1、嗅神经母细胞瘤嗅神经母细胞瘤(ENB)诊断和治疗现状诊断和治疗现状1临床特点临床特点2临床特点临床特点(一一)1924年首先由年首先由Berger 报道报道 病因不明病因不明 发病占所有鼻腔肿瘤的发病占所有鼻腔肿瘤的3%-5%至至1997年全世界共报道约年全世界共报道约1000余例余例 可发生于任何年龄可发生于任何年龄 两个发病高峰：两个发病高峰：1020岁、岁、5060岁岁 男女发病相似男女发病相似3临床特点临床特点(二二)最常见临床表现最常见临床表现:鼻塞和鼻出血鼻塞和鼻出血 其他有头痛、溢泪、嗅觉丧失、眼球突出、视力障其他有头痛、溢泪、嗅觉丧失、眼球突出、视力障碍、颈部肿块等碍、颈部肿块
2、等 有极少数病例出现内分泌异常，主要为抗利尿激素有极少数病例出现内分泌异常，主要为抗利尿激素分泌增加和库兴氏综合征分泌增加和库兴氏综合征4临床特点临床特点(三三)临床检查临床检查:位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方 息肉样肿物，部分肿物呈结节状息肉样肿物，部分肿物呈结节状 质地偏脆，触之易出血质地偏脆，触之易出血 就诊时病变常已累及筛窦，并可侵犯上颌窦、眼就诊时病变常已累及筛窦，并可侵犯上颌窦、眼眶、视神经、颅底及颅内脑组织眶、视神经、颅底及颅内脑组织5临床特点临床特点 (四四)颈部淋巴结转移较多见颈部淋巴结转移较多见 累积转移率累积转移率20%-33%就诊时就诊时4
3、%-16%早期病例早期病例 10%Kadish C期期44%累积远地转移率可高达累积远地转移率可高达33%-40%最常见部位为骨和肺最常见部位为骨和肺 少数病人可发生乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等的转移少数病人可发生乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等的转移6诊断及分期诊断及分期7影像学表现影像学表现 无特异性表现无特异性表现 MRI:1 加权像肿瘤信号均匀加权像肿瘤信号均匀,与肌肉信号相近与肌肉信号相近,但低于脑灰但低于脑灰质信号质信号 2 加权像肿瘤表现为稍高或等于脑灰质信号加权像肿瘤表现为稍高或等于脑灰质信号 注射造影剂后呈中等或明显强化注射造影剂后呈中等或明显强化,多数强化不均匀多数强化不均匀：
4、侵袭性较强侵袭性较强 表现为中等较均匀密度表现为中等较均匀密度,轻至中度强化，也可明显强化轻至中度强化，也可明显强化 部分病例可有钙化部分病例可有钙化8鉴别诊断鉴别诊断 其他小圆细胞肿瘤：其他小圆细胞肿瘤：淋巴瘤淋巴瘤 小细胞癌小细胞癌 黑色素瘤黑色素瘤 胚胎性横纹肌肉瘤胚胎性横纹肌肉瘤 髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 Ewings 瘤瘤 9病病 理（一）理（一）较典型的肿瘤组织较典型的肿瘤组织 均匀一致的小圆细胞均匀一致的小圆细胞 真菊形团或假菊形团真菊形团或假菊形团 嗜酸性纤维背景嗜酸性纤维背景菊菊形形团团10病病 理（二）理（二）免疫组化检查免疫组化检查 阳性标记：阳性标记：NSE，S-100
5、，chromogranin A，synaptophysin 阴性标记：阴性标记：EMA、LCA、Keratin、HMB-45、desmin NSE S-100 AE1/AE3 CD5611病病 理（三）理（三）Hyams 病理分级病理分级(1988)级级 级级 级级 级级 小叶结构小叶结构 存在存在 存在存在 核分裂相核分裂相 无无 可见可见 较多较多 明显明显 核多型性核多型性 无无 较明显较明显 明显明显 非常显著非常显著 菊形团菊形团 真菊形团真菊形团 真菊形团真菊形团 假菊形团假菊形团 无无 坏死坏死 无无 无无 偶有偶有 常见常见 钙化钙化 可有可有 可有可有 无无 无无12病病 理
6、（四理（四）低病理分级（低病理分级（I/II级）级）5年生存率为年生存率为56%80%，高，高分级者分级者(III/IV级级)为为25%40%S-100蛋白阴性及蛋白阴性及Ki-67标记指数超过标记指数超过10%与不良预与不良预后有关后有关 13染色体异常染色体异常 Riazimand 等应用比较基因组杂交检测等应用比较基因组杂交检测3例例ENB病人病人 15q,22q,和染色体和染色体8同时过表达可以作为诊断同时过表达可以作为诊断ENB的一的一个参考指征个参考指征 Riazimand，et al.Cancer Genet Cytogenet.2002;136(1):53-7 14染色体异常染
