1、糖皮质激素在肾内科的应用糖皮质激素治疗肾脏病专家共识解读郑大一附院肾内科刘章锁内容提纲糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素：隶属于肾上腺皮质激素，由肾上腺皮质束状带合成和分泌，其代表为皮质醇。正常人每天皮质醇的分泌量约为20mg，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后升高，上午8点左右浓度最高。糖皮质激素典型的21个碳原子的固醇结构糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制 基因调控途径（经典途径）直接途径：糖皮质激素-受体复合物（GC-cGR）可直接调节基因转录。间接途径：通过与其他核转录因子（如NF-kB）等的相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。糖皮质激素的作用机制直接途径间接途径糖皮质
2、激素的作用机制糖皮质激素的作用机制 GC-GR复合物介导的非基因作用：大剂量（200mg泼尼松）时通过HSP90、eNOS发挥作用，数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制的作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。细胞膜受体（mGR）介导的生化效应：通过第二信使发挥作用，在冲击治疗时阻断免疫细胞的活化，维持脂膜的功能。大剂量糖皮质激素与低亲和力受体：病理条件下高亲和力受体减少。内容提纲糖皮质激素临床应用的注意事项糖皮质激素的生理作用物质代谢：糖代谢：开源节流，升高血糖 蛋白质代谢：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制脂肪合成 水、电解质代谢：降低入球小动脉阻力，增加肾小球率过滤，
3、有利水的排出；较弱的盐皮质激素作用，保钠排钾；减少肾小管对P的重吸收，增加尿P的排出糖皮质激素临床应用的注意事项糖皮质激素的生理作用 血液系统：刺激骨髓造血功能、动员边缘池中的中性粒细胞 循环系统：允许作用，升高血压；降低毛细血管通透性，维持血容量 参与应激反应：提高机体的耐受性和生存能力 其他：促进胎儿肺表面活性物质的生成糖皮质激素临床应用的注意事项糖皮质激素的药理作用 抗炎作用：基因调节途径、GC-GR复合物介导的非基因作用 免疫抑制作用：在免疫过程的反应期、增殖分化期、效应期均有作用 抗休克：强心扩血管、稳定脂膜、提高机体耐受力糖皮质激素的药理作用：免疫抑制糖皮质激素临床应用的注意事项糖
4、皮质激素的副作用糖皮质激素临床应用的注意事项一般不使用糖皮质激素：活动性溃疡、消化道大出血、新近接受胃肠吻合术应严格掌握适应证、密切随访：严重感染、严重骨质疏松、严重糖尿病、严重高血压、精神病、青光眼、病毒性肝炎欣快欣快（有时出现抑制或精神症状及情绪不稳定）诱发加重溃疡诱发加重溃疡胰腺炎胰腺炎糖皮质激素的应用方式：药物种类的选择：药代、药效学特点 给药方式的选择：口服、静脉 给药间隔的选择：每日多次、每日单次、隔日单次糖皮质激素临床应用的注意事项糖皮质激素药物种类的选择药代学特点糖皮质激素临床应用的注意事项不同种类糖皮质激素激素的特点比较不同种类糖皮质激素激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激
5、素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松1119010011.25-1.5中效泼尼松440.860541.25-1.5泼尼松龙440.820022041.25-1.5甲泼尼龙550.5180119051.25-1.5长效倍他米松2520-300100-300710503.25地塞米松2520-300100-300540502.75糖皮质激素药物种类的选择药效学特点 糖皮质激素的基本结构为21个碳原子的固醇结构，构效关系十分密切糖皮质激素临床应用的注意事项糖皮质激素的构效特征糖皮质激素的构效特征结构（效应）泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙地塞
