1、肺动脉高压的诊治进展 治治 疗疗 诊诊 断断23主要内容主要内容 概概 述述1Romberg-Wood syndromeRomberg E.Ueber Sklerose der Lungen arterie.Dtsch Archiv Klin Med 1891;48:197206.A syndrome of dyspnoea,effort syncope,angina pectoris,and fatigue,seen in otherwise healthy individuals after exertion,cold exposure,or excitement,or spontaneo
2、usly.Ernst von Romberg1865-1933 German肺高压病理学首次报道肺高压病理学首次报道1951年年David Dresdale通过影像学、病理学，并首次使通过影像学、病理学，并首次使用右心导管技术测定患者肺动脉压力，使此类疾病最终用右心导管技术测定患者肺动脉压力，使此类疾病最终确定命名为确定命名为“原发性肺高压原发性肺高压”（Primary pulmonary hypertension）。）。该类疾病发病率低，当时未引起学术界广泛关注。该类疾病发病率低，当时未引起学术界广泛关注。Dresdale et al.Primary pulmonary hypertensi
3、on:I.Clinical and hemodynamic study.Am J Med 1951;11:686.原发性肺高压正式命名原发性肺高压正式命名Aminorex fumarate富马酸氨苯唑啉(阿米雷司，食欲抑制药)1965年在欧洲作为减肥药上市1968年因其导致肺高压流行而撤市阿米雷司导致欧洲肺动脉高压的发病率突然升高，这引起了整个欧洲阿米雷司导致欧洲肺动脉高压的发病率突然升高，这引起了整个欧洲医学界乃至世界卫生组织的高度重视，并使得学术界产生两个疑问：医学界乃至世界卫生组织的高度重视，并使得学术界产生两个疑问：1.并非所有使用阿米雷司者均形成肺高压，是否还存在遗传差异？并非所有使
4、用阿米雷司者均形成肺高压，是否还存在遗传差异？2.肺高压产生和形成的具体机制如何？肺高压产生和形成的具体机制如何？阿米雷司事件阿米雷司事件 在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届WHO会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名1.Pulmonary hypertension of known cause：主要为心肺疾病：主要为心肺疾病2.Pulmonary hypertension of unknown cause (Primary pulmonary hypertension，PPH)Pr
5、imary pulmonary hypertension:report on a WHO meeting,Geneva,1517 October,1973.Geneva:World Health Organization;1975.排除排除1中的所有疾病仍无明确病因方可诊断为中的所有疾病仍无明确病因方可诊断为PPHPrimary pulmonary hypertension:report on a WHO meeting,Geneva,1517 October,1973.Geneva:World Health Organization;1975.在日内瓦会议的推动下，美国国立卫生研究院心肺血液
6、研在日内瓦会议的推动下，美国国立卫生研究院心肺血液研究所举行全美肺高压患者注册。究所举行全美肺高压患者注册。该研究包括：该研究包括：1个流统中心，个流统中心，1个病理中心，个病理中心，32个临床中心个临床中心为期为期6年的注册研究对原发性肺高压的病因、病理生理、诊年的注册研究对原发性肺高压的病因、病理生理、诊断、自然病程以及治疗研究均取得理想的结果。断、自然病程以及治疗研究均取得理想的结果。1987年该研究结束后绝大部分研究中心仍继续进行临床合年该研究结束后绝大部分研究中心仍继续进行临床合作，深入肺高压研究，并证实依前列醇、前列环素对原发作，深入肺高压研究，并证实依前列醇、前列环素对原发性肺高
7、压的治疗作用。性肺高压的治疗作用。Cell Metabolism 2014;558-573靶向离子通道类治疗PAH药物伊前列醇（Epoprostenol）Cellular metabolismThe first World Health Organization(WHO)meeting,祖细胞/干细胞治疗PAH的实验治疗学研究7肺泡-毛细血管发育不良Sitbon O,et al.先天性体循环和肺循环分流Sitbon O,et al.类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，肺血管压迫(腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎)长期生活于高原环境5h），每日1次给药，3mg/日Epigenetic target
