1、病例引发思考，需求引领潮流病例引发思考，需求引领潮流 男性，72岁。因“确诊左肺大细胞神经内分泌肿瘤术后7年复发伴胸痛、腹胀10天”于2015年1月16日入院 既往治疗经过：2014年3月起予紫杉醇+卡铂化疗3个周期.2014年10月起予希罗达口服 d1-14.2014年10月起予肝脏肿瘤转移灶伽马刀治疗8次.经过上述经过上述治疗后，治疗后，肿瘤爆发肿瘤爆发性进展性进展治疗策略探讨治疗策略探讨下一步怎么下一步怎么办？办？手术？手术？化疗？化疗？3放疗？放疗？放疗后病变进展放疗后病变进展分子靶向治疗？分子靶向治疗？颈部淋巴结转移灶，均为野生型颈部淋巴结转移灶，均为野生型免疫靶向治疗？免疫靶向治疗
2、？手术？手术？什么是免疫靶向治疗？什么是免疫靶向治疗？免疫靶向疗法，即免疫免疫靶向疗法，即免疫检查点疗法，是通过影检查点疗法，是通过影响响T细胞调控通路中的细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤关键分子来增强抗肿瘤免疫反应，进而达到抗免疫反应，进而达到抗肿瘤的目的。肿瘤的目的。是继手术、放疗、化疗、是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后的第五分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法。种抗肿瘤疗法。肿瘤免疫靶向治疗的靶点肿瘤免疫靶向治疗的靶点詹姆斯阿利森（法国）41987年发现本庶佑教授 （日本）11992年发现邓列明教授 （中国）11999年发现免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制 T细胞
3、和抗原提呈细胞（）受体和配体相互作用，调控T细胞对抗原的反应。抗抗4单抗单抗 疗效有待进一步观察和研究抗抗1 109,(057)()()()()8009A (017)(1)()()8027 (1,936558,4538)()()()8011 I :021 D8031(;3475)()():021 A C8103024:(3475)()1(1).抗抗1抗 11作用机制1 11 111B7.1X12 1XB7.111B7.1X12 1XB7.1阻断了21 作用，影响免疫稳态，可能增加自身免疫反应风险抗1 可以阻断肿瘤细胞与1及B7.1之间的共抑制信号，避免T细胞活性的下降1.,.2012;2.,.
4、20113.,.2011;4.,.2012保留 21 作用，减少对免疫稳态的影响，可以防止自身免疫反应的发生，特别是在肺抗1阻断肿瘤细胞核1之间的共抑制信好，保留肿瘤细胞核B7.1之间的作用1单抗对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期单抗对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的期临床研究或转移性鳞状非小细胞肺癌中的期临床研究（017）2015.8009.研究设计首要终点：（预设一次中期分析，中期分析边界为 p0.03）次要终点：、安全性、1表达与疗效的关系IIIbIIIb/IV/IV期期 鳞状鳞状NSCLCNSCLC既往接受过既往接受过1 1次含铂双次含铂双药化疗药化疗ECO
5、G PS 0-1ECOG PS 0-1对治疗前的肿瘤标本对治疗前的肿瘤标本（档案标本或新鲜标本）（档案标本或新鲜标本）进行进行PD-L1PD-L1分析分析N=272N=272NivolumabNivolumab3mg/kg IVgtt Q2W3mg/kg IVgtt Q2WN=135N=135多西他赛多西他赛75mg/m75mg/m2 2 IVgtt Q3W IVgtt Q3WN=137N=137PDPD或不可耐受的毒性或不可耐受的毒性 2015.8009.2015.8009.主要终点 2015.8009.2015.8009.2015.8009.2015.8009.次要终点135多西他赛137
6、，%（95%）20（14,28）9（5,15）P值0.0083最佳缓解，%无法判断11929411009343522中位，月（范围）（2.9,21+）8.4（1.4+.15+）中位，月（范围）2.2（1.6,12）2.1（1.8,9.5）2015.8009.2015.8009.次要终点缓解特征 2015.8009.2015.8009.症状缓解 2015.8009.2015.8009.治疗相关的选择性不良事件131多西他赛129任何级别3-4级任何级别3-4级内分泌系统，%甲减44000000胃肠道系统，%腹痛 肠炎88110120200220肝脏，%升高 升高222000211111肺脏，%肺