7、色体异常 比较基因组杂交技术比较基因组杂交技术(CGH)检测检测22例例ENB 100%有有3p的缺失和的缺失和17q的过表达的过表达 80%有有1p,3p/q,9p,10p/q的缺失伴的缺失伴17p13,20p and 22q的过表达的过表达 Bockmuhl，et al.Brain Pathol.2004;14(2):158-6315神经生长因子受体神经生长因子受体 10 ENB、5 NPC 和和 5 正常鼻腔嗅神经上皮正常鼻腔嗅神经上皮 所有所有ENB病例病例 TrkA 和和 p75 均阳性均阳性 NPC细胞及正常嗅神经上皮均无免疫反应细胞及正常嗅神经上皮均无免疫反应 神经生长因子与神经
8、生长因子与ENB的发生有关，检测的发生有关，检测 TrkA 和和 p75 可帮助可帮助ENB的诊断的诊断Zhao SP.湖南医科大学学报.2003;28(1):50-52 16分分 期（一）期（一）Kadish 分期系统（分期系统（1976)期：肿瘤局限于鼻腔期：肿瘤局限于鼻腔 期：肿瘤侵及副鼻窦期：肿瘤侵及副鼻窦 期：肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围期：肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围 Foote 改良分期（改良分期（1993)D期：颈部淋巴结或远处转移期：颈部淋巴结或远处转移17分分 期（二）期（二）Dulguerov TNMDulguerov TNM分期（分期（19921992）：T1T1：肿瘤累及鼻腔
9、和：肿瘤累及鼻腔和/或副鼻窦（不包括蝶窦），但筛窦最上筛小房未受或副鼻窦（不包括蝶窦），但筛窦最上筛小房未受侵侵 T2T2：肿瘤累及鼻腔和或副鼻窦（包括蝶窦），：肿瘤累及鼻腔和或副鼻窦（包括蝶窦），同时侵达或破坏筛板同时侵达或破坏筛板 T3T3：肿瘤侵入眶内或突入前颅窝，未累及硬脑膜：肿瘤侵入眶内或突入前颅窝，未累及硬脑膜 T4T4：肿瘤侵及脑组织：肿瘤侵及脑组织 N0N0：无颈淋巴结转移：无颈淋巴结转移 N1N1：任何形式的颈淋巴结转移：任何形式的颈淋巴结转移 M0M0：无远处转移：无远处转移 M1:M1:远处转移远处转移18治疗方法治疗方法19手手 术术 Spaulding报道：报道：2年
10、生存率年生存率 Kadish C期期 颅外切除：颅外切除：70%（7/10）50%(2/4)颅面联合手术：颅面联合手术：87%（13/15）88%(7/8)(P0.05)手术切除的彻底程度明显影响预后手术切除的彻底程度明显影响预后颅面联合手术治疗效果相对较好颅面联合手术治疗效果相对较好20手手 术术 颅面联合手术：颅面联合手术：Smith 1954年首次描述年首次描述 Doyle等等1971年首次用于治疗年首次用于治疗ENB 面部瘢痕和畸形面部瘢痕和畸形 围手术期及术后并发症高达围手术期及术后并发症高达26%21手手 术术 前开颅联合内镜手术：前开颅联合内镜手术：Aevaiah AK et a
11、l.Boston Kadish A 3 cases,B 1 cases,C 3 cases T1 3 cases,T2 2 cases,T4 2 cases All received radiotherapy Average follow-up:62.3 months Two had disease recurrence None died of disease Anand K,et al.Laryngoscope 2003;113:2086-9022手手 术术 游学俊等提出：游学俊等提出：若病变没有浸润至颅内或框内，采用鼻内径路若病变没有浸润至颅内或框内，采用鼻内径路 若肿瘤主要向侧向生长已
