1、局部麻醉药局部麻醉药医学知识讲医学知识讲座座第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 Local Anesthetics Local Anesthetics麻醉药的分类麻醉药的分类n全身麻醉药全身麻醉药n吸入麻醉药吸入麻醉药n静脉麻醉药静脉麻醉药n局部麻醉药局部麻醉药麻醉药发明麻醉药发明之前的外科之前的外科手术场景手术场景麻醉药的发明人：莫尔顿麻醉药的发明人：莫尔顿第一次使用麻醉药进行外科手术的场景第一次使用麻醉药进行外科手术的场景Morton的墓志铭的墓志铭n在他之前，在他之前，手术始终是死亡的痛苦；手术始终是死亡的痛苦；n在他之时，在他之时，痛苦得到了防止和避免；痛苦得到了防止和避免；n在他之后
2、在他之后 科学制服了疼痛。科学制服了疼痛。Henry Jacob Bigelow一、概述一、概述n局部麻醉药：局部使用时能够局部麻醉药：局部使用时能够可逆可逆性阻断神经冲动从局部向大脑传递性阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物；的药物；n使用后，痛觉、温觉、触觉、深部使用后，痛觉、温觉、触觉、深部感觉、运动功能依次消失。感觉、运动功能依次消失。（一）分类（一）分类n按化学结构分为：按化学结构分为：n芳酸酯类芳酸酯类n酰胺类酰胺类n氨基醚类氨基醚类n氨基酮类氨基酮类n氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类n脒类及其它类脒类及其它类（二）作用机制（二）作用机制n局麻药局麻药降低降低神经细胞的兴奋性，但神经细胞的兴
3、奋性，但不影响静息电位。不影响静息电位。n通过直接作用于通过直接作用于Na+通道，阻断通道，阻断Na+内流，降低神经细胞膜去极化，内流，降低神经细胞膜去极化，使膜稳定。使膜稳定。（三）局麻药的发展与基本结构确认（三）局麻药的发展与基本结构确认1 1、发展：、发展：15321532年，秘鲁年，秘鲁人咀嚼人咀嚼古柯树古柯树叶叶止痛；止痛；NOOOOCocaine 1860年，从古年，从古柯树叶中提取出柯树叶中提取出可卡因可卡因；1884年，可卡年，可卡因用于临床。因用于临床。2、结构改造寻找新药、结构改造寻找新药n可卡因具有成瘾性及一些毒副作可卡因具有成瘾性及一些毒副作用；用；n对其结构进行改造，
4、寻找更好的对其结构进行改造，寻找更好的局麻药成为人们的研究目标。局麻药成为人们的研究目标。（1）降解天然产物，寻找药效基团）降解天然产物，寻找药效基团 可卡因可卡因 爱康宁爱康宁 苯甲酸苯甲酸 甲醇甲醇NOOOOHNOHOOHHOHOCH3OH+各部位在局麻药中作用各部位在局麻药中作用n用其它用其它羧酸羧酸代替代替苯甲苯甲酸酸与爱康宁成酯，麻与爱康宁成酯，麻醉作用消失，表明醉作用消失，表明苯苯甲酸酯甲酸酯在可卡因的局在可卡因的局麻作用中是必需的。麻作用中是必需的。ROOn由由莨菪酮莨菪酮还原再酯化生成的还原再酯化生成的托哌可卡因托哌可卡因具具有局麻活性，表明可卡因的有局麻活性，表明可卡因的甲氧
5、羰基甲氧羰基并非活并非活性所必需的基团。性所必需的基团。NOHO（2）简化爱康宁结构）简化爱康宁结构n优卡因和优卡因和优卡因，都具有局麻作用，优卡因，都具有局麻作用，说明说明莨菪烷双环莨菪烷双环不是必需的不是必需的NHOOOONHOO 优卡因优卡因 优卡因优卡因（3）结构确认）结构确认n甲氧羰基甲氧羰基和和莨菪烷莨菪烷并并非活性的必需集团，非活性的必需集团，苯甲酸酯苯甲酸酯对局麻作用对局麻作用很重要。很重要。n1890年证实苯佐卡年证实苯佐卡因具有局麻作用。因具有局麻作用。NH2OONH2OOOH奥索卡因奥索卡因 新奥索仿新奥索仿后发现后发现氨基羟基苯甲酸酯氨基羟基苯甲酸酯类具有局麻作用，类具
6、有局麻作用，但溶解度小，成盐酸性太强。但溶解度小，成盐酸性太强。OONH2OHn19041904年合成普鲁卡因。年合成普鲁卡因。使使氨代烷基侧链氨代烷基侧链的重的重要性得到证实。要性得到证实。n可卡因分子中复杂的可卡因分子中复杂的爱康宁爱康宁结构不过相当结构不过相当于于氨代烷基侧链。氨代烷基侧链。NH2ONOProcaine发现的意义发现的意义n从从Cocaine到到Procainen苯甲酸酯苯甲酸酯占有重要地位占有重要地位n甲氧羰基并非活性所必须的基团甲氧羰基并非活性所必须的基团n莨菪烷双环结构并不是必须的莨菪烷双环结构并不是必须的n氨基苯甲酸酯氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用具有局部麻醉作用n