7、炎 肺浸润 间质性肺病5510110010010000肾脏，%血肌酐上升 间质性肾炎331101220000皮肤，%9092过敏/输液反应，%过敏 输液相关反应101000221111 2015.8009.2015.8009.017 研究结论晚期鳞状二线治疗：组在所有疗效终点中均优于多西他赛组：20%9%（0.0083）1：21%6.4%；：3.5 2.8 个月（0.62，0.0004）的安全性较多西他赛更具优势，这一点与既往研究相一致于2015年3月4日获得批准，用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞状 2015.8009.2015.8009.1单抗对比多西他赛治疗晚期非鳞型的单抗对比多西
8、他赛治疗晚期非鳞型的期随机研究期随机研究 （057）2015,109 057研究设计(01673867)入组标准：B/期 non-SQ NSCLC 治疗前的（存档的或近期的）肿瘤标本来检测PD-L1 ECOG PS 0-1 既往1种含铂化疗失败 允许既往维持治疗a 允许既往TKI治疗（ALK重排或EGFR突变）N=582Nivolumab 3mg/kg iv q2w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=292多西他赛 75mg/m2 q3w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=290随机分组 1：1主要终点：-OS次要终点：-ORR b-PFS b-安全性-根据PD-L1表达的疗效-生活质量（LCSS
9、）患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线 三线）1表达利用自动化分析14，15a 维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b 由研究者评估的1.1标准主要终点 (292)多西他赛(290)(95)19%(15,24)12%(9,17)(95)P a1.72(1.1,2.6)0.0246最佳总体缓解，%无法确定118254411112422916中位缓解持续时间 b，月(范围)2.1(1.2,8.6)2.6(1.4,6.3)中位缓解持续时间，月(范围)17.2(1.8,22.6+)5.6(1.2,15.2+)持续缓解 c，%521471例（24%）接受治疗的患者在标准进展后继续治疗16例患
10、者在治疗观察中无规定性的获益（不包括最佳总体缓解）a ;b 包括所有有效者(,56,多西他赛,36);持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前。+代表审查过的值。没有疗效的患者，恶化很快有效的患者，起效慢，持续时间长安全性分析(287)多西他赛(268)中位给药次数6(1,52)4(1,23)相对剂量强度，90%8366继续接受治疗的患者，%150接受后续系统治疗的患者，%4250任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关的，%69108854治疗相关的，%752018导致治疗中断的治疗相关的，%54157导致死亡，%01 057 研究结论是第一个证实在晚期 患者比较多西他赛延长了总生存的1抑制剂
11、-死亡风险降低27%（0.73，0.0015）比较多西他赛显著改善(19%.12%,0.0246)的安全性与既往的研究报道相似 012 I期临床试验结果期临床试验结果1单抗单抗3280A对比多西他赛二对比多西他赛二/三线治疗的疗三线治疗的疗效性安全性和预测性生物标志物结果的效性安全性和预测性生物标志物结果的期期临床研究（）临床研究（）2015,80101抑制剂3280A药物研究设计转移性或局部晚期(23L)既往一种含铂化疗方案进展287分层因素 1 表达(0 1 2 3)病理类型(鳞癌 非鳞癌)既往化疗线数(1 2)R1:13280A1200 q3w直到临床获益终止多西他赛752 q3w直到疾
12、病进展主要研究终点：在1选择人群和人群的估计次要研究终点：在1选择人群和人群的，和 评估安全性中期分析基于153例患者至少随访10个月:(N=287):1 1/2/3 1/2/3 (n=195)2015 1单抗单抗4736治疗晚期的治疗晚期的安全性和疗效性安全性和疗效性2015 8032研究设计研究设计筛选12个月的治疗周期4736 Q2w(0.1,0.3,1,3,10)Q3w(15)随访-28-1+1疾病进展疾病进展后，在随访期间的患者允许重新接受4736治疗主要终点：安全性和耐受性 抗肿瘤活性探索终点：收集组织和血浆标本 肿瘤的1表达状态(1检测方法：263诊断检测)25例患者在治疗前后8