12、达翼腭窝，采用面正中掀开径路若肿瘤主要向侧向生长已达翼腭窝，采用面正中掀开径路 肿瘤已浸润至脑组织，采用额下径路肿瘤已浸润至脑组织，采用额下径路 肿瘤已经广泛浸润至眶内、需同期行框内容物剜除的病例，肿瘤已经广泛浸润至眶内、需同期行框内容物剜除的病例，采用鼻侧切开径路采用鼻侧切开径路游学俊等，中华耳鼻咽喉科杂志.2003;38(3):206-20923放放 疗疗 ENB为放疗可治愈性疾病为放疗可治愈性疾病 Broich 165例单纯放疗的病人：例单纯放疗的病人：5年生存率年生存率 53.85%Dulguerov META分析分析24篇文献：单纯放疗篇文献：单纯放疗5年生存率年生存率 37%单纯放
13、疗多为晚期不能手术的病人单纯放疗多为晚期不能手术的病人！24放放 疗疗 Stereotactically guided conformal radiotherapy Target coverage improved(p 0.05)Dose to critical structures reduced V30 and mean dose of brain stem reduced significantly(p 0.05)Zabel A,et al.Strahlenther Onkol.2002 Apr;178(4):187-91 Germany25放放 疗疗IMRT vs SCRT:13 pt
14、s with ENB(1)Zabel A,et al.The british Journal radiology,2002;75:356-36126放放 疗疗*l-gland:lacrimal gland；#o-nerve:optic nerveIMRT vs SCRT:（2）Zabel A,et al.The british Journal radiology,2002;75:356-36127手术加放疗手术加放疗(1)28手术加放疗手术加放疗(2)*:综述类文章综述类文章未发现有统计学意义，病例数少？未发现有统计学意义，病例数少？病例选择？病例选择？29手术加放疗手术加放疗(3)2000年
15、年Walch 6例例ENB 内窥镜下手术，术后内窥镜下手术，术后+-刀治疗：刀治疗：平均随访平均随访38个月，均无病生存个月，均无病生存 2001年年Unger6例例ENB 内镜下手术加内镜下手术加-刀治疗：刀治疗：放疗靶区周边剂量（放疗靶区周边剂量（45-85%）16-34Gy 平均随访平均随访57个月，所有病例均无病生存个月，所有病例均无病生存30颈部预防治疗颈部预防治疗 颈部淋巴结转移较多见颈部淋巴结转移较多见 累积转移率累积转移率20%-33%就诊时就诊时4%-16%早期病例早期病例 10%Kadish C期期44%颈部淋巴结转移是一个明显的预后不良因素颈部淋巴结转移是一个明显的预后不
16、良因素 Dulguerov 复习文献报道复习文献报道390例例ENB 有颈部淋巴结转移：有颈部淋巴结转移：5年生存率年生存率29%无颈部淋巴结转移：无颈部淋巴结转移：5年生存率年生存率64%(P0.05)31颈部预防治疗颈部预防治疗32化化 疗疗 常用药物常用药物 顺铂、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、足叶乙甙等顺铂、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、足叶乙甙等 多用于辅助治疗或术前新辅助治疗多用于辅助治疗或术前新辅助治疗 单纯化疗单纯化疗 多为个案报道多为个案报道 多用于复发转移或对其他治疗抗拒病人多用于复发转移或对其他治疗抗拒病人 化疗在嗅神经母细胞瘤治疗中的地位尚不明确化疗在嗅神经母细胞瘤治疗中的
17、地位尚不明确 33化化 疗疗 1994年年 Eden 22例例ENB复发病人复发病人 大剂量化疗加自体骨髓移植大剂量化疗加自体骨髓移植 5例例 3例例 5年无病生存年无病生存 接受常规解救治疗者接受常规解救治疗者 14例例 4例例5年无病生存年无病生存 34化化 疗疗11 ptsVP-16 75mg/m2IFO 1000mg/m2DDP 20mg/m2Days 15Q3w24CRPRSD2 pts7 pts2 pts1,no RT,alive at 2 ys1,with RT,alive at 3 ys3 pts RTCR,all alive4 pts,no RTPD,all diedSurg