6、米松氢化可的松C1=C2双键（糖皮质激素作用增强、盐皮质激素作用减弱，抗炎作用增强）C6甲基化（亲脂性增加，组织渗透性提高）C11羟基化（活性形式，无需肝脏转化）C4氟化（抗炎活性增强，HPA抑制性增加，肌肉毒性增加）糖皮质激素药物种类的选择药效学特点糖皮质激素临床应用的注意事项不同种类糖皮质激素激素抗炎效能与免疫抑制效能比较不同种类糖皮质激素激素抗炎效能与免疫抑制效能比较药物免疫抑制效能抗炎效能氢化可的松11可的松00.8泼尼松04.0泼尼松龙0.64.0甲泼尼龙115.0地塞米松2.225免疫抑制效能：甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松龙泼尼松=可的松抗炎效能：地塞米松甲泼尼龙泼尼松=泼尼松
7、龙氢化可的松可的松Int.J.Immunopharmac,Vol 9,No.4,469-473,1987糖皮质激素给药方式的选择 严重水肿：口服片剂吸收差，宜选用组织渗透性较强的药物静脉应用 肝功能异常：使用活性形式药物，减轻肝脏负担 糖皮质激素临床应用的注意事项糖皮质激素给药间隔的选择：Dr A Clement Systemic Corticosteroid Therapy 糖皮质激素临床应用的注意事项例：体重60kg的病人用甲泼尼龙的剂量为0.8mg/kg/d3次/天16mg稳定期1次/天48mgmg甲强龙48403224168逐步减少到24mg/天每隔一天，早晨给药一次，从48mg甲泼尼
8、龙减至0mg0 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周 诱导缓解糖皮质激素给药间隔的选择 晨起8-9时顿服不易抑制垂体-下丘脑-肾上腺轴 糖皮质激素临床应用的注意事项内源性糖皮质激素昼夜节律内容提纲糖皮质激素在肾内科的应用原发性肾小球疾病微小病变病 治疗效果好，但随患者年龄增加，糖皮质激素的有效率有下降趋势。儿童MCD-NS患者 泼尼松60mg/m2/d或甲泼尼龙48mg/m2/d治疗4-6周 （90%患者可完全缓解）隔日泼尼松40mg/m2或甲泼尼龙32mg/m2 标准疗程为8周，但停药后复发率高，可延长维持用药治疗时间。隔日疗法治疗4周后，每月减少
9、隔日剂量的25%，总疗程6个月以上，可减少复发。糖皮质激素的适应证原发性肾小球疾病微小病变病成人MCD-NS患者：单用激素有效 泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d （60%患者8周缓解，15%-20%患者12-16周缓解）缓解2周后每2周减去原剂量的5%-10%每日或隔日5-10mg泼尼松或4-8mg甲泼尼龙维持 根据并请选择疗程，一般总疗程不短于4-6个月糖皮质激素的适应证原发性肾小球疾病局灶阶段性肾小球硬化症 对激素反应差，顶端型单用激素或有效，其他各型单用激素多无效。治疗方案参照微小病变病，但需延长维持治疗时间。特发性膜性肾病 40%-50%病变呈良性进展，25%有自愈
10、倾向，25%进展至ESRD。期单用激素或有效，期以后单用激素常无效。表现为严重肾病综合征（尿蛋白4g/d）、肾功能减退时应用激素。起始泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，缓解后酌情减量维持，总疗程至少6-12个月。膜增生性肾小球肾炎 单用激素无效 糖皮质激素的适应证原发性肾小球疾病IgA肾病单纯性镜下血尿 不主张激素治疗肾功能明显减退，病理表现为重度慢性硬化性病变 不建议激素治疗尿蛋白定量1.0g/d 尚无足够证据证明糖皮质激素治疗有效1.0g/d尿蛋白定量 3.5g/d 肾功能正常者，可应用激素，肾功能减退肾病理为活动性、增殖性病变为主时，可考虑激素联合
11、免疫抑制剂。泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，6-8周后减量，5-10mg维持，总疗程至少6个月或更长。糖皮质激素的适应证原发性肾小球疾病IgA肾病尿蛋白定量3.5g/d 病理表现轻微者，治疗同MCD。严重的小球硬化、间质纤维化时，激素疗效差，如用药后无效，应据病情及时减量停药。急进性肾炎 治疗同急进型肾炎，甲泼尼龙0.5-1.0g/d冲击3天，据病情可重复1-2个疗程，然后给予泼尼松0.6-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.5-0.8mg/kg/d，总疗程至少6个月或更长。糖皮质激素的适应证原发性肾小球疾病新月体肾炎型：抗GBM型 足量糖皮质激素泼尼松