7、氨代烷基侧链氨代烷基侧链的重要性的重要性n提供了从提供了从剖析天然产物分子结构剖析天然产物分子结构进行药物进行药物化学研究的一个经典例证。化学研究的一个经典例证。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride化学名：化学名：4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因。乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因。（一）结构与命名（一）结构与命名NH2ONO.HCl2022-10-1122（二）用途（二）用途n毒性低，临床主要用于浸毒性低，临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。疗法等。（三）化学性质化学性质1、重氮偶合反
8、应（芳伯胺）、重氮偶合反应（芳伯胺）稀盐酸稀盐酸NaNO2重氮盐重氮盐碱性碱性萘酚萘酚猩红色猩红色(偶氮染料偶氮染料)O变色（制剂时要加稳定剂）变色（制剂时要加稳定剂）2、氧化反应（芳伯胺）、氧化反应（芳伯胺）NH2ONO.HClNaOHNH2ONONaOHNH2ONaOOHN+.HClNH2OHO油状油状二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇3、酯基水解：、酯基水解：PH3-3.5最稳定。最稳定。加碱析出加碱析出Procaine，继续加热，生成二，继续加热，生成二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸。乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸。（四）体内代谢（四）体内代谢 水解生成水解生成二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇和和对氨基苯甲酸对氨基
9、苯甲酸。前者前者80%可随尿排出，后者可随尿排出，后者30%随尿随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟基和氧化排出，其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出。后排出。NH2ONOOHNNH2OHO（五）结构改造（五）结构改造n普鲁卡因易水解失效，为提高酯基普鲁卡因易水解失效，为提高酯基的稳定性，对的稳定性，对苯环、酯键、侧链苯环、酯键、侧链进进行改造获得一系列酯类局麻药。行改造获得一系列酯类局麻药。ONOXYz234氯普鲁卡因氯普鲁卡因ONONH2Cln空间位阻使酯水解减空间位阻使酯水解减慢、局麻作用增强，慢、局麻作用增强，比比Procaine强强2倍，倍，毒性小约毒性小约1/3。ONOH9C4HN丁卡因丁
10、卡因n引入烷基，可增强引入烷基，可增强局麻作用，比普鲁卡局麻作用，比普鲁卡因强因强10倍，可用于倍，可用于表面麻醉（眼科）。表面麻醉（眼科）。n侧链引入甲基，因空间位阻酯键侧链引入甲基，因空间位阻酯键不易水解，麻醉作用延长。不易水解，麻醉作用延长。ONHOClONHOCl 海克卡因海克卡因 美普卡因美普卡因n将乙醇胺侧链延长，活性不降低。将乙醇胺侧链延长，活性不降低。ONONH2布他卡因布他卡因n侧链氮原子成杂环，活性保持不变。侧链氮原子成杂环，活性保持不变。NHOONH2NOONOOO匹多卡因匹多卡因 哌罗卡因哌罗卡因环美卡因环美卡因（六）合成（六）合成n以对硝基甲苯为原料，氧化，再与以对硝
11、基甲苯为原料，氧化，再与-二乙氨基乙二乙氨基乙醇酯化，还原，最后与盐酸成盐即得。醇酯化，还原，最后与盐酸成盐即得。NO2Na2Cr2O7H2SO4OOHNO2HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2OONO2NFe,HCl.HClOONH2N.HCl21.思考：苯佐卡因的合成思考：苯佐卡因的合成NH2OO1、氧化、氧化2、酯化、酯化3、还原、还原三、酰胺类三、酰胺类NNOHHCl H2O化学名：化学名：N-N-（2 2，6-6-二甲苯基）二甲苯基）-2-2-（二乙氨（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐基）乙酰胺盐酸盐-水合物水合物 （一）结构与命名（一）结构与命名（二）发现（二）发现NHNNH
