1、第十第十三三章章 发育遗传学发育遗传学与先天性发育缺陷与先天性发育缺陷 南方医科大学医学遗传学教研室南方医科大学医学遗传学教研室 熊熊 符符 教授教授 1医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学本章重点本章重点n掌握发育遗传学、先天性发育缺陷等基本概念掌握发育遗传学、先天性发育缺陷等基本概念n掌握受精的过程掌握受精的过程n掌握发育过程中的遗传学控制因素掌握发育过程中的遗传学控制因素n掌握常见的先天性发育缺陷性疾病掌握常见的先天性发育缺陷性疾病n了解人体胚胎早期的发育过程了解人体胚胎早期的发育过程n了解导致发育缺陷的原因了解导致发育缺陷的原因2医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发
2、育遗传学n从生物学角度来说，发育是生物的细胞分从生物学角度来说，发育是生物的细胞分裂、分化、形态建成、生长繁殖的一系列裂、分化、形态建成、生长繁殖的一系列过程。过程。n从遗传学角度来说，发育是基因按照特定从遗传学角度来说，发育是基因按照特定的时间，空间程序表达的过程。研究基因的时间，空间程序表达的过程。研究基因对发育的调控作用的学科就是对发育的调控作用的学科就是发育遗传学发育遗传学（Developmental Genetics)Developmental Genetics)。什么是发育遗传学什么是发育遗传学？3医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学主要内容主要内容n受精受精n胚胎的
3、早期发育胚胎的早期发育n发育过程的遗传控制发育过程的遗传控制n先天性发育缺陷先天性发育缺陷4医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学n成熟精子和卵子相遇融合为合子的过程成熟精子和卵子相遇融合为合子的过程n低等动物可以是体外受精、高等动物是体内受精：低等动物可以是体外受精、高等动物是体内受精：q精子获能精子获能q精子结合于透明带精子结合于透明带q顶体反应顶体反应q精子在透明带溶解出小孔精子在透明带溶解出小孔q精卵质膜融合精卵质膜融合受精的过程受精的过程5医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学n获能获能（capacitation）：在雌性生殖道接受雌性分泌物质的作用，）：在雌
4、性生殖道接受雌性分泌物质的作用，从而获得受精能力的过程从而获得受精能力的过程q精子的超活化：精子的超活化：Ca2+浓度升高，使精子运动能力明显提高浓度升高，使精子运动能力明显提高q代谢变化：葡萄糖代谢增强；代谢变化：葡萄糖代谢增强；cAMP水平升高，磷脂酶激活；顶体素原水平升高，磷脂酶激活；顶体素原激活成为顶体素；精子膜结构重组，流动性变化激活成为顶体素；精子膜结构重组，流动性变化受精的过程受精的过程6医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学n机制机制：q雌性生殖道中的白蛋白去除精子膜表面胆固醇、某些蛋白和糖雌性生殖道中的白蛋白去除精子膜表面胆固醇、某些蛋白和糖q钾离子流出引起膜电位
5、进一步降低钾离子流出引起膜电位进一步降低q特定蛋白质的磷酸化特定蛋白质的磷酸化n精子的趋化性：卵子或周围的滤泡细胞可分泌趋化因子精子的趋化性：卵子或周围的滤泡细胞可分泌趋化因子受精的过程受精的过程7医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学n精卵识别精卵识别：精子质膜的卵结合蛋白与卵子透明带中的精子受体相互识别：精子质膜的卵结合蛋白与卵子透明带中的精子受体相互识别q精子受体：精子受体：ZP1、ZP2、ZP3形成的复合物形成的复合物q卵结合蛋白：卵结合蛋白：b-1,4-半乳糖转移酶半乳糖转移酶-In顶体反应顶体反应（acrosomal reaction）：获能精子在穿透放射冠和透明带时，
6、顶）：获能精子在穿透放射冠和透明带时，顶体内容物释放，酶解卵泡细胞间质、透明带和卵质膜，形成精子穿过的通体内容物释放，酶解卵泡细胞间质、透明带和卵质膜，形成精子穿过的通道道n皮层反应：防止多精子受精皮层反应：防止多精子受精q精子进入卵子后导致卵膜去极化，使精子受体失活精子进入卵子后导致卵膜去极化，使精子受体失活q皮质颗粒释放，进入卵黄膜和质膜间的间隙，引起透明带皮质颗粒释放，进入卵黄膜和质膜间的间隙，引起透明带“硬化硬化”形成受精膜形成受精膜n原核形成与融合原核形成与融合q卵子被激活完成第二次减数分裂，释放第二极体卵子被激活完成第二次减数分裂，释放第二极体q雄原核和雌原核在细胞中部靠拢、融合，