12、1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，或先给予甲泼尼龙1.0g/d（或30mg/kg/d）3天，可据病情重复冲击治疗继之使用足量激素，据病情决定维持治疗时间。型：免疫复合物型 参照型新月体肾炎 型 参照系统性血管炎糖皮质激素的适应证继发性肾小球疾病狼疮性肾炎 个体化治疗方案，以肾脏病理为主要治疗依据型、型 尿检基本正常者，不需针对狼疮性肾炎特殊治疗，但应根据肾外病变确定激素治疗方案。型、型 糖皮质激素为基本药物。治疗分为诱导治疗和维持治疗。前者处理狼疮活动引起的严重情况，后者维持缓解、预防复发，保护肾功能。糖皮质激素的适应证继发性肾小球疾病狼疮性肾炎轻至中度 型狼疮性肾炎 病理变
13、现为轻至中度局灶节段性系膜增生，累及肾小球少，没有明显的袢坏死、新月体形成等活动性病变。泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d口服，共4-8周。如反映良好，可于6月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松5-10mg或甲泼尼龙4-8mg维持，如效果不佳，加用免疫抑制剂。重度度 型狼疮性肾炎 有严重的节段性病变、袢坏死及新月体形成，治疗同型。糖皮质激素的适应证继发性肾小球疾病狼疮性肾炎型狼疮性肾炎 泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，需要联合免疫抑制剂。冲击治疗：甲泼尼龙0.5-1.0g/d，3天一疗程，必要时重复。冲击指征：临床表现为急进型肾炎综合征，肾脏病理有肾小球大量细
14、胞浸润、免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死，严重血细胞减少、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血、狼疮性脑病、狼疮危象及严重皮损。冲击后给予泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，4-6周后减至每日或隔日泼尼松5-10mg或甲泼尼龙4-8mg维持。糖皮质激素的适应证继发性肾小球疾病狼疮性肾炎型狼疮性肾炎 单纯型可给予泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，共8周，有反应者3-4个月内缓慢减至每日或隔日泼尼松5-10mg或甲泼尼龙4-8mg。疗效不佳时加用免疫抑制剂。一般不主张大剂量甲泼尼龙冲击治疗型狼疮性肾炎 一般不使用激素。如有狼疮性肾炎以外
15、的狼疮活动可用激素治疗或联合免疫抑制剂。糖皮质激素的适应证继发性肾小球疾病系统性血管炎 绝大多数成人寡免疫复合物型系统性小血管炎与ANCA相关，累及肾脏，表现为 型即寡免疫复合物型新月体肾炎。冲击治疗 重症患者可给予甲泼尼龙0.5g/d，连续应用3-5天。激素治疗 足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗4-8周后减量，于6月后减至每日或隔日泼尼松5-10mg或甲泼尼龙4-8mg维持，总疗程一般不短于12个月，必要时延长维持治疗时间。糖皮质激素的适应证肾小管-间质疾病 根据不同病因和病情严重程度给予相应治疗特发性急性间质性肾炎 泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/k
16、g/d治疗2-4周，病情好转后逐渐减量维持。部分患者可于4-6周停药，继发性据病情决定维持时间。药物所致急性肾小管间质肾炎 首先停用可疑药物，肾功能损害、炎细胞浸润明显者，可给予泼尼松0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.40.8mg/kg/d治疗2-4周，病情好转后逐渐减量，总疗程1-4个月。明显肾衰竭时可考虑冲击治疗。慢性间质性肾炎 剧不同病因、病情给予相应治疗，少数情况可考虑激素治疗。糖皮质激素的适应证肾移植排斥反应的防治 糖皮质激素是肾移植免疫抑制治疗的基础药物手术前即刻或手术时：甲泼尼龙240-1000mg静推术后1周：泼尼松30mg/d或甲泼尼龙24mg/d术后1-6个月：泼尼松1