13、的配对分析（28检测方法：57检测）关键入组标准：组织学/细胞学证实 0-1 允许既往接受过抗4治疗关键排除标准：自身免疫疾病 既往发生严重的免疫相关性不良事件 既往接受过抗1和抗1治疗研究结果研究结果48%患者出现药物相关，其中最常见的为：-乏力（14%）,食欲下降（9%），恶心（8%）6%患者出现3级药物相关2%患者因药物相关中止试验1%（2例）患者出现1-2级肺炎研究结果研究结果肿瘤自基线的最佳缓解情况根据1表达状态所有患者1+1-,16%，32/20027%,23/845%,5/92,42%，84/20048%,40/8438%,35/9225%临界值定性分析研究结论研究结论4736治
14、疗晚期具有可控的安全性 -药物相关不良事件50%，3-4级不良事件8%，导致治疗中断的不良事件5%-未发生任何级别的药物相关性肠炎，未发生3-4级药物相关性肺炎，未发生 药物导致的死亡事件4736治疗晚期具有显著的疗效性 -为42%，为16%4736治疗与外周1相关细胞因子和8+增高相关（1）联合（）联合（4）用于晚期二线治疗的）用于晚期二线治疗的I期研究：期研究：021队列队列D 2015.8011.研究背景 互补的作用机制 4作用于肿瘤免疫反应的激活阶段，增加抗原提呈 1作用于肿瘤免疫反应的起效阶段 临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性 临床研究发现，联合在晚期黑色素瘤和非
15、小细胞肺癌中疗效显著，且安全性可控（）2015.8011.2015.8011.1 4联合治疗的原理021队列D 2015.8011.2015.8011.入组标准：-18-75岁-组织学验证的晚期或转移性-既往1个治疗方案，包括1个含铂化疗 0或1-1个可测量病灶-任何1状态-任何及状态-既往未接受抗1、抗1或抗4治疗-无自身免疫性疾病-无需要类固醇治疗的间质性肺病3+3剂量爬坡设计：-如果6例患者中，1例出现，则招募12患者推荐下一阶段剂量-如果3例患者或6例患者中，2例出现，则终止探索研究终点：-首要终点：前3周的发生率-次要终点：总体安全性和耐受性与的剂量初始协议规定剂量水平 0：10 Q
16、3W+1 Q3W剂量水平 1：10 Q3W+3 Q3W剂量水平-1：10 Q3W+0.3 Q3W剂量水平-2：2 Q3W+1 Q3W最新数据显示，1+3 Q3W 用于晚期24（49%）例患者出现治疗相关的3级毒性，3例治疗相关死亡因此修改研究协议，之后的患者采用剂量水平-2进行治疗 2015.8011.2015.8011.剂量及总结 修改方案前 3例患者采用 10 Q3W+1 Q3W，无 3例患者采用 10 Q3W+3 Q3W，无 修改方案后 12例患者采用 2 Q3W+1 Q3W，无 2015.8011.2015.8011.治疗暴露治疗暴露 10 Q3W+1或36 2 Q3W+112总共18
17、中位治疗时间，周（范围）29（6-54）17（3-36）20（3-54）中位给药次数（范围）10（3-18）6（2-12）5（2-18）中断治疗，n（%）不良事件 疾病进展3（50）0（0）3（50）5（42）1（8）4（33）8（44）1（6）7（39）仍在治疗，n（%）3（50）7（58）10（56）中位随访时间，周（范围）48（43-54）23（9-36）31（9-54）2015.8011.2015.8011.3例患者发生的治疗相关不良事件无治疗相关4级不良事件或死亡发生3例3级不良事件：肾上腺功能不全、药物性皮疹、斑状丘疹2例患者由于治疗相关的不良事件，终止治疗分别在 10 Q3W+3
18、 和 2 Q3W+1组不良事件，n（%）10 Q3W+33 10 Q3W+13 2 Q3W+112总共18任何3（100）3（100）9（75）15（83）疲劳1（33）2（67）4（33）7（39）食欲减退2（67）0（0）2（17）4（22）肌肉疼痛1（33）0（0）2（17）3（17）瘙痒0（0）1（33）2（17）3（17）皮疹1（33）0（0）2（17）3（17）2015.8011.2015.8011.特别关注的不良事件（任何发生频率）不良事件，n（%）总共18任何6（33）肾上腺功能不全（3级）1（6）自身免疫性甲状腺炎（2级）1（6）甲状腺功能减退（1级）1（6）甲状腺机能亢进（
19、2级）1（6）斑状丘疹（3级）1（6）肌无力（2级）1（6）心肌炎（2级）1（6）肺炎（1级）1（6）甲状腺炎（2级）1（6）眼葡萄膜炎（2级）1（6）2015.8011.2015.8011.（v1.1，研究者评估）10 Q3W+1或36 2 Q3W+112总共18，n（%）95%3（50）12-884（33）10-657（39%）17-64，n（%）95%6（100）54-1009（75）43-9415（83）59-96最佳缓解率，n（%）6周 1（17）2（33）3（50）0（0）0（0）4（33）5（42）3（25）1（6）6（33）8（44）3（17）2015.8011.2015.80