7、形成二倍体受精卵雄原核和雌原核在细胞中部靠拢、融合，形成二倍体受精卵受精的过程受精的过程8医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学n在精子接触点上，磷脂酰肌醇信号激活产生在精子接触点上，磷脂酰肌醇信号激活产生DAG和和IP3qDAG：激活蛋白激酶：激活蛋白激酶C，启动，启动DNA复制复制qIP3：内质网：内质网Ca2+释放，形成钙波（钙离子浓度的规律性跃迁），使皮质释放，形成钙波（钙离子浓度的规律性跃迁），使皮质颗粒释放颗粒释放皮层反应的信号途径皮层反应的信号途径9医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学主要内容主要内容n受精受精n胚胎的早期发育胚胎的早期发育n发育过程的遗
8、传控制发育过程的遗传控制n先天性发育缺陷先天性发育缺陷10医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学胚胎早期发育的过程胚胎早期发育的过程11医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学1 1、卵、卵 裂裂 （cleavagecleavage）n受精卵形成后，不断分裂形成较小的细胞的过程受精卵形成后，不断分裂形成较小的细胞的过程q卵裂产生的细胞成为卵裂球（卵裂产生的细胞成为卵裂球（blastomereblastomere）q哺乳类卵裂后产生有空腔的胚胎，囊胚（哺乳类卵裂后产生有空腔的胚胎，囊胚（blastulablastula）或胚泡）或胚泡（blastocystblastocys
9、t）n卵裂的最后结果卵裂的最后结果q植入子宫内膜的胚胎植入子宫内膜的胚胎q胚胎中空，称为囊胚或胚泡胚胎中空，称为囊胚或胚泡q分化产生两大类细胞：分化产生两大类细胞：n内细胞团：将来发育为胚胎内细胞团：将来发育为胚胎+胎膜胎膜n滋养层：与子宫壁相互作用，在特定位置形成胎盘滋养层：与子宫壁相互作用，在特定位置形成胎盘12医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学2 2、桑椹胚、桑椹胚囊胚囊胚n桑椹胚：桑椹胚：816细胞期的胚胎，包裹在透明带内细胞期的胚胎，包裹在透明带内n胚胎的第一次细胞分化：随着细胞数的增多，表面细胞逐渐分化为滋养胚胎的第一次细胞分化：随着细胞数的增多，表面细胞逐渐分化为
10、滋养层细胞，中央的细胞将分化为内细胞团层细胞，中央的细胞将分化为内细胞团n成腔（成腔（cavitation）：表面的滋养层细胞向内一侧膜上的钠钾泵（）：表面的滋养层细胞向内一侧膜上的钠钾泵（Na-K ATPase）将）将Na泵入囊胚腔，使渗透压升高水分渗入，囊胚腔逐渐扩大，泵入囊胚腔，使渗透压升高水分渗入，囊胚腔逐渐扩大，形成囊胚形成囊胚13医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学3、原肠胚发育、原肠胚发育n胚胎由囊胚继续发育，由原始的单胚层细胞发展成具有双层或胚胎由囊胚继续发育，由原始的单胚层细胞发展成具有双层或三层胚层结构的胚胎，称为三层胚层结构的胚胎，称为原肠胚原肠胚（或神经胚
11、）（或神经胚）n不同物种有不同的方式：不同物种有不同的方式：q内陷（内陷（invaginationinvagination）n海胆内胚层海胆内胚层q内卷（内卷（involutioninvolution）n两栖类内胚层两栖类内胚层q内移（内移（ingressioningression）n海胆中胚层海胆中胚层n果蝇中胚层果蝇中胚层q分层（分层（delaminationdelamination）n哺乳类下胚层哺乳类下胚层q外包（外包（epibolyepiboly）n多物种外胚层多物种外胚层14医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学二胚层胚盘的形成（第二胚层胚盘的形成（第2周）周）n滋养层
12、细胞分化：滋养层细胞分化：q内层的细胞滋养层：单层立方上皮，持续有丝分裂补充合体滋养层内层的细胞滋养层：单层立方上皮，持续有丝分裂补充合体滋养层q外层的合体滋养层：融合成多核细胞，细胞界限不清，强侵袭性，侵入外层的合体滋养层：融合成多核细胞，细胞界限不清，强侵袭性，侵入子宫内膜，引起子宫内膜细胞凋亡，帮助胚胎的植入子宫内膜，引起子宫内膜细胞凋亡，帮助胚胎的植入15医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学n绒毛干发育绒毛干发育：绒毛干与子宫蜕膜紧密结合，固定胚体：绒毛干与子宫蜕膜紧密结合，固定胚体n绒毛间隙：绒毛干间的间隙，充满来自子宫螺旋动脉的母体血液绒毛间隙：绒毛干间的间隙，充满来
13、自子宫螺旋动脉的母体血液n胚胎早期整个绒毛膜表面绒毛均匀分布，此后则胚胎早期整个绒毛膜表面绒毛均匀分布，此后则q基蜕膜侧的绒毛进一步生长，形成丛密绒毛膜，与基蜕膜组成胎盘基蜕膜侧的绒毛进一步生长，形成丛密绒毛膜，与基蜕膜组成胎盘q包蜕膜侧逐渐退化，成为无绒毛的平滑绒毛膜；进而随着胎儿的长大，羊膜、包蜕膜侧逐渐退化，成为无绒毛的平滑绒毛膜；进而随着胎儿的长大，羊膜、平滑绒毛膜和包蜕膜（子宫壁）与壁蜕膜融合，子宫腔消失平滑绒毛膜和包蜕膜（子宫壁）与壁蜕膜融合，子宫腔消失绒毛膜的发育绒毛膜的发育16医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学二胚层胚盘的形成二胚层胚盘的形成n两胚层胚盘：胚发育
