%）与卡马西平（83.7%）相当 卡马西平、左乙拉西坦、唑沙尼胺Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074成人部分起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级CBZ,PHTCBZ,LEV,PHT,ZNSB级VPAVPAC级GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGB
13、GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD级CZP,PRMEpilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074Meta分析：抗癫痫药物治疗部分起源癫痫的疗效与耐受性分析：抗癫痫药物治疗部分起源癫痫的疗效与耐受性l包含6346例患者共43项研究l评估目前传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物治疗难治性部分性癫痫的疗效和耐受性Bodalia PN et al.Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67抗癫痫药物疗效和耐受性综合评价抗癫痫药物疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、左乙拉西坦、加巴喷丁在所有抗癫痫药物中最为突出Bod
14、alia PN et al.Br J Clin Pharmacol.2013 Nov;76(5):649-67ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐儿童部分起源的癫痫l 2项RCT（III级证据2项）l 4项meta分析 新证据汇总（2006-2012）获得新的 I 级或 II 级证据 获得新的 III 级证据l 无l CBZ,VGB,ZNSEpilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074儿童部分起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级OXCOXCB级无无C级CBZ,PB,PHT,TPM,VPACBZ,PB,PHT,TPM
15、,VPA,VGBD级 CLB,CZP,LTG,ZNSEpilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐老人部分起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级GBP,LTGGBP,LTGB级无无C级CBZCBZD级VPA,TPM2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）CBZ,LTG获得新的证据Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐BECTs推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2
16、013A级无无B级无无C级VPA,CBZVPA,CBZD级GBP,LEV,OXC2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）LEV,OXC获得新的证据Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013 癫痫治疗分类推荐青少年肌阵挛癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE 2006ILAE 2013A级无无B级无无C级无无D级VPA,TPM2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III）TPM,VPA获得新的证据Epilepsia,*(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南更新总结
17、lILAE指南严格按照循证医学的原则对临床研究的结果进行评估，客观公正，具有极强的治疗指导价值l丙戊酸钠和乙琥胺成为儿童失神发作的A级推荐药物l左乙拉西坦、唑尼沙胺成为成人部分起源癫痫左乙拉西坦、唑尼沙胺成为成人部分起源癫痫的A级推荐药物l老人部分起源癫痫、儿童全身强直阵挛发作、JME、BECTs没有高质量的证据更新l传统药物如丙戊酸钠、卡马西平在不同类型癫痫中的作用仍不可取代l现有的临床证据尚不能说明新型抗癫痫药物的安全性、耐受性比传统药物更具优势NICE2012指南-综合治疗与管理2012年 NICE指南更新英国国家健康与临床优化研究所 1.8 疾病管理 1.9 药物治疗 1.12 生酮饮
18、食 1.13 迷走神经刺激 1.11 精神心理干预NICE clinical guideline 137NICE2012 癫痫的诊断人群定义儿童出生出生28天到天到11岁的癫痫患者岁的癫痫患者青年12岁到岁到17岁的癫痫患者岁的癫痫患者成人18岁以上的癫痫患者岁以上的癫痫患者老人65岁以上的癫痫患者岁以上的癫痫患者NICE clinical guideline 137NICE2012 药物治疗建议选择药物时需个体化选药l 抗癫痫药物的选择应根据癫痫发作类型、癫痫综合征类型、合并用药、合并症、患者的生活方式、患者及其家属与看护者的意愿综合考虑NICE clinical guideline 137
19、NICE2012 药物治疗建议vCase 1 13岁，女性 主诉：发作性四肢抽搐，意识丧失2月，清醒时发作。2次。出生史（-）生长发育正常 癫痫家族史（-）其他发作形式？（追问病史）晨起为著的上肢不自主抖动1年，否认失神。NICE2012 药物治疗建议v头核磁（-）vVEEGNICE2012 药物治疗建议l 发作类型发作类型 全面强直阵挛发作 肌阵挛发作l 综合征类型综合征类型 青少年肌阵挛癫痫NICE2012 药物治疗建议v如何选用AEDs?左乙拉西坦 1500mg/d GTCS 拉莫三嗪 200mg/d myoclonic 丙戊酸钠 750mg/d seizure freeNICE2012