8、sEuropean Heart Journal(2009)30,249325371891年，德国医生Romberg通过尸检首先报道了一例“肺血管硬化”(pulmonary vascular sclerosis)。1.肺动脉高压肺动脉高压 1.1 原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压 散发性肺动脉高压散发性肺动脉高压 家族性肺动脉高压家族性肺动脉高压 1.2 相关因素所致相关因素所致 胶原血管疾病（硬皮病，胶原血管疾病（硬皮病，SLE,MCTD）先天性体循环和肺循环分流先天性体循环和肺循环分流 门静脉高压门静脉高压 HIV感染感染 食欲抑制剂食欲抑制剂 新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压
9、其他其他3.与肺疾病或缺氧相关的肺高压与肺疾病或缺氧相关的肺高压 3.1COPD 3.2肺间质疾病肺间质疾病 3.3睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍 3.4肺泡蛋白沉着症肺泡蛋白沉着症 3.5长期居住高海拔地区长期居住高海拔地区 3.6新生儿肺部疾病新生儿肺部疾病 3.7肺泡肺泡-毛细血管发育不良毛细血管发育不良 3.8其他其他 2.肺静脉高压肺静脉高压2.1左心房或左心室疾病左心房或左心室疾病 2.2左心瓣膜疾病左心瓣膜疾病 2.3肺静脉受到外来压力肺静脉受到外来压力 纤维化纵膈膜炎纤维化纵膈膜炎 淋巴肿大淋巴肿大/肿瘤肿瘤 2.4肺静脉闭塞疾病肺静脉闭塞疾病 2.5其他其他 4.慢性血栓和慢性血栓
10、和/或栓塞性肺高血压或栓塞性肺高血压 4.1近端肺动脉血栓阻近端肺动脉血栓阻 4.2远端肺动脉血栓阻远端肺动脉血栓阻 肺血管栓肺血管栓(血栓、肿瘤、寄生虫、异物血栓、肿瘤、寄生虫、异物)原位血栓形成原位血栓形成 镰状细胞病镰状细胞病5.直接影响导致肺血管系统失调的肺高压直接影响导致肺血管系统失调的肺高压19981998年依云肺高压的诊断分类年依云肺高压的诊断分类 本次会议从分子生物学、发育生物学、遗传学、临床研究、自然本次会议从分子生物学、发育生物学、遗传学、临床研究、自然病程及流行病学等不同层面，重点探讨肺高压发生的病理学机制。病程及流行病学等不同层面，重点探讨肺高压发生的病理学机制。大会邀
11、请与会的大会邀请与会的56名肺高压专家对名肺高压专家对Evian诊断分类标准从临床、流行病学及诊断分类标准从临床、流行病学及研究角度实用性进行问卷调查：研究角度实用性进行问卷调查：评估结果提示Evian诊断分类标准对肺高压机制研究的实用意义欠佳，与日益受学术界关注的肺高压病理生理机制研究趋势格格不入。因此，本次大会对肺高压分类基于Evian分型进行修改。1.Do you think the Evian classification is now well accepted and widely used in clinical practice in place of the previous
12、 classification?2.Do you think the Evian classification is useful for88%YES！n根据相似的病理学改变、临床表现以及对治疗的相似反应，根据相似的病理学改变、临床表现以及对治疗的相似反应，明确了五个独特的肺高压诊断分类明确了五个独特的肺高压诊断分类 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 家族性肺动脉高压家族性肺动脉高压 相关因素所致相关因素所致 胶原性血管病胶原性血管病 先天性体先天性体肺循环分流肺循环分流 门静脉高压门静脉高压 HIV感染感染 药物药物/毒性物质毒性物质:食欲抑制剂食欲抑制剂 其他其他 因肺静脉和因肺静脉和/或
13、毛细血管病变所导致的肺动脉高压或毛细血管病变所导致的肺动脉高压 肺静脉闭塞病肺静脉闭塞病 肺毛细血管瘤样增生病（肺毛细血管瘤样增生病（PCH）新生儿持续性肺动脉高压新生儿持续性肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病 间质性肺病间质性肺病 睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍 肺泡低通气综合症肺泡低通气综合症 长期生活于高原环境长期生活于高原环境 发育异常发育异常 4.4.血栓栓塞近端肺动脉血栓栓塞近端肺动脉 血栓栓塞远端肺动脉血栓栓塞远端肺动脉 非血栓性肺栓塞非血栓性肺栓塞类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，肺血管压迫肺血管压迫(腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔
14、炎腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎)The first World Health Organization(WHO)meeting,靶点组织选择性差副作用RISC降解靶mRNACirc J 2006:7:174-178Cellular metabolismmPAP 平均肺动脉压在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届WHO会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名Drug Discovery Today 2014;19,1251-1256Tadalafil full prescribing information.McLaughlin VV and McGoon M.强调了舒张功能不全导致的