14、第二周两胚层胚盘：胚发育第二周,内细胞团分内细胞团分裂形成两层细胞裂形成两层细胞,近胚泡腔一侧的一层立近胚泡腔一侧的一层立方形细胞称内胚层；其上方的一层柱状方形细胞称内胚层；其上方的一层柱状细胞称外胚层细胞称外胚层.内外胚层细胞紧密相贴形内外胚层细胞紧密相贴形成一个圆盘状的胚。胚盘是胚体发育的成一个圆盘状的胚。胚盘是胚体发育的原基。原基。上胚层（上胚层（epiblastepiblast）：较厚，立方柱状上）：较厚，立方柱状上皮，胚体所有细胞的来源皮，胚体所有细胞的来源 下胚层（下胚层（hypoblasthypoblast）（又称原始内胚层）（又称原始内胚层primary endodermpri
15、mary endoderm）：小立方细胞）：小立方细胞17医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学三胚层细胞的形成三胚层细胞的形成n来自原条的上胚层细胞向下迁移，并经来自原条的上胚层细胞向下迁移，并经EMTEMT（Epithelial-Mesenchymal Epithelial-Mesenchymal Transition,Transition,EMTEMT）分化为间充质细胞，在上胚层和下胚层之间形成中胚层）分化为间充质细胞，在上胚层和下胚层之间形成中胚层n一部分细胞进入下胚层，并取代下胚层细胞，成为内胚层一部分细胞进入下胚层，并取代下胚层细胞，成为内胚层n中胚层和内胚层出现后，上
16、胚层改称外胚层中胚层和内胚层出现后，上胚层改称外胚层二胚层胚盘二胚层胚盘原原 条条下胚层下胚层中胚层中胚层内胚层内胚层18医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学脊索（脊索（notochord）的发育）的发育n来自原结的上胚层细胞向头侧迁移，沿中来自原结的上胚层细胞向头侧迁移，沿中线在内胚层和外胚层之间形成的细胞索，线在内胚层和外胚层之间形成的细胞索，称为脊索称为脊索n中空，中央为脊索管中空，中央为脊索管n脊索到达前端内脊索到达前端内-外胚层交汇处停止，该处外胚层交汇处停止，该处为脊索前板（为脊索前板（prechordal plateprechordal plate）n口咽膜和泄殖腔
17、膜：脊索头侧和原条尾侧，口咽膜和泄殖腔膜：脊索头侧和原条尾侧，存在无中胚层的小区域，该处内存在无中胚层的小区域，该处内-外胚层交外胚层交汇分布称为口咽膜和泄殖腔膜汇分布称为口咽膜和泄殖腔膜19医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学三胚层的分化三胚层的分化n外胚层：分化为神经管、神经嵴和表皮外胚层：分化为神经管、神经嵴和表皮q脊索背侧外胚层增厚成神经板，进而下陷成神经沟，两侧隆起成神经褶，进一步隆起靠脊索背侧外胚层增厚成神经板，进而下陷成神经沟，两侧隆起成神经褶，进一步隆起靠拢闭合成神经管（头尾开口分别为前、后神经孔，后期愈合）拢闭合成神经管（头尾开口分别为前、后神经孔，后期愈合）q
18、神经嵴：神经管闭合过程中外侧缘细胞分化形成的纵向细胞索神经嵴：神经管闭合过程中外侧缘细胞分化形成的纵向细胞索n中胚层：间充质中胚层：间充质q轴旁中胚层：紧邻脊索的部分，将形成体节，进而分化为真皮、骨骼肌和中轴骨骼（脊轴旁中胚层：紧邻脊索的部分，将形成体节，进而分化为真皮、骨骼肌和中轴骨骼（脊柱、肋骨）柱、肋骨）q间介中胚层：轴旁中胚层和侧中胚层之间的部分，形成泌尿生殖系统间介中胚层：轴旁中胚层和侧中胚层之间的部分，形成泌尿生殖系统q侧中胚层：最外侧的部分，先形成胚内体腔（与胚外体腔相通），将侧中胚层分为两层：侧中胚层：最外侧的部分，先形成胚内体腔（与胚外体腔相通），将侧中胚层分为两层：n体壁中
19、胚层：与外胚层相贴体壁中胚层：与外胚层相贴胸腹部和四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等胸腹部和四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等n脏壁中胚层：与内胚层相贴脏壁中胚层：与内胚层相贴呼吸、消化管的肌组织，血管、间皮、结缔组织呼吸、消化管的肌组织，血管、间皮、结缔组织n内胚层内胚层q内胚层被包入胚体形成原始消化管，进一步分化为呼吸道和肺、消化道和消化腺，以及内胚层被包入胚体形成原始消化管，进一步分化为呼吸道和肺、消化道和消化腺，以及中耳、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、膀胱等中耳、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、膀胱等20医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学21医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学主要