18、ery+RTAll aliveCancer 2004;101(15):2257-6035放疗加化疗放疗加化疗 19971997年年 Bhattacharyya 5Bhattacharyya 5例例 ENB ENB 2 2周期化疗质子加光子立体定向放疗周期化疗质子加光子立体定向放疗2 2周期化疗周期化疗 化疗药物：环磷酰胺、足叶乙甙及顺铂化疗药物：环磷酰胺、足叶乙甙及顺铂 放疗剂量：放疗剂量：68Gy68Gy 平均随访平均随访20.520.5个月，所有病例均无病生存个月，所有病例均无病生存36化疗加放疗化疗加放疗2 cycles CTX+VCR+ADM+VP-16+DDPInvolved fie
19、ld irradiation(40-60Gy)Surgical resectionAuto-PBSCTResidual tumorCR or Good PR60 years oldMishima Y,et al.Cancer.2004;101(6):1437-4437化疗加放疗化疗加放疗 From Mar 2000 to Dec 2003 12 pts enrolled After 2 cycles of chemo:CR+PR 75%After complete treatment:CR 67%All pts received PBSCT obtained CRMishima Y,et al
20、.Cancer.2004;101(6):1437-4438预预 后后90%29.2%P0.05中国医科院肿瘤医院中国医科院肿瘤医院(19581998)34例例5年生存率：年生存率：47.1%A期期 100%(1/1)B期期 88.9%(8/9)C期期 29.2%(7/24)手术加术后放疗（国外资料）手术加术后放疗（国外资料）：5年生存率年生存率 55%65%10年生存率年生存率42%45%刘文胜，唐平章，徐国镇刘文胜，唐平章，徐国镇.中华耳鼻咽喉杂志中华耳鼻咽喉杂志.2004;39(6)39本院资料本院资料40发病率发病率 李晔雄，严洁华，徐国镇，等李晔雄，严洁华，徐国镇，等.嗅神经母细胞瘤嗅
21、神经母细胞瘤10例例临床分析临床分析.中华放射肿瘤学杂志中华放射肿瘤学杂志1993;2(3):168-169 刘文胜，唐平章，徐国镇刘文胜，唐平章，徐国镇.中华耳鼻咽喉杂志中华耳鼻咽喉杂志.2004;39(6),34例例(19581998年年)1978年年12月至月至2001年年12月月49例例41一般资料一般资料 1978年年12月至月至2001年年12月月 49例例ENB病例病例 男男32例，女例，女17例例 发病年龄发病年龄1282岁，中位年龄岁，中位年龄32岁岁4243症状症状 最常见的症状最常见的症状 鼻塞鼻塞 59.2%(29/49)鼻衄鼻衄 53.1%(26/49)其他常见表现其
22、他常见表现 头痛头痛36.7%(18/49)突眼突眼28.6%(14/49)嗅觉减退嗅觉减退24.5%(12/49)视力下降视力下降16.3%(8/49)颈部肿块颈部肿块12.2%(6/49)部分病例部分病例 溢泪、牙痛、面部麻木、面部肿胀等溢泪、牙痛、面部麻木、面部肿胀等44体征体征鼻腔肿块，鼻腔肿块，89.8%(44/49)突眼，突眼，26.5%(13/49)颈部肿块，颈部肿块，8.2%(4/49)4546Dulguerov 1992年 TNM分期 T1 12例例 （24.5%）T2 9例例 （18.4%）T3 19例例 （38.8%）T4 9例例 （18.4%）N1 9例例 （18.4%
23、）N0 40例例 （81.6%）M1 0 047各期治疗情况分布各期治疗情况分布48手手 术术 鼻侧切开术鼻侧切开术 13例例 经内镜手术经内镜手术 8例例 颅面联合手术颅面联合手术 2例例 其他手术方式其他手术方式 7例（其中例（其中4例为姑息手术）例为姑息手术）49放放 疗疗 混合射线照射（混合射线照射（X线和电子线）线和电子线）单前野、面前加面侧野或面前加两侧野照射单前野、面前加面侧野或面前加两侧野照射 颈部转移淋巴结放疗颈部转移淋巴结放疗 8例，例，40-80Gy，中位，中位 65Gy 颈部预防照射颈部预防照射 17例，例，40-80Gy,中位中位 50Gy 根治性放射治疗根治性放射治
