1、肺癌与免疫相关进展August 2012 RadiotherapyConcurrent therapy6MV-X 30Gy/5f liver metastasesIpilimumab 3mg/kg iv q3w 3csGolden E B,et al、Cancer Immunology Research,2013,1(6):365-372、abscopal effect远隔效应Golden E B,et al、Cancer Immunology Research,2013,1(6):365-372、marked increase in CD8+and TIA-1+(细胞毒性颗粒的标志)SBRT
2、与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果1 123Cancer ImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系统识别“非己”,释放细胞因子激活获得性免疫应答:NK细胞释放IFN-增强巨噬细胞毒性与促进树突状细胞成熟。抗原呈递细胞通过释放肿瘤抗原激活T细胞效应,产生获得性免疫。未能清除的非己细胞存活。细胞低水平表达共刺激分子(如B7、1与B7、2),高水平表达协同抑制分子(如B7-H1,即PD-L1)。通过三种方式:(1)突变来减少刺激免疫反应的抗原表达;(2)丧失表达NHC-I类蛋白,使抗原无法呈递给免疫系统;(3)有其他抗原处理途径使抗
3、原无法结合MHC-I类分子。Jing Zheng et al,BioMed Researh International,2013、Therapies that Might Affect the Cancer-Immunity CycleChen D S,Mellman I、Oncology meets immunology:the cancer-immunity cycle、J、Immunity,2013,39(1):1-10、T细胞免疫的双信号平衡放疗对内源性免疫系统作用u 增加肿瘤微环境中淋巴细胞;u 通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别与杀伤u 诱导免疫调节途径u 细胞因子发挥重要作用:TN
4、F-TNF-、IFN-IFN-;CD8+TCD8+T细胞与CD4+TCD4+T细胞浸润与NK1NK1、1+NK1+NK细胞u CTLA-4CTLA-4:一种细胞毒性CD8+TCD8+T细胞的负性调节因子,刺激CTLCTL抗肿瘤免疫作用u 放疗联合CTLA-4CTLA-4拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性,使其更强作用于肿瘤病灶。Jing Zheng et al,BioMed Researh International,2013、放疗对内源性免疫系统作用肿瘤相关抗原与抗原呈递:uCTLCTL与树突状细胞(DCsDCs)uMHC-IMHC-I类分子与IIII类分子u免疫调节剂:HMGB-1HMG
5、B-1与TLRsTLRsu调节性T T细胞(TregTreg细胞)Jing Zheng et al,BioMed Researh International,2013、放疗+免疫治疗=？放疗/SBRT免疫刺激免疫治疗更高疗效？Michael B、Bernstein,et al、Perspectives、2016、SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果1 123局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应RT:3RT:3、5Gy5Gy*10f10fGM-CSF GM-CSF 皮下注射125g/m125g/m qdx14d qdx14d Gold
6、en,et al、Lancet Oncol 2015;16:7958031818例NSCLCNSCLC,2 2例CRCR(非照射病灶完全消失),),2 2例PRPR(非照射病灶最大径缩小30%30%以上)。Golden,et al、Lancet Oncol 2015;16:795803局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应治疗相关毒副反应Golden,et al、Lancet Oncol 2015;16:795803局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应发生远隔效应患者预后好(中位OS:20、98个月 vs、8、33个月)Golden
7、,et al、Lancet Oncol 2015;16:795803局部放疗联合GM-CSFGM-CSF治疗IVIV期实体瘤患者远隔效应SBRTSBRT联合免疫相关研究Michael B、Bernstein,et al、Perspectives、2016、Ongoing trials of SBRT and immunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImmunotherapypletedNetherlands Cancer Institute NCT00879866Ib Metastatic NSCLC;disease
8、control with first-line palliative chemotherapy 5 Gy x 4 Dose-escalated NHS-IL2 on 3 consecutive days q3 weekrecruitingThomas Jefferson University IMetastatic or recurrent solid tumor(NSCLC,H&N,RCC,skin,melanoma)8Gyx1 or 4Gyx5MK-3475 IVQ21d until PD or unacceptable toxicityUniversity of Pennsylvania