20、内容主要内容n受精受精n胚胎的早期发育胚胎的早期发育n发育过程的遗传控制发育过程的遗传控制n先天性发育缺陷先天性发育缺陷22医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学基因在细胞分化和细胞决定中的作用基因在细胞分化和细胞决定中的作用 n 基因与发育过程基因与发育过程：个体发育阶段性转变的过程，：个体发育阶段性转变的过程，实质上是不同基因被激活或被阻遏的过程。在发实质上是不同基因被激活或被阻遏的过程。在发育的某个阶段，某些基因被激活而得到表达，另育的某个阶段，某些基因被激活而得到表达，另一些基因则处于被阻遏状态。在发育的另一阶段，一些基因则处于被阻遏状态。在发育的另一阶段，原来被阻遏的基因
21、因激活而表达了，原来表达的原来被阻遏的基因因激活而表达了，原来表达的基因却被阻遏。基因却被阻遏。n 基因是否得到表达，可从它的表达产物一蛋白质基因是否得到表达，可从它的表达产物一蛋白质或转录产物或转录产物mRNA（差异显示），或通过比较突（差异显示），或通过比较突变型与野生型的表型来推断。变型与野生型的表型来推断。23医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学卵裂的机制卵裂的机制n基本机制是有丝分裂，基本机制是有丝分裂，受到受到cyclin/CDK调控调控n早期分裂所需调控蛋早期分裂所需调控蛋白来自卵子储存，所白来自卵子储存，所以周期短、速度快；以周期短、速度快；后期则逐渐激活合子后期
22、则逐渐激活合子基因基因n中心体行为调控细胞中心体行为调控细胞质的分隔，对后续发质的分隔，对后续发育有重要意义育有重要意义24医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学卵裂的机制：分子调控卵裂的机制：分子调控TETE：滋养层细胞：滋养层细胞ICMICM：内细胞团：内细胞团PEPE：原始内胚层：原始内胚层EPIEPI：上胚层：上胚层25医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学nOct4：表达于人囊胚内细胞团：表达于人囊胚内细胞团（ICM）并参与维持干性，同时调控）并参与维持干性，同时调控FGF4表达，诱导表达，诱导TE细胞的增殖细胞的增殖nNanog：表达于：表达于ICM并参与维
23、持干性，对于产生原始内胚层细胞必需并参与维持干性，对于产生原始内胚层细胞必需nCdx2：强表达于滋养层细胞：强表达于滋养层细胞(TE)，对维持，对维持TE分化必需，可抑制分化必需，可抑制OCT4表达表达nTead4：TE分化和功能所必需，位于分化和功能所必需，位于Cdx2上游上游调控调控ICM-TE分化的重要分子分化的重要分子26医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学胚胎发育过程中决定细胞分化的主要信号分子胚胎发育过程中决定细胞分化的主要信号分子 FGF、TGF-（BMP）、）、Wnt、RA、Shh 27医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学胚层形成中的细胞分化及信号分
24、子胚层形成中的细胞分化及信号分子28医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学原条发育的相关调控分子原条发育的相关调控分子29医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学二胚层胚盘的形成二胚层胚盘的形成30医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学二胚层胚盘的形成二胚层胚盘的形成n关键转录因子指导关键转录因子指导ICMICM干性维持和分化干性维持和分化31医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学外胚层的发育：神经发生外胚层的发育：神经发生32医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学中胚层的发育中胚层的发育33医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育