24、疗 19例，例，60-84Gy，中位，中位 70Gy 术前术后放疗术前术后放疗 26例，例，49-80Gy，中位，中位 60Gy50化化 疗疗 16例病人接受了化疗含铂类、环磷酰胺、阿霉素或足叶乙甙方案的病例较多，占13例，其他药物应用较少均为和手术或放射治疗联合应用多为2-4周期51 全组病人的5年OS为60.7%，5年DFS为41.9%0306090 120 150 180 210 240020406080100总生存率无病 生存率生存时间（月）生存时间（月）生存率生存率52年龄与生存率年龄与生存率53改良改良Kadish分期与生存率分期与生存率540306090120 150 180 2
25、10 240020406080100Kadish ABKadish CD总生存时间（月）生存率55T分期与生存率分期与生存率56N分期与生存率分期与生存率570306090120 150 180 210 240020406080100无颈部淋巴结转移有颈部淋巴结转移总生存时间（月）总生存时间（月）生存率生存率580306090120 150 180 210 240020406080100无颈部淋巴结转移有颈部淋巴结转移无病生存时间（月）无病生存时间（月）生生 存存 率率%59综合治疗与生存率综合治疗与生存率600306090120 150 180 210 240020406080100综合治疗
26、组非综合治疗组总生存时间（月）总生存时间（月）生存率生存率610306090120 150 180 210 240020406080100综合治疗组综合治疗组非综合治疗组非综合治疗组无病生存时间（月）无病生存时间（月）生存率生存率62手术与生存率手术与生存率 不同术式对生存率无影响不同术式对生存率无影响 手术根治程度对生存率无影响手术根治程度对生存率无影响630306090120 150 180 210 240020406080100未接受手术组接受手术组总生存时间（月）总生存时间（月）生存率生存率640306090120 150 180 210 240020406080100未接受手术组接受
27、手术组无病生存时间（月）无病生存时间（月）生存率生存率65化疗与生存率化疗与生存率66放疗与生存率（一）放疗与生存率（一）单纯放疗单纯放疗 11例（例（N1期期3例）剂量例）剂量60-84Gy 5年年OS：47.7%5年年DFS：30.7%67放疗与生存率（二）放疗与生存率（二）68失败原因失败原因 随访期内复发随访期内复发 24例，例，占所有病例的占所有病例的49.0%首次复发时间首次复发时间2-77个月，中位时间个月，中位时间10.2个月个月6954.2%58.3%25%70远处转移部位远处转移部位 骨转移，骨转移，7例，占所有转移病例的例，占所有转移病例的50%腹膜后淋巴结转移，腹膜后淋
28、巴结转移，4例例 肺转移，肺转移，3例例 乳腺转移，乳腺转移，1例例 睾丸转移，睾丸转移，1例例71并发症并发症 手术病人手术病人 出现创口感染、脑脊液鼻漏、创口不愈各出现创口感染、脑脊液鼻漏、创口不愈各 1例例 放射治疗放射治疗 常见副反应：皮肤及粘膜反应，常见副反应：皮肤及粘膜反应，3级以上级以上5例例 严重的放射并发症严重的放射并发症 术后刀口经久不愈，最后出现颧骨坏死术后刀口经久不愈，最后出现颧骨坏死 1例例 失明失明 4例例 化疗化疗 白细胞下降，白细胞下降，3级以上，级以上，2例例72结结 论论 ENB发病年龄较早发病年龄较早 就诊时多已是局部晚期就诊时多已是局部晚期 颈部淋巴结转
29、移明显影响预后颈部淋巴结转移明显影响预后 治疗以包括手术在内的综合治疗疗效较好治疗以包括手术在内的综合治疗疗效较好 放疗在放疗在ENB的治疗中占有重要地位的治疗中占有重要地位 化疗在化疗在ENB治疗中的地位有待进一步观察研究治疗中的地位有待进一步观察研究73治疗建议治疗建议手术治疗为主手术治疗为主Kadish A-B 期：鼻侧切开术式或内镜下手术期：鼻侧切开术式或内镜下手术Kadish C期：颅面联合手术或前开颅联合内镜手术期：颅面联合手术或前开颅联合内镜手术术后治疗加用放疗术后治疗加用放疗Kadish C期颈部预防照射期颈部预防照射Kadish C、D期可考虑加用化疗期可考虑加用化疗不能或不愿手术：放化疗综合不能或不愿手术：放化疗综合74展展 望望 微创手术加高剂量放疗？微创手术加高剂量放疗？SCRTSCRT、IMRT?IMRT?大剂量化疗加自体骨髓移植大剂量化疗加自体骨髓移植？化疗药物及方案？化疗药物及方案？放化疗综合治疗？放化疗综合治疗？7576