12、N 芦竹碱芦竹碱 异芦竹碱异芦竹碱n异芦竹碱有局部麻醉作用，异芦竹碱有局部麻醉作用，开环的前体开环的前体也在局麻作用也在局麻作用，合成了，合成了57个类似物，从个类似物，从中发现了利多卡因，中发现了利多卡因，1948年用于临床。年用于临床。（三）结构特征（三）结构特征n酰胺键较酯键稳定；酰胺键较酯键稳定；n邻位两个甲基空间位阻使酰胺更稳定。邻位两个甲基空间位阻使酰胺更稳定。n在酸、碱溶液中均不易水解，体内酶在酸、碱溶液中均不易水解，体内酶解的速度也比较慢；解的速度也比较慢；n利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时间长，毒性大。间长，毒性大。NNOHH Cl H2O（四
13、）药理作用（四）药理作用n局部麻醉作用：局部麻醉作用：1943年首次合成，年首次合成，1948用作局部麻醉药。用作局部麻醉药。n抗心律失常作用：抗心律失常作用：1960年以后，发现具年以后，发现具有抗心律失常作用（口服），尤其对室性有抗心律失常作用（口服），尤其对室性心律失常效果较好；还可用于治疗心律失常效果较好；还可用于治疗室性心室性心动过速和频发室性早博动过速和频发室性早博（静注）。（静注）。（五）环叔胺衍生物（五）环叔胺衍生物NNHO与利多卡因作用相似，穿与利多卡因作用相似，穿透力差，不作表面麻醉；透力差，不作表面麻醉；起效快，用于浸润、神阻起效快，用于浸润、神阻滞和硬膜外麻醉。滞和硬膜
14、外麻醉。甲哌卡因甲哌卡因 吡咯卡因吡咯卡因NNHO手性药物手性药物NNHONNHO布比卡因布比卡因2000年年左左布比卡因布比卡因 在在美国上市，中枢及心脏美国上市，中枢及心脏毒性小。毒性小。罗哌卡因罗哌卡因（六）合成（六）合成n用用间二甲苯间二甲苯为原料，经硝化、还原、酰为原料，经硝化、还原、酰化、缩合、成盐制得。化、缩合、成盐制得。HNO3,H2SO4NO2Fe,HClNH2ClCH2COClNHClONHNOHN(C2H5)2PhHNHON.HClCH3COCH3.HCl.H2O四、氨基酮类四、氨基酮类 化学名：化学名：1-（4-丁氧苯基）丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）哌啶基）-1-丙酮
15、盐酸盐丙酮盐酸盐ONOHCl盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride（一）结构与命名（一）结构与命名n结构中含有羰基结构中含有羰基n比普鲁卡因结构中的酯基和利多卡比普鲁卡因结构中的酯基和利多卡因结构中的酰胺基都稳定因结构中的酰胺基都稳定n麻醉作用更持久。麻醉作用更持久。（二）结构特征（二）结构特征ONOHCl（三）药理作用（三）药理作用n很强的表面麻醉作用，粘膜穿透力强，很强的表面麻醉作用，粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较见效快，作用较持久，毒性较Procaine低。刺激性较大，不宜作静注和肌注，低。刺激性较大，不宜作静注和肌注，只作只作表面麻醉表面麻醉
16、药。药。n制成软膏、乳膏、制成软膏、乳膏、0.5%溶液，用于火伤、溶液，用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤、内镜检查前准备。擦伤、痒症、虫咬伤、内镜检查前准备。（四）合成（四）合成OHC4H9Br,NaOHC2H5OH,C6H6O(CH3CO)2OZnCl2OO1.(CH2O)n,2.HCl,C2H5OHNH,HClOON.HCl傅克酰化反应傅克酰化反应曼尼希反应曼尼希反应五、氨基醚类五、氨基醚类NOOONON莫普卡因莫普卡因 奎尼卡因奎尼卡因表面麻醉作用比利多表面麻醉作用比利多卡因强卡因强1000倍，毒倍，毒性仅强性仅强2倍。倍。六、氨基甲酸酯类六、氨基甲酸酯类n表面麻醉作用比表面麻醉作用比Coc
17、aine强强251倍，浸润麻醉作倍，浸润麻醉作用比用比Procaine强强416倍。与传统麻醉药不同的是，倍。与传统麻醉药不同的是，当当pH由由7.2降至降至6时，其麻醉作用可增强时，其麻醉作用可增强5.8倍，倍，故可用于炎症组织的麻醉。故可用于炎症组织的麻醉。ONONOH卡比佐卡因卡比佐卡因 Carbizocaine七、脒类七、脒类NNHOO非那卡因非那卡因 Phenacaine眼科用于表面麻醉，起效快，作用持久。眼科用于表面麻醉，起效快，作用持久。八、其它药物八、其它药物NH2SNONH2NHNO硫卡因：硫卡因：普鲁卡因胺：普鲁卡因胺：普鲁卡因的普鲁卡因的2倍倍 普鲁卡因的普鲁卡因的1%（