25、遗传学从胚胎干细胞向中胚层特化过程中细胞表面标志分子从胚胎干细胞向中胚层特化过程中细胞表面标志分子表达模式表达模式34医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学SRY生殖嵴细胞（XY）Sertoli细胞抑制原始生殖细胞的减数分裂分泌抗穆勒氏管因子，使其退化引导附近的间充质细胞迁入生殖嵴，为精子形成提供结构支持（形成睾丸索，最终形成曲精细管）诱导睾丸间质细胞（Leydig）形成，后者分泌睾酮，诱导雄性生殖管道和外生殖器官的形成SRY与性腺与性腺细胞细胞的分化的分化35医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学SRY的作用机制的作用机制 n SRY编码一个转录因子，通过编码一个转录
26、因子，通过调节下游基因的表达，引起前调节下游基因的表达，引起前体细胞向睾丸支持细胞分化。体细胞向睾丸支持细胞分化。n Sox9是最重要的一个是最重要的一个SRY下游下游基因，在性别决定中起着比基因，在性别决定中起着比SRY更为直接和普遍的作用：更为直接和普遍的作用：它在所有雄性脊椎动物中都特它在所有雄性脊椎动物中都特异表达，异表达，SRY对性别分化的作对性别分化的作用，是通过激活用，是通过激活sox9基因的表基因的表达来实现的达来实现的，它，它只是只是sox9的的“开关开关”，其他动物可能利用，其他动物可能利用其他的开关或直接来调控其他的开关或直接来调控sox9的表达的表达。J.Polanco
27、 et al,200736医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学性腺的分化命运取决于性腺的分化命运取决于FGF9与与Wnt4间的颉颃关系间的颉颃关系nsox9激活激活FGF9；FGF9蛋白分泌到细胞外，通过信号转导过程作用于本身蛋白分泌到细胞外，通过信号转导过程作用于本身和邻近和邻近前体细胞前体细胞的的sox9基因，维持其表达水平基因，维持其表达水平的的平衡，保证分化的同步。平衡，保证分化的同步。Wnt4在性别决在性别决定过程中仅在雌性生殖嵴表达，与定过程中仅在雌性生殖嵴表达，与FGF9有明显的拮抗作用。有明显的拮抗作用。37医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学主要内
28、容主要内容n受精受精n胚胎的早期发育胚胎的早期发育n发育过程的遗传控制发育过程的遗传控制n先天性发育缺陷先天性发育缺陷38医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学先天性发育缺陷先天性发育缺陷n定义定义 患儿在出生时即在患儿在出生时即在外形外形或或体内体内所形成的所形成的(非分非分娩损伤所引起的娩损伤所引起的)可识别的可识别的结构结构或或功能缺陷功能缺陷,又称先天畸形又称先天畸形。n特点特点先天存在的先天存在的可以是遗传因素，也可以是环境因素造成可以是遗传因素，也可以是环境因素造成 出生时可以发现，也可在生后几年才出现出生时可以发现，也可在生后几年才出现39医学遗传学精品（南方医科大学
29、）第十三章 发育遗传学1、先天性发育缺陷的临床、先天性发育缺陷的临床n 先天性发育缺陷的类型先天性发育缺陷的类型n 先天性发育缺陷的诊断先天性发育缺陷的诊断n 神经管缺损神经管缺损n 先天性心脏病先天性心脏病 40医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学n体表畸形：唇体表畸形：唇/腭裂，侏儒，裂手，海豹畸形腭裂，侏儒，裂手，海豹畸形n功能异常：耳聋，智力低下功能异常：耳聋，智力低下n遗传病：遗传病：Down 综合征综合征n发育残疾：孤独症发育残疾：孤独症n广义的出生缺陷包括广义的出生缺陷包括:宫内发育迟缓宫内发育迟缓,早产等早产等先天性发育缺陷类型先天性发育缺陷类型41医学遗传学精品
30、（南方医科大学）第十三章 发育遗传学先天性发育缺陷的诊断先天性发育缺陷的诊断nB B超超或彩超检测胎儿畸形或彩超检测胎儿畸形n羊水穿刺羊水穿刺检测胎儿的代谢、染色体组成、基因缺陷检测胎儿的代谢、染色体组成、基因缺陷n绒毛膜活检绒毛膜活检分析染色体分析染色体n脐血穿刺脐血穿刺取检测血液学、染色体或基因取检测血液学、染色体或基因nB B超下超下胎儿镜胎儿镜观察胎儿畸形及活检观察胎儿畸形及活检nX X线造影线造影观察胎儿外部畸形观察胎儿外部畸形42医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学神经管缺陷神经管缺陷（neural tube defect,NTD）n是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严