15、肺动脉高压同一miRNA可在不同组织表达Vasc Health Risk Manag.左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。McGoon M,et al.Epigenetic targetsAnn Intern Med 1991;115:343-9Epigenetic targets 先天性体肺循环分流ESC;ERS;ISHLT,Gali N,et al.European Heart Journal(2009)30,24932537 心内科心内科风湿科风湿科呼吸科呼吸科胸心外科胸心外科ICUICU麻醉科麻醉科消化、传染病、血液、肿瘤、儿科、内分泌消化、传染病、血液、肿瘤、儿科
16、、内分泌肺动脉高压肺动脉高压 我们面临的新挑战我们面临的新挑战DAlonzo et al.Ann Intern Med 1991;115:343-9“传统传统”治疗下治疗下中位存活期中位存活期=2.8 年年6765321009176430102030405060708090100Baseline1 year3 year5 yearPercentage(%)SurvivalObservedPredicted(NIH)Thenappan T,et al.Eur Respir J.2010;35:1079-1087.N=276,IPAH and FPAH patients;matched for d
17、isease variables at baseline with historical controls（NIH）为所有形式的肺高压提供诊断和治疗指南Cellular metabolism肺动脉高压的治疗 研究开发中的药物和方法治疗Rho激酶抑制剂与肺动脉高压根据研究进展，对个别地方进行修订使分类更明确Compr Physiol.纤维化纵膈膜炎Canadian Journal of Cardiology 2014 DOI:10.强调了舒张功能不全导致的肺动脉高压Am J Respir Cell Mol Biol.禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用 特发性肺动脉高压1891年，德国医生R
18、omberg通过尸检首先报道了一例“肺血管硬化”(pulmonary vascular sclerosis)。肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物European Heart Journal(2009)30,24932537肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物两者与 PDE5 结合位点相同曲前列环素（treprostinil)确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压特发性肺动脉高压患者(IPAH)的肺动脉血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表达明显高于正常对照组(Control)Add your title in heren肺高压的实质是肺血管阻力（肺高压的实质是肺血管阻力（P
19、VR）的增加）的增加 n 肺动脉压力只是表现形式，肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCO n 严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比n 患者症状和预后取决于患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响对右心功能和心排血量的影响 TimePAPPVRCOPre-symptomatic/CompensatedSymptomatic/DecompensatingSymptom ThresholdDeclining/DecompensatedPVR=PAP-PCWCORAP 治治 疗疗 诊诊 断断23主要内容主要内容
20、 概概 述述1 n Add your title in heren Add your title in heren Add your title in here McGoon M,et al.Chest.2004,126:14-34 王虹.国际内科学杂志.2009,36(8):435-437.）高危人群高危人群Humbert M,et al.Am J Respir Crit Care Med.2006,173:102330诊断常被延误2年病史病史病史病史.体格检查体格检查体格检查体格检查右室肥大右室劳损右房增大电轴右偏心电图心电图肺门动脉突出外周血管供应减少（截断现象）右心室扩大至胸骨后区胸片
21、胸片sPAP：肺动脉收缩压，sRVP：右室收缩压，RAP：右房压 V:三尖瓣最大返流速度 超声心动图超声心动图 右心导管右心导管右心导管右心导管上腔静脉上腔静脉下腔静脉下腔静脉主动脉主动脉肺动脉肺动脉右心房右心房右心室右心室左心室左心室主动脉主动脉右心导管右心导管胸部胸部CT 胸部胸部MRISitbon O,et al.曲前列环素（treprostinil，Remodulin）马西替坦（Macitentan，Opsumit ）*TKI治疗PAH存在的问题：Am J Physiol Heart Circ Physiol 283:H2021H2028血吸虫病、类肉瘤样病，肺微血管瘤等肺动脉高压的治