17、0-20mg/d或甲泼尼龙8-12mg/d术后6-12个月：泼尼松10-15mg/d或甲泼尼龙8-12mg/d术后1年：泼尼松5-10mg/d或甲泼尼龙4-8mg/d急性排异反应：甲泼尼龙500-1000mg/d冲击治疗3-5天糖皮质激素的适应证评价时间：8周，FSGS可延长至16周评价指标：连续三天的尿蛋白定量 完全缓解：尿蛋白0.3g/d 部分缓解：0.3-0.5尿蛋白2-3g/d 尿蛋白下降超过50%或尿蛋白3.5g/d糖皮质激素的疗效评价糖皮质激素的疗效评价成 人儿 童激素抵抗强的松1mgKg-1d-1使用4个月而蛋白尿持续存在，FSGS可延长至6个月强的松60mgm-2使用4周而蛋白
18、尿持续存在激素依赖激素治疗有效，但在减量过程中复发2次以上或减量后14天内复发激素治疗有效，但在停用激素或改隔日疗法14天内复发达2次以上反复复发6个月内复发2次6个月内复发2次Kideny Int,2007,72:1429-1447激素疗效不佳的对策病：病理类型不好，如MPGN、FSGS、MsPGN、MN症：合并症，如感染、脂质代谢 紊乱、高凝状态、血栓和栓塞药：激素使用不规范、长期使用激 素和免疫抑制剂、药物的相互 作用人：基因突变、免疫异常查找病因难治性NS蛋白质营养不良免疫功能紊乱激素应用感染激素疗效不佳的对策查找病因合并症：感染难治性NS代谢综合征激素应用大量蛋白尿脂酶活性脂肪分解低
19、白蛋白血症脂质代谢紊乱脂蛋白系膜细胞增生系膜基质增生LDL受体TGTCLDLLpa独立危险因素激素疗效不佳的对策查找病因合并症：脂质代谢紊乱难治性NS血栓、栓塞激素应用大量蛋白尿高凝状态肾小球微循环障碍肝脏合成凝血因子增加AT从尿中丢失增加激素疗效不佳的对策查找病因合并症：血栓、栓塞查找病因长期使用激素和免疫抑制剂RRRGGGGGRRRRRRRRGGGGGGGG激素敏感性激素疗效不佳的对策查找病因增加糖皮质激素血药浓度的药物 非双氢吡啶类CCB：硫氮唑酮和维拉帕米，抑制CYP3A4，甲泼尼龙的 AUC上升，泼尼松龙清除略有减慢 克拉霉素和红霉素：抑制CYP3A4，甲泼尼龙清除率下降，对泼尼松龙
20、影响不大 抗真菌药物：咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑，抑制CYP3A4，甲泼尼龙的AUC上升，对泼尼松龙影响不大 环孢素A：使泼尼松龙的清除率略有下降 雌激素和孕激素（避孕药）：升高血浆中糖皮质激素总浓度，但游离的糖皮质激素量多保持不变（一般不需要调整剂量）激素疗效不佳的对策查找病因降低糖皮质激素血药浓度的药物 抗酸类药物：降低口服糖皮质激素的吸收 巴比妥类：诱导CYP4，使泼尼松龙、甲泼尼龙的代谢速度提高 胆汁酸结合剂：在肠道内结合口服的糖皮质激素，减少其吸收 利福平：诱导CYP4，可使强的松龙的AUC下降60%卡马西平：诱导CYP4，可使强的松龙及甲基强的松龙的半衰期缩短一半激素疗
21、效不佳的对策激素疗效不佳的对策积极应对合并症：感染 血栓栓塞 蛋白质营养不良 急性肾衰竭 糖皮质激素用法不当激素疗效不佳的对策积极应对纠正可逆性因素痤疮：局部治疗为主：碘酒、酒精隐性感染：口腔、肛周脓肿等：切开引流 特发性腹膜炎：压痛（-）、反跳痛（+）、腹水WBC去除感染：积极寻找感染灶、合理应用抗生素、使用免疫增强剂激素疗效不佳的对策积极应对纠正可逆性因素：感染高危因素：血浆白蛋白10g/L，高纤维蛋白原血症，低血容量预防性抗凝治疗：白蛋白25g/L时停止，可选用肝素、低分子肝素、华法令，使INR控制在2-3之间抗凝治疗：长程抗凝，肾综缓解后持续3-6个月，使INR控制在1.5-2之间溶栓
22、治疗：主要用于影响血流动力学的肺动脉主干或其主要分支栓塞，可试用尿激酶10万-25万单位/天，持续7-14天 肾静脉二级以下分支血栓形成不影响激素疗效激素疗效不佳的对策积极应对纠正可逆性因素：血栓栓塞机体抵抗力差蛋白结合物质的丢失：甲状腺激素：影响对激素的敏感性 生长激素：长期缺乏影响生长脂质代谢紊乱：降脂药物、LDL提取法激素疗效不佳的对策积极应对纠正可逆性因素：蛋白营养不良严重水肿 糖皮质激素片剂不能有效吸收 静脉制剂：MP：40mg/d肝功能差：强的松龙剂型选择不当初始用法不当隔日顿服每日量分次口服激素疗效不佳的对策积极应对规范使用糖皮质激素长期口服用药原则：起始足量 缓慢减量 长期维持晨起8-9时顿服不易抑制垂体-下丘脑-肾上腺轴阶梯式上升是使用激素的大忌激素疗效不佳的对策积极应对规范使用糖皮质激素 适当延长足量激素的使用时间，可部分提高缓解率，但应权衡利弊激素疗效不佳的对策积极应对规范使用糖皮质激素小结 糖皮质激素广泛应用于多种肾脏病的治疗 应根据不同的病因、病理、药物药理学特征个体化选择药物种类及给药方式 糖皮质激素的应用应权衡利弊，不能惧用亦不能滥用 糖皮质激素疗效不佳时，应查找病因，积极应对