31、重是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重BDn我国每年约有我国每年约有8-10万万NTD胎儿出生胎儿出生 n妊娠妊娠第第3周周-第第4周末周末，神经管形成和闭合期，所有能干，神经管形成和闭合期，所有能干扰其正常发育的因素（遗传扰其正常发育的因素（遗传/环境）都可使神经管的闭环境）都可使神经管的闭合发生障碍，从而产生合发生障碍，从而产生NTD43医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学44医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学NTD的遗传学和发病机理的遗传学和发病机理n90%90%以上散发，属以上散发，属多基因多基因疾病。疾病。n 病因病因:q遗传性：遗传性：染色体异常（如染
32、色体异常（如1313三体、三体、1818三体、三倍体和其他结三体、三倍体和其他结构性染色体畸形）；孟德尔遗传性疾病（如构性染色体畸形）；孟德尔遗传性疾病（如MeckalMeckal综合症，综合症，RobertsRoberts氏综合症，氏综合症，X-X-连锁性无脑等）连锁性无脑等）q非遗传性非遗传性(环境因素环境因素)：包括药物（如包括药物（如Valproate,Valproate,抗痉挛药物，抗痉挛药物，维生素维生素A A等）、物理因素（如高温、酒精）和母体代谢异常等）、物理因素（如高温、酒精）和母体代谢异常（如母体叶酸缺乏，孕妇糖尿病等）（如母体叶酸缺乏，孕妇糖尿病等）45医学遗传学精品（南
33、方医科大学）第十三章 发育遗传学（一）脊柱裂（一）脊柱裂(myeloschisis)(myeloschisis)：N管脊髓部分未关闭管脊髓部分未关闭n 隐性隐性脊柱裂（脊柱裂（spina bifida occultaspina bifida occulta）：）：n脊柱裂而无椎管内容物膨出者，常见于腰骶部脊柱裂而无椎管内容物膨出者，常见于腰骶部n 显性显性脊柱裂：脊柱裂：n 脊膜突出（脊膜突出（meningocelemeningocele）：）：膨出膨出的囊腔内壁与硬脊膜（和蛛网膜）的囊腔内壁与硬脊膜（和蛛网膜）相延续，囊内可为脑脊液或其它物相延续，囊内可为脑脊液或其它物质充填，但无神经组织质
34、充填，但无神经组织 n 脊髓脊膜突：脊髓脊膜突：脊髓携神经根在椎板脊髓携神经根在椎板缺损处随囊腔向背侧膨出，并与囊缺损处随囊腔向背侧膨出，并与囊腔内壁及周围组织发生程度不等的腔内壁及周围组织发生程度不等的粘连粘连n 脊髓裂（脊髓突出）：脊髓裂（脊髓突出）：神经组织广神经组织广泛露于表面泛露于表面46医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学（二）无脑畸胎（二）无脑畸胎(ancncephalus)(ancncephalus)：N N管头段部分未关闭，脑为露在外面的管头段部分未关闭，脑为露在外面的变性组织变性组织B B超下示无脑儿超下示无脑儿47医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育
35、遗传学NTD的再发风险和预防的再发风险和预防n再发风险再发风险：群体发生率：群体发生率0.20.4%；已生了一个患儿，；已生了一个患儿，3 5%；已生过两个患儿，；已生过两个患儿，10%n预防预防1、补充叶酸、补充叶酸2、孕前检查，排除孕前病毒感染、孕前检查，排除孕前病毒感染3、孕期预防感染、孕期预防感染4、产前筛查：、产前筛查：甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)，孕孕1420+6周周 B超，超，孕孕1418周，无脑儿周，无脑儿胎头为轮廓不清的团状物；胎头为轮廓不清的团状物；脊柱裂脊柱裂脊柱裂开部位呈脊柱裂开部位呈“V”字型，或显示结构紊乱字型，或显示结构紊乱 羊水羊水穿刺，穿刺，AFP+AchE 4
36、8医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学NTD 产前筛查流程图产前筛查流程图MOM：正常人群中：正常人群中位数的倍数位数的倍数,中倍数中倍数 乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AchEAchE）(羊水液检测羊水液检测)49医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学先天性心脏病先天性心脏病（congenital heart disease,CHD）n胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形 n美国先天性心血管病的发病率为美国先天性心血管病的发病率为8.18.1，我国约为，我国约为2 277 n最常见类型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺最常见类