9、 NCT02303990 IMetastatic melanoma or NSCLC that failed anti PD-1 therapy Not startedPembrolizumab(schedule not stated)MD Anderson I/IIMetastatic solid tumor with 1 prior therapy;lung,liver,or adrenal lesion amenable to SBRT 12、5Gyx4 or 6Gyx10Dose-escalated Ipilimumab x4cs(Q3w)starting dose 3 mg/kg I
10、VNew York UniversityIIMetastatic NSCLC with d1 prior therapy;2 measurable disease sites6Gyx5Ipilimumab 3mg/kg IV x4cs(Q3w)SBRT联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中)试验名称及开始时间研究时期招募人群放疗方案PD-1/PD-L1药物NCT02221739(2014、06)II期转移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab 3mg/kg iv q3wNCT02239900(2014、09)I/II期转移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab 3mg/kg iv
11、q3w NCT02303990(2014、11)I期转移性癌SBRT,具体未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771(2014、12)I期进展或转移性NSCLC20Gy/4f;8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171(2015、03)I/II期转移性NSCLC30Gy/5f;30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814(2015、09)I期进展或转移性NSCLCSBRT,2-3f/w,1、5-2wMPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02463994(2015、10)0期转移性NS
12、CLCSBRT,具体未公布MPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02587455(2015、10)I期胸部肿瘤Palliative RadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595(2015、11)II期转移性NSCLC50Gy/5f GM-CSF 100g/m i、h、qdx14 d1、Murine Lewis lung carcinoma(LLC)C57Bl/6 mice(A)Mouse model(LLC in C57/Bl6)study design(B)Observed tumor growth inhibitionHeuvel
13、 M M V D,et al、Journal of Translational Medicine,2015,13(1):32-32、放疗联合NHS-IL2NHS-IL2免疫治疗对肿瘤生长抑制作用最明显放疗与免疫临床前研究 放疗疗效依赖于宿主对IFN-I的应答反应IFNAR1 KO:IFN-receptor-1 knockout基因敲除Byron C、Burnette,et al、Cancer Res;2011,71(7);2488 962、C57BL/6 mice model:放疗延迟LL/C肿瘤生长,消除CTL减慢TGDX-ray irradiation:30Gy at dose rate
14、of 1、3Gy/minLL/C:Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxic T lymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD:tumor growth delay肿瘤生长延迟Yuya Yoshimoto,et al、PLoS ONE 2014,9(3):e92572、doi:10、1371/journal、pone、0092572放疗与免疫临床前研究2、C57BL/6 mice model:Radiation delays LL/C tumor growth and CTLA-4 antibody-mediated immunomodulation
15、increases TGDYuya Yoshimoto,et al、PLoS ONE 2014,9(3):e92572、doi:10、1371/journal、pone、0092572X-ray irradiation:30Gy at dose rate of 1、3Gy/minLL/C:Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxic T lymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD:tumor growth delay肿瘤生长延迟放疗与免疫临床前研究3、不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究Optimal:8Gyx3f
16、3、不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究4、mRNA-肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长,延长生存LLC tumor(Lewis lung carcinoma)/Bl57/cmRNA-based cancer vaccinesRadiation:36Gy/3fMariola Fotin-Mleczek,et al、Radiation Oncology 2014,9:180 LLC:low immunogenic and radioresistant 联合治疗后LLCLLC肿瘤中浸润性免疫细胞增加Mariola Fotin-Mleczek,et al、R
