1、1NSCLC脑转移脑转移2 所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移,1 尤其在腺癌患者中2 NSCLC脑转移患者的生存状况：严重影响患者的生活质量1 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法21.NCCN NSCLC guideline 2013.v1.2.Zeng YD,et al.Asian Pacifici J Cancer Prev 2012;13:909-914.3.Soffietti R,et al.Curr OpinOncol 2012;24:67986.NSCLC脑转移概述3RTOG:RPA分级系统独立递归分级指数（Recursive Partitioning Analysis，
2、RPA）199719974Graded Prognostic Assessment201020105脑转移不同方案中位生存时间比较Ref:Wen PY,et al.Cancer:Principles&Practice of Oncology 2001:2655-26706关于WBRT的认识 WBRT是脑转移瘤的主要（标准）治疗模式，能较快缓解患者的神经症状 适合治疗单发或多发脑转移 CRPR 60（体积缩小与生存及神经功能改善相关）1 SRS+WBRT将局部控制率由70%提高至90%SBS+WBRT使新发脑转移率由50%降至30%中位生存期3-6月，1年生存率10-15 21.Soffiett
3、i R,et al.Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases.J Neurooncol 2005;75:3142.2.Eichler AF,Loeffler JS.Multidisciplinary management of brain metastases.Oncologist 2007;12:884898.7WBRT剂量、时间与分割WBRT剂量分割常用方案：3 Gy10次=30 Gy2.5 Gy15次=37.5 Gy2 Gy20次=40 Gy4 Gy 5次 =20 Gy8953853826926926926910111211111
4、11021022132131314151617 入组条件：年龄 18岁、1-4个脑转移瘤、肿瘤直径3cm，KPS 70、颅外疾病控制超过6月 全脑放疗30Gy/10FJAMA.2006;295(21)18192021222324252627WBRT：No!28RTOG 0933 保护海马WBRT？可以保护记忆和可以保护记忆和QOLQOL29二、药物治疗是否有效？3031（一）化学治疗无法通过血脑屏障血脑屏障，进入脑脊液，进而在中枢神经系统达到有效的药物浓度脑转移化疗面临的难题：32培美曲塞:在NSCLC脑转移患者活性的研究力比泰500mg/m2 Q3W2周期39例IV期NSCLCCNS转移患者
5、CNS的控制情况（颅内获益率：68%）MST=10个月个月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearz A,et al,Lung Cancer 68(2010)26426833两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析 对含培美曲塞的两项随机对含培美曲塞的两项随机IIIIII期临床研究进行回顾性分期临床研究进行回顾性分析析 JMDB：一线治疗晚期：一线治疗晚期NSCLC(Scagliotti JCO 2008;N=1725)JMEI：二线治疗晚期：二线治疗晚期NSCLC (Hanna JCO 2004;N=571)分别根据治疗组及组织学类型
6、的不同，分析脑转移为分别根据治疗组及组织学类型的不同，分析脑转移为唯一转移部位的发生率唯一转移部位的发生率ASCO 2010 W.F.Ortuzar,et al.,Abstract#e1804734l 培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率l 虽然是回顾性研究，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生ASCO 2010 W.F.Ortuzar,et al.,Abstract#e1804735（二）分子靶向治疗EGFR-TKI治疗肺癌脑转移治疗肺癌脑转移:-单独应用 -与放疗联合 -加大剂量36厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶，而非正常脑组织造影剂钆注射
7、后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET图像和头颅MRI图像进行整合：小脑转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑实质则无显示Weber B,et al.J Thorac Oncol 2011;6:1287-1289.用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚37CSF通透率通透率%P=0.042Wang M,et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 通常认为
8、吉非替尼不能大量的通过血脑屏障。在中国的临床实验中,接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%有临床前研究显示，当脑部肿瘤直径0.25mm时，脑血管的通透性会增加 该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障38Chonan et al.BMC Res Notes(2016)9:2Gefitinib治疗1月后39 55-years-old NS,stage IV EGFR+(del ex 19)Lung 使用克唑替尼前使用克唑替尼前克唑替尼克唑替尼250mg每天两次治疗每天两次治疗6