37、型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩窄，占全部先心的窄，占全部先心的757550医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学51医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学【CHD的病因的病因】n遗传因素遗传因素 如染色体异常和基因畸变如染色体异常和基因畸变 n环境因素环境因素 室内病毒感染如风疹、腮腺炎、流室内病毒感染如风疹、腮腺炎、流行性感冒等；高原地区动脉导管未闭的发病率行性感冒等；高原地区动脉导管未闭的发病率就较高就较高1.1.怀孕最初的怀孕最初的3 3个月是易罹患先天性心脏病的危
38、险时期；个月是易罹患先天性心脏病的危险时期；2.2.准妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕，服用了一些药物和接受了准妈妈在孕初期没有察觉到已经怀孕，服用了一些药物和接受了X X光的照射；光的照射；3.353.35岁以上的高龄产妇生出唐氏征婴儿的比例较高，这些婴儿有岁以上的高龄产妇生出唐氏征婴儿的比例较高，这些婴儿有25%25%的几率会患的几率会患上先天性心脏病。上先天性心脏病。52医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学畸变畸变类型类型染色体畸变染色体畸变综合征综合征主要心脏表现主要心脏表现主要非心脏异常主要非心脏异常三倍体三倍体69，XXX或或XXY或或XYY50%患患CHD：ASD和和
39、VSD非整倍体非整倍体13三体三体Patau综合征综合征约约80%患患CHD；75%的的CHD为为复杂型：复杂型：PDA、VSD、ASD、PS、AS、右位心、右位心、coA颅内腔室单中线伴面部正中缺损、多颅内腔室单中线伴面部正中缺损、多指、指甲改变、智力发育迟缓指、指甲改变、智力发育迟缓18三体三体Edwards综合征综合征约约90%患患CHD；大多数为复杂大多数为复杂型：型：VSD、PDA、ASD、二叶、二叶式式PV和和AV、coA紧握拳头、胸骨短、指尖低弓背嵴型、紧握拳头、胸骨短、指尖低弓背嵴型、智力发育迟缓智力发育迟缓21三体三体Down综合征综合征约约40%患患CHD：ECD、TOF：
40、MVP约为约为20%、AR张力过低、关节过度伸展、蒙古人脸、张力过低、关节过度伸展、蒙古人脸、智力发育延迟智力发育延迟45，XTurner综合征综合征约约10%患有严重临床表现的患有严重临床表现的CHD；50%患者有患者有coA；轻度；轻度coA可能更多见；也有可能更多见；也有AS、ARD、VSD、ASD、右位心、右位心、女性特征少、胸宽、淋巴肉瘤、蹼样女性特征少、胸宽、淋巴肉瘤、蹼样颈颈47，XXXCHD发生率不增加发生率不增加47，XXYKlinefelter综合综合征征CHD可能轻度增加；轻度传导可能轻度增加；轻度传导改变？，静脉血栓性疾病改变？，静脉血栓性疾病47，XYYCHD未见增加
41、；轻度传导障碍？未见增加；轻度传导障碍？缺失缺失4p缺失缺失Wolf Hirschhorn综合征综合征约约50%患患CHD；多为复杂型：；多为复杂型：VSD、ASD、PDA、PS上睑下垂，倾斜的睑裂，前额部血管上睑下垂，倾斜的睑裂，前额部血管瘤，短颈，鲤鱼嘴，肩部、肘、膝关瘤，短颈，鲤鱼嘴，肩部、肘、膝关节小骨头异常，智力发育迟缓节小骨头异常，智力发育迟缓5P缺失缺失Criduchat综合征综合征约约20%患患CHD；多为单纯型：；多为单纯型：VSD、PDA、ASD、PS猫哭样、小头畸形、反蒙古型斜的睑猫哭样、小头畸形、反蒙古型斜的睑部裂、智力发育延迟部裂、智力发育延迟与染色体畸变相关的先天性
42、心脏病与染色体畸变相关的先天性心脏病 53医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学畸变畸变类型类型染色体畸变染色体畸变综合征综合征主要心脏表现主要心脏表现主要非心脏异常主要非心脏异常缺失缺失7P7P缺失缺失约约20%20%患患CHDCHD；多样性，多为复杂型；多样性，多为复杂型13P13P缺失缺失CHDCHD常见多严重，但与缺损部位有关常见多严重，但与缺损部位有关18P18P缺失缺失CHDCHD少见少见18q18q缺失缺失约约25%25%患患CHDCHD；多为单纯型，程度轻：；多为单纯型，程度轻：VSDVSD、PDAPDA、ASDASD、PSPS重复重复4P4P三染色体性三染色体性约
43、约10%10%患患CHDCHD，多为单纯型，无主导类型，多为单纯型，无主导类型9P9P三染色体性三染色体性10%10%患患CHDCHD：VSDVSD 、ASDASD、ASAS、PSPS10P10P三染色体性三染色体性约约30%30%患患CHDCHD，多为单纯型，无主导类型，多为单纯型，无主导类型10q24-qter10q24-qter三染三染色体性色体性约约50%50%患患CHDCHD，多为复杂型：，多为复杂型：ECDECD、VSDVSD、TOFTOF22pter-q1122pter-q11三染三染色体性或四染色色体性或四染色体性体性猫眼猫眼约约50%50%患患CHDCHD，多为复杂型：，多为