20、 药物治疗建议l 应尽可能进行单药治疗，如果起始治疗不成功，可先考虑更换另一种药物继续单药治疗 单药治疗 换药治疗 联合治疗NICE2012 药物治疗建议v若因不良反应或癫痫继续发作导致药物治疗失败，添加药物可逐步加至耐受剂量后先前药物方可逐步减量v注意严重不良反应的情况（皮疹、血液系统异常等）NICE2012 药物治疗建议l 当单药治疗的尝试无法控制癫痫发作时方可考虑联合治疗，若联合治疗的尝试未能带来预期收益，应换回患者既往最易接受的治疗方案NICE2012 药物治疗建议l 因生物利用度和药代动力学差异，同一药物长期治疗过程中不建议更换不同商家的药物。癫痫类型一线用药全身强直阵挛发作丙戊酸钠
21、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平强直或阵挛发作丙戊酸钠失神发作丙戊酸钠、乙琥胺拉莫三嗪肌阵挛发作丙戊酸钠左乙拉西坦、托吡酯部分起源癫痫发作拉莫三嗪、卡马西平丙戊酸钠、奥卡西平、左乙拉西坦NICE clinical guideline 137NICE 2012 不同癫痫类型的治疗推荐癫痫综合征类型一线用药BECTS卡马西平、拉莫三嗪丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平早发型良性儿童枕叶癫痫卡马西平、拉莫三嗪丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平晚发型枕叶癫痫卡马西平、拉莫三嗪丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平特发性全面性癫痫丙戊酸钠拉莫三嗪、托吡酯Dravet综合征丙戊酸钠、托吡酯LennoxGastaut综合征丙戊
22、酸钠JME丙戊酸钠拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦儿童失神发作等失神综合征丙戊酸钠、乙琥胺拉莫三嗪青少年失神发作等失神综合征丙戊酸钠乙琥胺、拉莫三嗪NICE clinical guideline 137NICE 2012 癫痫综合征的治疗推荐NICE2012 精神心理学干预精神心理学干预可作为药物治疗的补充l精神心理学干预包括放松疗法、认知行为治疗和生物反馈治疗l癫痫患者接受了最佳的药物治疗仍不足以控制癫痫时可以联合精神心理学干预l精神心理学干预能够提高部分患者的生活质量l精神心理学干预可用于治疗耐药的儿童和青少年癫痫患者l精神心理学干预作为辅助疗法不能替代药物治疗，目前尚不能证明其能够减少癫痫发
23、作频率NICE clinical guideline 137癫痫的精神共病v高发病率：高发病率：1/3患者存在精神共病患者存在精神共病 抑郁 焦虑 其他精神障碍 癫痫的精神共病-抑郁v终身发生率：17%-43%v临床表现 严重抑郁 心理沮丧 非特定性抑郁障碍 亚综合征抑郁发作 迟滞性抑郁 激越性抑郁癫痫的精神共病-抑郁v危险因素危险因素 多种抗癫痫药物治疗 病程长 部分性发作 癫痫发作频繁 医源性 对精神不利的AEDs 既往精神病史者停用稳定情绪的AEDs 抗抑郁治疗中加用肝酶诱导作用的AEDs (PB、CBZ、大剂量TPM、OTC)癫痫的精神共病-抑郁v机制 结构异常：海马、杏仁核、额叶萎缩
24、 神经递质异常：5羟色胺水平下降癫痫的精神共病-抑郁v诊断：临床+量表v预防v 易感者尽量避免应用对精神有不利影响的易感者尽量避免应用对精神有不利影响的AEDs 作用于GABA的AEDs（苯巴比妥、苯二氮卓类、噻加宾、氨己烯酸、加巴喷丁）苯巴比妥、苯二氮卓类 剂量相关性 抑制5羟色胺分泌作用以及其他引起抑郁的AEDs(托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦)癫痫的精神共病-抑郁 v 停用有情绪稳定作用的停用有情绪稳定作用的AEDs，应监测精神状态，应监测精神状态 丙戊酸、卡马西平、奥卡希平、拉莫三嗪 v应用酶诱导作用的应用酶诱导作用的AEDs，调整，调整APDs剂量剂量 v 癫痫外科术前评估患者精神心理
25、状态癫痫外科术前评估患者精神心理状态 癫痫的精神共病-抑郁v治疗 抗抑郁药物 认知行为治疗 调整抗癫痫药物 癫痫的精神共病-抑郁癫痫的精神共病-抑郁v抗抑郁药物抗抑郁药物 l 首选SSRIsl 合并抑郁焦虑SSRIs,SSNIs均有效l 小剂量开始，缓慢加量，不能突然停用l SSRIs(肝酶抑制剂)可以增加AEDs的血药浓度l 注意识别双向情感障碍l 重度抑郁建议精神专科就诊 l 增加癫痫发作？SSRIs,SSNIs,仅血药浓度过高以及代谢缓慢时发作增多 治疗剂量可致发作：氯丙咪嗪、麦普替林、丁胺苯丙酮、氯呱氧卓 癫痫的精神共病-焦虑v发生率：发生率：11%-23%v临床表现临床表现 全面性焦
26、虑 惊恐发作 强迫观念及强迫行为 恐惧症 社会焦虑癫痫的精神共病-焦虑vSSRIs类药物v苯二氮卓类药物v个体化治疗NICE2012 生酮饮食l转诊到三级医院的儿童和青少年在接受合适的药物治疗后仍未无明显治疗反应的患者可考虑生酮饮食生酮饮食是2012更新的新增内容NICE clinical guideline 137高脂低碳水化合物适当蛋白质NICE2012 迷走神经刺激术l对于耐受药物治疗且不适合外科切除手术的患者，迷走神经刺激术可作为减少癫痫发作频率的辅助治疗手段。l主要包括成人、青少年和儿童伴或不伴继发全面性发作的部分起源癫痫和全面性癫痫l可能改善情绪，控制抑郁l弥补药物治疗的蜜月效应迷走神经刺激是部分难治癫痫的辅助治疗手段NICE clinical guideline 137总 结丙戊酸钠和乙琥胺成为儿童失神发作的A级推荐药物左乙拉西坦和唑沙尼胺成为成人部分起源癫痫的A级推荐药物癫痫治疗应是由患者、家属、医师共同参与的以药物治疗为基础的综合考虑疗效、安全性、生活质量的过程传统药物如丙戊酸钠仍然是多种癫痫类型及癫痫综合征的一线用药新型抗癫痫药物治疗个别类型的癫痫有确切疗效精神心理干预、生酮饮食、迷走神经刺激术可作为补充治疗手段谢谢！谢谢！