18、心律不齐）（心律不齐）七、局部麻醉药的构效关系七、局部麻醉药的构效关系YZR1NR2R3n亲酯部分亲酯部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分n亲酯部分亲酯部分n可为：芳烃、芳杂环，可为：芳烃、芳杂环，n影响强度：苯影响强度：苯吡咯吡咯噻吩噻吩呋喃呋喃nR1：给电子基活性增加；吸电子基活性给电子基活性增加；吸电子基活性降低。降低。YZR1NR2R3n中间部分中间部分nn为为2、3个碳原子为最好。个碳原子为最好。nY为为-CH2-、-O-，活性下降；为共轭结构：，活性下降；为共轭结构：-CH=CH-，活性保持。，活性保持。nZ决定药物的稳定性：决定药物的稳定性：作用时间：作用时间：COO COS C
19、ONH COO COCH2 CONH YZR1NR2R3nn亲水部分：亲水部分：n仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，叔胺常见啉等，叔胺常见。n PKa一般为一般为7.5-7.9，生理条件，生理条件下为离子型。下为离子型。YZR1NR2R3n局部麻醉药的构效关系局部麻醉药的构效关系 此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间
20、插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以23个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOO COS CONH 作用强度次序如下：COS COO COCH2 CONH 小小 结结n局麻药的构效关系，从天然产物剖析基本局麻药的构效关系，从天然产物剖析基本药效基团的方法；药效基团的方法；n盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的结构、性质、的结构、性质、合成合成、结构、结构改造产物；改造产物；n盐酸利多卡因盐酸利多卡因的结构、性质、合成；的结构、
21、性质、合成；n盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁的结构。的结构。练习题练习题1、下列哪些药物含有儿茶酚的结构、下列哪些药物含有儿茶酚的结构 （）A.盐酸甲氧明盐酸甲氧明 B.盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗 C.异丙肾上腺素异丙肾上腺素 D.去甲肾上腺素去甲肾上腺素 E.盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 答案：答案：CDn2、盐酸普鲁卡因是通过对（、盐酸普鲁卡因是通过对（）的结构进行简化而得到的。的结构进行简化而得到的。A、奎宁、奎宁 B、阿托品、阿托品 C、可卡因、可卡因 D、吗啡、吗啡n3、盐酸普鲁卡因可与、盐酸普鲁卡因可与NaNO2液反应后，液反应后，再与碱性再与碱性-萘酚偶合成猩红染料，其依据萘酚偶合成猩红染料，其
22、依据为为 _A因为生成因为生成NaCl B苯环上的亚硝化苯环上的亚硝化C酯基水解酯基水解 D因有芳伯胺基因有芳伯胺基 答案：答案：2C 3Dn4、苯海拉明的化学名为、苯海拉明的化学名为A 二甲氨基乙醇二苯甲醚二甲氨基乙醇二苯甲醚 B 2-二苯甲氧基二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺二甲基乙胺C 2-二甲氨基乙醇二苯甲醚二甲氨基乙醇二苯甲醚 D 1-二苯甲氧基二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺二甲基乙胺E 1-二甲氨基乙醇二苯甲醚二甲氨基乙醇二苯甲醚答案：答案：4Cn5、富马酸酮替芬属于、富马酸酮替芬属于A 乙二胺类乙二胺类 B 哌嗪类哌嗪类 C 三环类三环类 D 哌啶类哌啶类n6、氯苯那敏消旋体的马来
23、酸盐被称为、氯苯那敏消旋体的马来酸盐被称为-。（沈药。（沈药2002考研题）考研题）n7、盐酸普鲁卡因分子酯键附近引入、盐酸普鲁卡因分子酯键附近引入-可使局麻作用时间增加。（沈药可使局麻作用时间增加。（沈药2004考研题）考研题）答案：答案：5C 6扑尔敏扑尔敏 7甲基甲基n8、盐酸利多卡因口服是主要用于、盐酸利多卡因口服是主要用于-的治疗。的治疗。n9、药物化学结构修饰的目的为、药物化学结构修饰的目的为A、延长药物的作用时间、延长药物的作用时间B、降低药物的毒副作用、降低药物的毒副作用C、提高药物的组织选择性、提高药物的组织选择性D、提高药物的生物利用度、提高药物的生物利用度答案：答案：8心律失常心律失常 9ABCD