20、11.肿瘤变化 2015.8011.2015.8011.治疗暴露与缓解时间 2015.8011.2015.8011.研究结论 2 Q3W+1，对于既往接受过治疗的晚期，安全性可控无17%治疗相关的3-4级不良事件无治疗相关性死亡2例患者由于治疗相关的不良事件，终止治疗初步证据显示，联合治疗在非选择人群中具有强效持久的抗肿瘤效果1例患者，39%至数据截止时，所有肿瘤缓解患者仍持续有效低剂量并未发现影响疗效联合治疗将进一步用于目前正在招募的下一个治疗队列的32例患者 2015.8011.2015.8011.1抗体抗体4736联合联合4抗体治疗晚期的期临抗体治疗晚期的期临床研究床研究,.2015,3
21、014研究设计研究设计正在进行中的期剂量递增和剂量扩增研究（02000947）非随机、多中心、开放研究4736（3,10,15,或20 q4W;10 q2W）和（1,3,或10 q4W 共6个剂量，之后q12W共12个剂量）一共治疗12个月随访期间发生进展允许再次治疗研究终点：主要研究终点：最大耐受剂量（），安全性和耐受性；次要研究终点：抗肿瘤活性，药代动力学（）和免疫原性探索性研究终点：探索与临床疗效相关的主要入排标准：主要入组标准主要排除标准 0-1分目前或先前存在自身免疫性疾病足够的脏器功能储备曾经发生或目前存在的免疫相关不良事件未接受过任何免疫治疗（排除疫苗）；治疗线数不限合并其他抗肿
22、瘤治疗；入组前14天内进行进行过免疫抑制治疗,.2015,3014试验结果-人口统计学 ,.2015,3014 截止到2015年4月15日，共入组102例受试者，接受4736联合治疗总体安全性数据T1组发生率最低，之后随剂量递增而增加（表3）；102例受试者中，20例患者（20%）因治疗相关而中断治疗（表4）中断治疗的原因：结肠炎（7%），肺炎（5%），腹泻（3%），增加（2%），增加（1%），关节痛（1%），胰腺炎（1%）和败血症（1%）；2例患者发生治疗相关死亡：1例死于药物治疗相关重症肌无力的合并症（M10，q4W,T1）,1例发生神经肌肉疾病（M20 q4W T3);在M201剂量组，
23、1例患者因为败血症中断治疗，未出现治疗相关死亡试验结果-安全性数据小结1/2治疗相关所有剂量组中最常见的治疗相关（任何级别）：腹泻（27%），疲乏（23%），瘙痒（15%），淀粉酶升高（15%），皮疹（13%）和结肠炎（12%）（表5）2例受试者发生3/4度治疗相关：结肠炎（9%），腹泻（8%），脂肪酶升高（6%），升高（4%），肺炎（4%），升高（3%），谷氨酰转移酶增加（3%），淀粉酶升高（2%），贫血（2%）。所有的T1组腹泻、结肠炎和增加的发生率最低，且T1联合组未发生肺炎。试验结果-安全性数据小结2/22/2,.2015,3014临床疗效所有的q4w剂量组（除了最低剂量组）均观察到持
24、续性的临床疗效；1+和1-组均观察到疗效：所有剂量组：27%（95%1740%）；1+患者 33%（95%1359%）1-患者 27%（95%1346%）目前M201剂量组缓解率最高；目前在T1以上的剂量组，观察不到剂量、给药频率等与药效的明确关系,.2015,3014试验结果-疗效数据小结 1/2,.2015,3014试验结果-疗效数据小结 2/2 2/2,.2015,3014试验结果-药代动力学（）和结论4736 20 q4w 和 1(M20 T1 q4w)被选为后续期试验的推荐方案，原因如下：最大化1的抑制效应；可管理；兼顾了的生物活性剂量，特别是针对1-的肿瘤;T1以上剂量组未增加疗效
25、反而引起较高的。总体上，是可管理的，在标准治疗后是可逆的。T1组发生频率最低，且随 剂量递增而明显升高。M20 T1 q4w组18例患者中有4例（22%）发生3/4度。最常见（2/18,11%)为腹泻、瘙痒、皮疹和升高；17%（3/18)患者使用皮质类固醇激素；6%(1/18)患者因药物相关而中断治疗所有剂量组102例患者中有41例（40%）发生3/4度。最常见（2/18,11%)为结肠炎、腹泻、脂肪酶升高和肝功能指标升高；31%（32/102)患者使用皮质类固醇激素；20%(20/102)患者因药物相关而中断治疗,.2015,3014同4736单药相比，T1及以上联合剂量组显示了更好的药效动
26、力学效应（T细胞增殖、活化）总体上，同4736单药治疗相比，联合治疗在晚期多线治疗失败的患者上显示了更好的临床疗效，尤其是1-的患者T1 组1-患者 为38%（95 1468%）；1-患者的（16周）为62%（95 3286%）所有剂量组1-患者 为27%（95 1346%）；1-患者的（16周）为48%（95 3166%）目前最终确定的联合方案已经用于和上开展关键临床研究，患者正在招募中。,.2015,3014结论总结是第一个证实在肺鳞癌以及非鳞癌二线疗效优于多西他赛的1抑制剂已经成为既往治疗失败的晚期的重要二线治疗选择抗1药物、抗1药物3280A和4736均显示了显著的疗效和可控的安全性一线使用抗(L)-1尚待临床试验结果联合其他治疗 -有必要联合常规治疗手段，最优模式待探索；-联合4治疗毒性可耐受，疗效可能提高；结束语结束语 如果生命能够从来，可以选择肿瘤的第五大疗法！谢谢！