44、复杂型：TAPVRTAPVR、VSDVSD、TOFTOF其它畸变其它畸变Marker Xq27.3Marker Xq27.3脆性脆性X X综合征综合征约约55%55%患主动脉根部扩张；患主动脉根部扩张；MVPMVP或二者兼有或二者兼有先天性智力低下、精神发先天性智力低下、精神发育迟缓，语言行为障碍、育迟缓，语言行为障碍、巨睾症、特殊面容巨睾症、特殊面容nCHD：先天性心脏病：先天性心脏病；ASD：房间隔缺损；：房间隔缺损；VSD：室间隔缺损：室间隔缺损；PDA：动脉导：动脉导管未闭；管未闭；PS：肺动脉瓣狭窄；：肺动脉瓣狭窄；AS：主动脉瓣狭窄；：主动脉瓣狭窄；coA：主动脉缩窄；：主动脉缩窄
45、；PV：肺：肺动脉瓣；动脉瓣；AV：主动脉瓣；：主动脉瓣；ECD：心内膜垫缺损；：心内膜垫缺损；TOF：法洛四联症；：法洛四联症；MVP：二尖瓣脱垂；二尖瓣脱垂；AR：主动脉瓣反流；：主动脉瓣反流；PLSCVC：左上腔静脉残留；：左上腔静脉残留；ARD：主动脉：主动脉根部扩张；根部扩张；PA：肺动脉；：肺动脉；HLH：左心发育不全；：左心发育不全；TAPVR：总肺静脉引流畸形：总肺静脉引流畸形续前表续前表54医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学疾病或异常名称疾病或异常名称综合征综合征心血管畸形心血管畸形主要非心脏异常主要非心脏异常成人多囊肾成人多囊肾MVPMVP，ARDARD，颅
46、内海绵，颅内海绵状血管瘤状血管瘤肝动脉发育不全肝动脉发育不全AlagilleAlagille综合征综合征PPSPPS胆道发育不全，椎骨异常，前额突出，眼胆道发育不全，椎骨异常，前额突出，眼深陷深陷外胚层软骨发育不全外胚层软骨发育不全Ellis-Vvan CreveldEllis-Vvan CreveldASD(ASD(原发孔型原发孔型)，VSDVSD，MVPMVP软骨营养障碍性侏儒症，指甲发育不良、软骨营养障碍性侏儒症，指甲发育不良、多指多指耳聋，二尖瓣反流，耳聋，二尖瓣反流，躯干短小躯干短小ForneyForney综合征综合征MRMR心手综合症心手综合症Holt-OramHolt-Oram综
47、合征综合征ASDASD（继发孔型），（继发孔型），VSDVSD，MVPMVP上肢骨骼缺损，锁骨发育不良上肢骨骼缺损，锁骨发育不良NoonanNoonan综合征综合征PSPS，HCMHCM蹼样颈，胸骨内凹，隐睾蹼样颈，胸骨内凹，隐睾多发性着色斑多发性着色斑LEOPARDLEOPARD综合征综合征PS(PS(肺动脉瓣狭窄肺动脉瓣狭窄)基底细胞痣，阔脸，肋骨畸形，耳聋基底细胞痣，阔脸，肋骨畸形，耳聋史史-伦伦-奥三氏综合证奥三氏综合证Smith-Lemi-OpitzSmith-Lemi-Opitz综综合征合征PDAPDA，ASDASD，VSDVSD，TOFTOF，ECDECD，coAcoA小头、智力
48、缺陷、短指、并趾、连眉、睑小头、智力缺陷、短指、并趾、连眉、睑下垂、斜视、眼球震颤、白内障下垂、斜视、眼球震颤、白内障腭心面综合征腭心面综合征ShprintzenShprintzen综合征综合征TOFTOF，视网膜血管扭，视网膜血管扭曲曲不同程度的过度鼻音为主的语音障碍，眼不同程度的过度鼻音为主的语音障碍，眼细小，内眦过宽，双侧眶下扁平，智力低细小，内眦过宽，双侧眶下扁平，智力低下下KartagenerKartagener综合征综合征右位心右位心内脏反位，窦炎，支气管扩张内脏反位，窦炎，支气管扩张Rubinstein-TaybiRubinstein-Taybi综综合征合征PDAPDA拇趾（指）
49、宽，上颌骨发育不全，倾斜的拇趾（指）宽，上颌骨发育不全，倾斜的脸部裂缝脸部裂缝Weber-Osler-RenduWeber-Osler-Rendu综合征综合征动静脉瘘（肺、肝、动静脉瘘（肺、肝、粘膜）粘膜）多发性毛细血管扩张多发性毛细血管扩张单基因突变与累及心血管系统的综合征单基因突变与累及心血管系统的综合征 55医学遗传学精品（南方医科大学）第十三章 发育遗传学疾病或异常名称疾病或异常名称综合征综合征心血管畸形心血管畸形主要非心脏异常主要非心脏异常腭腭心面综合征心面综合征CrouzonCrouzons s综合征综合征PDAPDA，coAcoA上睑下垂，眼眶浅，颅缝早闭，上睑下垂，眼眶浅，颅缝
50、早闭，上颌骨发育不全上颌骨发育不全马方氏综合症马方氏综合症MarfanMarfan综合征综合征主动脉扩张，主动脉和主动脉扩张，主动脉和二尖瓣关闭不全二尖瓣关闭不全体型瘦，细长指，过度伸展，体型瘦，细长指，过度伸展，晶体半脱位晶体半脱位尖头多趾指并趾指畸形尖头多趾指并趾指畸形I IApertApert综合征综合征PSPS，PPSPPS，VSDVSD，EFEEFE颅缝早闭，脸中部发育不全，颅缝早闭，脸中部发育不全，并指并指(趾趾)尖头多趾指并趾指畸形尖头多趾指并趾指畸形IIIICarpenterCarpenter综合征综合征PDSPDS，VSDVSD，PSPS，TGATGA遗传性血管瘤遗传性血管瘤