9、周后周后40Journal of Thoracic Oncology Volume10,Number7,July 201541吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效日本进行的一项前瞻性II期临床研究试验入组标准：l病理学确认的NSCLClEGFR基因突变（原发灶/直接测序法）l影像学确认的脑转移患者l既望未接受化疗或TKI治疗l18岁lECOG PS：2分l排除因外科切除导致神经症状的脑转移吉非替尼250mg/天主要终点：客观缓解率ORR次要终点：无进展生存PFS至放射治疗时间安全性T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-28742颅内中位至疾病
10、进展时间在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展全组人群不同基因型mCNS PFS:14.5个月(95%CI 10.218.3)T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-28743中位至挽救性放疗时间全组人群不同基因型mTTSI*:17.9个月(95%CI 12.424.7)*median time to salvage irradiation T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-28744中位总生存期全组人群不同基因型mOS:21.9个月(95%CI 18.530.3)T.luchi,et al.Lung Ca
11、ncer,82(2013)282-28745试验结论u该试验验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间u19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-28746PL03.05:WBI vs.Icotinib in EGFR mutant NSCLCs with brain M(CTONG 1201)by Yi-long Wu初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者EGFR 敏感突变阳性脑肿瘤实质转移病灶3个且至少一个最大径
12、1cm 年龄 18-75岁预期生存 12周ECOG 0-1分N=170R1：1全脑放疗组30GY/3GY/10F化疗 iPFS WBI+埃克替尼/化疗埃克替尼125mg tid生存随访主要终点:颅内无进展生存时间(iPFS)次要终点:颅外无进展生存时间(PFS)颅内客观反应率(iORR)；总生存期(OS)安全性和耐受性单纯颅内单纯颅内颅内外同时颅内外同时PDPDPD单纯颅外单纯颅外单纯颅内单纯颅内PFSOS埃克替尼组125mg tid单纯颅外单纯颅外埃克替尼+标准化疗BRAINBRAIN研究:(CTONG 1201)(CTONG 1201)47484950515253J-ALEX 研究阿雷替尼
13、vs克唑替尼治疗未接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌54555657Sai-Hong Ignatius Ou,JCO,201558颅内病灶的疗效:CR 13%CR 13%Lorlatinib在在ALK+和和ROS1+NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过1 TKI治疗治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到能够透过血脑屏障，达到 有效的抗肿瘤活性有效的抗肿瘤活性June 10,2015July 26,2015Loritinib 100m
14、g QD Sai-Hong Ignatius Ou,JCO,201559AZD 3759AZD 3759：No.1No.2No.3No.4No.5No.6No.7No.8No.9Representative images of case No.8 Before6 weeks afterKim et al.ASCO 2015#8016能够穿过血脑屏障的EGFR抑制剂60二、药物治疗是否有效？61Crizotinib/EGFR-TKI时间PD时时后续治疗携带驱动基因脑转移Crizotinib/EGFR-TKI同步放疗TKITKIi iPD时时RTRT+TKI+TKITKITKI模式一？模式二？全程
15、管理（49.5月）2 2代代TKITKI3 3代代TKITKI62最佳的治疗策略：？u 模式一：药物-PD时RT（晚放疗）u 模式二：药物-PR/SD时RT（早放疗）u 模式三：药物+RT（同步放疗）u 模式四：RT-药物u RT优化：WBRT vs WBRT+SRS vs SRS63PRAC.PRAC.NSCLCNSCLC脑转移脑转移solitaryoligometastasesmulti同时异时无症状有症状系统治疗系统治疗WBRTWBRTCTCTPRA/GPAPRA/GPA评估评估PSPS评估评估64 基于大数据的脑转移治疗展望-诊断/治疗 PatientDoctorDiagnosisTreatmentIn HospitalPatientDoctorReference Big DataPersonal ExperiencePersonal ExperienceDiagnosis/TreatmentNewData66