22、疗 研究开发中的靶点和药物05vs WHO functional class II均为与PAH患者预后具有相关性的指标6-minute-walk distance strongly predictive of survivalInflammation and autoimmunity肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物确定诊断 右心导管2008年Dana Point WHO肺高压大会曲前列环素（treprostinil，Remodulin）*Pediatr Cardiol DOI 10.1998年依云WHO肺高压大会扩张外周血管足、踝、下肢肿胀病情评估 危险分层Cell Metabolis
23、m 2014;558-573 肺动脉造影肺动脉造影Courtesy of:Michael McGoon,MD肺动脉造影肺动脉造影造影左右肺上叶肺动脉稀疏，有缺支和狭窄改变。造影左右肺上叶肺动脉稀疏，有缺支和狭窄改变。左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。右肺中叶狭窄及闭塞。左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。右肺中叶狭窄及闭塞。右肺下叶各段动脉纤细，部分狭窄，狭窄后扩张右肺下叶各段动脉纤细，部分狭窄，狭窄后扩张肺动脉造影肺动脉造影其他检查其他检查判断严重程度和预后判断严重程度和预后 成功诊断成功诊断PAH并不意味诊断结束并不意味诊断结束了解病情了解病情判断
24、预后判断预后评价治疗反应评价治疗反应6 6分钟步行距离试验分钟步行距离试验0204060801000102030405060Survival rate(%)Long distance group(332 m)Short distance group(332 m)Time(mo)6-minute-walk distance strongly predictive of survivaln 332 m:92%3-year survivalMiyamoto S et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:487-492.Borg Scale分级分级WHO功能分级
25、功能分级McLaughlin VV,et al.Circulation.2002;106:1477-1482.020406080100Survival(%)012243648607284No.at risk16233957048302010MonthsFC=3FC=4p=0.0001 by log-rank test847260483624120100 80 60 40 20 0FC=1No.at risk:FC=2FC=3FC=4Survival(%)MonthsFunctional Class at BaselineFunctional Class at 1715 mos102030466
26、386112115Miyamoto S et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:487-492.0100200300400500600700800ControlWHO IIWHO IIIWHO IVDistance walked in 6 minutes(m)*Nagaya N,et al.Circulation 2000;102:86570.Rubens C,et al.Chest 2001;120:15629.Torbicki A,et al.Circulation 2003;108:8448.血清生物标记物血清生物标记物McLaughlin VV
27、 and McGoon M.Circulation.2006;114:1417-1431.危险分层危险分层如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？CCB不良反应？低血压,高输出，心力衰竭Cellular metabolismDtsch Archiv Klin Med 1891;48:197206.贝前列素(beraprost，Berasil)Cell Metabolism 2014;558-5731891年，德国医生Romberg通过尸检首先报道了一例“肺血管硬化”(pulmonary vascular sclerosis)。Ca2+-activated K+channel(KCa),肺动脉
28、高压的治疗 联合药物治疗 散发性肺动脉高压诊断肺动脉内肿瘤1998年依云肺高压的诊断分类Am J Respir Crit Care Med 2010，182，11711177,胸部X片：正常不能完全排除PAHTadalafil full prescribing information.核磁共振Sildenafil full prescribing information.Tyrosine kinase inhibitorsInflammation and autoimmunity严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比380 m)2.WHO功能分级功能分级(I or II)3.