17、adiation Oncology 2014,9:180SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果1 123第二部分:SBRT与CFRTCFRT治疗前后NSCLCNSCLC患者外周血 淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4病理确诊的NSCLC患者(包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等);ECOG评分为0-2分;年龄18岁;接受胸部单纯放疗,有可测量的病灶;如既往接受过化疗,要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复;肺功能良好;排除免疫系统相关疾病,如系统性红斑狼疮等;排除放疗禁忌,无严重内科合并症、活动性感染或脏器功能不全等;能够理解并签署知情同意书。研
18、究对象(2012 2012年6 6月至20152015年1212月,SBRT/CFRTSBRT/CFRT)入组标准:33/54页合并免疫相关性疾病的患者需排除;放疗前7 7天至放疗结束3030天内应用明确影响免疫功能药物者需排除;淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除;妊娠或哺乳期妇女需排除;曾患恶性肿瘤者需排除;曾接受过胸部放疗者需排除。研究对象排除标准:34/54页方案具体步骤说明首次放疗前0-70-7天留取外周血SBRTSBRT或者CFRTCFRT末次放疗后0-300-30天留取外周血评效、随访与统计分析研究方法35/54页流式细胞术淋巴细胞亚群第二部分:SBRT与CFRTCFRT治
19、疗前后NSCLCNSCLC患者外周血 淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4结果:患者特征(表1 1)项目SBRT组CFRT组例数1143年龄77、006、2161、8810、06性别 男性 n(%)8(72、70%)34(79、10%)女性 n(%)3(27、30%)9(20、90%)ECOG评分(0:1)6:519:24病理类型 非小细胞癌1143 鳞癌530腺癌511其他12分期 I期10(T1-2aN0M0)3II期1(T2bN0M0)4III期021IV期015照射GTV体积(cm3)27、5924、53124、86106、50剂量分割方式5-12、5G
20、y/f,48-60Gy/4-10f1、8-2、0Gy/f,50-70Gy/25-35f合用中成药物比例7/11(63、60%)24/43(55、80%)结果:SBRTSBRT与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化淋巴细胞总数变化38/54页结果:SBRTSBRT与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD4+CD3+CD4+(T T诱导/辅助)39/54页CD4+CD45RA+幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮质区,等待被APC呈递的抗原激活。照射范围不同SBRT:原发病灶更多Neoantigen释放,更多T细胞活化CFRT:原发病灶+淋巴结引流区淋巴结及淋巴管内
21、的T细胞被杀死,血液循环中的T细胞进行补充淋巴细胞归巢与再循环SBRT:外周血CD4+比例升高CFRT:外周血CD4+比例下降Nakayama Y,et al、Intern Med 1995,34(10):959-965、Blomgren H,et al、Clin Oncol 1984,9(4):289-298、结果:SBRTSBRT与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD8+TCD3+CD8+T抑制40/54页结果:SBRTSBRT与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD19+BCD19+B细胞亚群比例变化43/54页结果:SBRTSBRT与CFRTC
22、FRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28-TsCD8+CD28-Ts抑制性T T细胞亚群比例变化46/54页结果:SBRTSBRT与CFRTCFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28+TcCD8+CD28+Tc细胞毒性T T细胞亚群比例变化47/54页结果:放疗后1 1月评效p CFRT组1月评效:PR 14例(32、60%),SD 26例(60、50%),PD 3例(7、00%)。p SBRT组1月评效:PR 6例(54、55%),SD 5例(45、45%),PD 0例。p SBRTSBRT组患者:病灶直径缩小程度与与CD3+CD8+CD3+CD8+亚群比例升
23、高程度呈正相关(pearsonpearson相关性0 0、614614,p=0p=0、044044)。p CFRTCFRT组患者:病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无统计学意义。表1 1、放疗后1 1月病灶直径变化(p56p56)48/54页分组放疗前直径(cm)放疗后直径(cm)直径缩小(cm)p值SBRT3、5361、4262、7551、0220、7820、5080、0001CFRT5、1542、1284、4932、3260、6601、0800、0001第二部分:SBRT与CFRTCFRT治疗前后NSCLCNSCLC患者外周血 淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4感谢您的聆听！