29、心肺运动试验心肺运动试验 (VO2max 10.4)4.生活质量生活质量CO：心输出量 CI：心搏指数传统治疗传统治疗当代治疗当代治疗钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Sitbon O,et al.Circulation.2005;111:3105-3111.3rd World PAH Symposium.J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S.ACCP Guidelines.Chest 2004;126:1S-92S.Gali N,et al.ESC Guidelines.Eur Heart J 2004;25:2243-78.Sitbon O,et al.Circulati
30、on,2005,111(23):3105-3111钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Humbert.NEJM 2004依前列醇（持续静脉）依前列醇（持续静脉）一氧化氮一氧化氮波生坦波生坦曲前列环素（持续皮下）曲前列环素（持续皮下）伊洛前列素伊洛前列素 曲前列环素（静脉）曲前列环素（静脉）西地那非西地那非 依前列醇（新静脉剂型）依前列醇（新静脉剂型）他达那非他达那非 安立生坦安立生坦曲前列环素（吸入）曲前列环素（吸入）西地那非（静脉）西地那非（静脉）Frumkin Pharmacological Reviews 2012 64:583-620Chest 2004;126:1S-92S.炎症免疫机制在自生免
31、疫性疾病及HIV相关的肺高压的病因学中占主要地位Geneva:World Health Organization;1975.为期6年的注册研究对原发性肺高压的病因、病理生理、诊断、自然病程以及治疗研究均取得理想的结果。Rho激酶系统在PAH中的作用抗肺动脉原位血栓形成，改善预后能量代谢异常导致PAH的分子生物学机制2、半衰期长（17.超声心动图肺动脉高压的诊断策略(Primary pulmonary hypertension，PPH)acute lymphoblastic leukemia改善常规治疗无效IPAH患者心功能Mechanosensitive channels(TRPC)5h），每
32、日1次给药，3mg/日Epigenetic targetshepatocellular carcinoma病情评估 危险分层将先天性心脏病引起的肺动脉高压分为两大类，其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而导致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压，而对于非明显 左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室间隔缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压，即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。1.2.3.副作用副作用前列环素类前列环素类前列环素类前列环素类Olschewski H,et al.N Engl J Med.2002;347:3
33、22-329.前列环素类前列环素类 平滑肌细胞平滑肌细胞收缩、收缩、增生增生1内皮细胞内皮细胞增生、增生、功能不全功能不全2成纤维细胞成纤维细胞疤痕形成（纤维化）疤痕形成（纤维化）3炎症炎症血管通透性增加血管通透性增加4n 内皮素内皮素-1(ET-1)作为重要的内皮源性因子，是一种强血管收缩剂和血管重塑的作为重要的内皮源性因子，是一种强血管收缩剂和血管重塑的调节因子，血管重塑是调节因子，血管重塑是PAH发生发展中的主要病理变化。因此，阻断内皮素系发生发展中的主要病理变化。因此，阻断内皮素系统是统是PAH治疗的一个关键靶点治疗的一个关键靶点n 内皮素受体拮抗剂是一种公认的阻断肺动脉高压内皮素受体
34、拮抗剂是一种公认的阻断肺动脉高压ET-1途径的药物途径的药物ET-1:内皮素内皮素-1;BIG-ET-1:内皮素前体内皮素前体-1;ECE:内皮素转化酶内皮素转化酶;NO:一氧化氮一氧化氮;PGI2:前列环素前列环素 Masaki T.Trends Pharmacol Sci 2004;25(4):219224;Barst RJ.Vasc Health Risk Manag 2007;3(1):1122内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂Ambrisentan内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂n研究显示，安立生坦对研究显示，安立生坦对ETETA A受体的和力较高；对受
35、体的和力较高；对ETETA A的选择的选择性是性是ETETB B的的40004000倍倍n 安立生坦是安立生坦是ETETA A高选择性拮抗剂。通过阻断高选择性拮抗剂。通过阻断ET-1ET-1的活化，的活化，减少参与减少参与PAHPAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，进发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，进而增加肺动脉血流量。安立生坦对而增加肺动脉血流量。安立生坦对ETETB B亲和力很低，从而保亲和力很低，从而保留了留了ETETB B介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成Volibris(ambrisentan).Summary of Prod
36、uct Characteristics.2008Greene S,Nunley K,Weber S,et al.Chest 2006;47:936191葡萄糖苷酸化葡萄糖苷酸化安立生坦葡萄糖安立生坦葡萄糖苷酸苷酸安立生坦安立生坦4-羟甲基安立生坦羟甲基安立生坦CYP3A4CYP3A5CYP2C19Barst RJ.Vasc Health Risk Manag 2007;3(1):1122.Macitentan n主要副作用主要副作用:头痛、脸红、消化不良及鼻出血头痛、脸红、消化不良及鼻出血磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂TadalafilSildenafilFDA.Package insert
37、s for above products.Accessed at accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name.Accessed January 2011.NHHHNNCH3OOOOHNNNHOOCNNNCH3CH3CO2HCO2HOHCO2HO2SCH2CH2CH3CH3CH2OOSildenafil full prescribing information.2011.Tadalafil full prescribing information.2011.Sild
38、enafil full prescribing information.2010.Tadalafil full prescribing information.2011.可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激动剂激动剂Barst RJ,et al.J Am Coll Cardiol.2009;54(suppl 1):S78S84.最理想的药物最理想的药物RhoA/Rho-kinase inhibitorsTyrosine kinase inhibitorsInflammation and autoimmunityCellular m
39、etabolismOxidative stressEpigenetic targetsIon ChannelStem and progenitor cells特发性肺动脉高压患者特发性肺动脉高压患者(IPAH)(IPAH)的肺动脉血管中的肺动脉血管中RhoRho激酶激酶(ROCK-IROCK-I和和ROCK-IIROCK-II)的表达明显高于正常对照组的表达明显高于正常对照组(Control)(Control)Circ J 2006:7:174-178Heart Vessels 2010,255:144-149 法舒地尔通过降低法舒地尔通过降低hsCRPhsCRP，明显降低肺动脉压力，明显降低
40、肺动脉压力肺动脉压力的改变肺动脉压力的改变P0.05冠状动脉狭窄处 Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。下降，患者病情得到明显改善下降，患者病情得到明显改善 CI CI 心指数心指数 上升，患者心脏功能得到改善上升，患者心脏功能得到改善SAP SAP 全身动脉压全身动脉压 无明显下降，不会造成患者低血压无明显下降，不会造成患者低血压
41、Circ J 2006;70:174-178基线至法舒地尔治疗后基线至法舒地尔治疗后3030分钟时参数的变化分钟时参数的变化。平均肺动脉压对照组安慰剂组波生坦西地那非法舒地尔Rho激酶抑制剂法舒地尔可以明显降低肺动脉压力Eur Respir J 2010;36:800-807J Mol Med 2011;89:10891101PAHPAH与肿瘤与肿瘤1.1.对生长信号依赖对生长信号依赖2.2.过度增殖过度增殖3.3.对抗凋亡对抗凋亡4.4.局部炎症反应增强局部炎症反应增强5.5.代谢方式改变代谢方式改变6.6.基因突变基因突变7.7.血管新生血管新生Circulation 2010;121:2
42、045-2066受体酪氨酸激酶信号通路在受体酪氨酸激酶信号通路在PAHPAH形成过程中发挥重要作用形成过程中发挥重要作用Pharmacology&Therapeutics 141(2014)172191受体酪氨酸激酶信号参与受体酪氨酸激酶信号参与PAHPAH形成中各种细胞功能的调控形成中各种细胞功能的调控Imatinib(Glivec)Selective antagonist of the BCR-ABL TK,PDGFR and c-kitnchronic myeloid leukemianacute lymphoblastic leukemiangastrointestinal strom
43、al tumorsEur Respir J 2011;38:218230*Am J Respir Crit Care Med 2010，182，11711177,逆转慢性淋巴瘤所致逆转慢性淋巴瘤所致PAHPAH改善常规治疗无效改善常规治疗无效IPAHIPAH患者心功能患者心功能Sorafenib(Nexavar)An multikinase inhibitor of VEGFR and PDGFRrenal cell carcinomahepatocellular carcinomaCirculation.2008;118:2081-2090.Clin.Pharmacol.Ther.2010;
44、87,303310 改善改善MCTMCT所致所致PHPH大鼠右心功能大鼠右心功能改善改善IPAHIPAH患者运动耐量和心输出量患者运动耐量和心输出量Nilotinib(Tasigna)Competitive inhibition at the ATP-binding site of BCR-ABL ngastrointestinal stromal tumors nchronic myeloid leukemia2050-times the inhibitory effects of ImatinibTKITKI治疗治疗PAHPAH存在的问题：存在的问题：1.1.并非所用并非所用TKITKI药
45、物对药物对PAHPAH均有益均有益2.2.靶点组织选择性差靶点组织选择性差副作用副作用3.3.某些药物可导致某些药物可导致PAHPAH发生发生受体阻断导致受体表达上调受体阻断导致受体表达上调4.4.心脏毒性心脏毒性长长QTQT综合症、心功能抑制、心律失常综合症、心功能抑制、心律失常Drug Discovery Today 2014;19,1251-1256Eur Respir J 2003;22:358363Circulation.2010;122:920-927PAHPAH患者外周血中炎症因子患者外周血中炎症因子/细胞因子水平显著升高细胞因子水平显著升高Am J Respir Crit Ca
46、re Med 2012;185,311321IPAHIPAH患者肺血管周围出现较多的三级淋巴组织患者肺血管周围出现较多的三级淋巴组织Am J Respir Crit Care Med 2012;185,3113211.1.在重构的肺血管周围在重构的肺血管周围三级淋巴结构中可检三级淋巴结构中可检测出抗纤维母细胞和测出抗纤维母细胞和抗内皮细胞抗体抗内皮细胞抗体2.2.血管源性自身抗原通血管源性自身抗原通过过ER-TR7ER-TR7管道到达三管道到达三级淋巴组织级淋巴组织3.3.抗原组织通过髓系或抗原组织通过髓系或滤泡树突状细胞递呈滤泡树突状细胞递呈至至T T、B B淋巴细胞淋巴细胞4.4.肥大细胞
47、促进肺血管肥大细胞促进肺血管周围淋巴结构形成周围淋巴结构形成IPAHIPAH三级淋巴组织结构特点三级淋巴组织结构特点Thorax 2005;60:765772Circulating anti-EC and antifibroblast auto-antibodies have been reported in 10%to 40%of idiopathic PAH(iPAH)patientsEur Respir J 2011;37:813822地塞米松可改善地塞米松可改善MCTMCT所致大鼠肺动脉高压所致大鼠肺动脉高压Am J Physiol Heart Circ Physiol 283:H20
48、21H2028抑制炎症细胞浸润可改善抑制炎症细胞浸润可改善MCTMCT所致大鼠右心功能损害所致大鼠右心功能损害通过显性负抑制剂下调通过显性负抑制剂下调MCP-1MCP-1表达表达注注 意意1.1.炎症免疫机制在自生免疫性疾病及炎症免疫机制在自生免疫性疾病及HIVHIV相关的肺高压的病因相关的肺高压的病因学中占主要地位学中占主要地位2.2.单纯免疫抑制或抗炎治疗方案对绝大多数肺高压治疗无效单纯免疫抑制或抗炎治疗方案对绝大多数肺高压治疗无效3.3.免疫抑制或抗炎治疗在免疫抑制或抗炎治疗在SLESLE、MTDMTD、Castleman Castleman 病相关肺高病相关肺高压治疗中对血流动力学的改
49、善有限压治疗中对血流动力学的改善有限Cell Metabolism 2014;558-573PAHPAH患者能量代谢特点：患者能量代谢特点：有氧代谢有氧代谢糖酵解（糖酵解（WarburgWarburg效应）效应）Am J Respir Crit Care Med 2012;185,260266己糖激酶6-磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶 磷酸甘油酸激酶Am J Respir Crit Care Med 2012;185,260266IPAHIPAH患者肺部患者肺部18FDG18FDG摄取显著高于正常人摄取显著高于正常人Sci Transl Med 2010;2,44ra58能量代谢异常导致能量代谢异
50、常导致PAHPAH的分子生物学机制的分子生物学机制二氯乙酸 丙酮酸脱氢酶激酶 甲基丙二酰CoA脱羧酶 曲美他嗪 3一酮酸辅酶A硫解酶 肉碱脂酰转移酶 Cell Metabolism 19,April 1,2014 558-673基于能量代谢调节的抗基于能量代谢调节的抗PAHPAH治疗学靶点治疗学靶点环孢霉素，他克莫司环孢霉素，他克莫司线粒体分裂蛋白抑制剂线粒体分裂蛋白抑制剂罗格列酮罗格列酮益赛普益赛普4-苯丁酸苯丁酸 二氯乙酸二氯乙酸 曲美他嗪曲美他嗪 PAH PAH 病理过程中氧化应激来源病理过程中氧化应激来源Compr Physiol.2013;3,10111034Compr Physio
