1、凝血机制BI 2014目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异凝血过程凝血过程第二步 血小板聚集血小板血小板第一步 血管收缩内皮细胞内皮细胞第三步 凝血因子参加凝血因子凝血因子机体凝血途径机体凝血途径 a a a a Ca2+a Ca2+a (凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白内源性凝血途径外源性凝血途径共同凝血途径(促凝血酶原)(促凝血酶，凝血活酶)各种凝血因子的生理作用及病理表现各种凝血因子的生理作用及病理表现 凝血凝血因子因子同义名称同义名称生理作用生理作用病理表现病理表现纤维蛋白原纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，血浆蛋白的一种主要
2、成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少明显减少凝血酶原凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长血时间延长组织因子；组织凝血活素组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（、）形成凝血酶原激活物）形成凝血酶原激活物钙离子钙离子参与内源性
3、及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长血液浓度降低后，凝血时间延长易变因子；血浆加速球蛋白易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）缺乏时引起类血友病甲（副血友病）前转变素前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙缺乏时引起类血友病乙抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成参与内源性凝血酶原激
4、活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病血友病血浆凝血活素成分血浆凝血活素成分同上同上缺乏时患血友病乙缺乏时患血友病乙 斯多特拍劳因子斯多特拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成血浆凝血活素前质血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏时患血友病丙缺乏时患血友病丙接触因子接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第板第3 3因子作用下与某些血浆凝血因子（因子作用下与某些血浆凝血因子（、
5、）作用形成内源性凝血酶原激活物）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长缺乏时凝血时间延长纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异凝血和抗凝需要平衡 正常人在日常活动中常有轻微的血管损伤发生，体内也常有低水平的凝血系统激活，但循环血液并不凝固？是什么因素不至引起全循环的血液凝固？抗凝的重要因素 血管内皮的抗凝作用 纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用 生理性抗凝物质 抗凝药物 血管内皮的抗凝作用 屏障作用：防止凝血因子、血小板与内
6、皮下的成分接触，从而避免凝血系统和血小板的活化。抗血小板聚集作用：合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集 灭活凝血因子作用：可灭活a、a等多种活化的凝血因子 降解纤维蛋白作用：组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator,t-PA）激活纤维蛋白溶解酶而降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅。纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用纤维蛋白与凝血酶有高度的亲和力，在凝血过程中所形成的凝血酶，85%-90%可被纤维蛋白吸附，这不仅有助于加速局部凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散。进入循环的活化凝血因子可被血液稀释，并被血液中的抗凝物
7、质灭活并单核巨嗜细胞吞噬。生理性抗凝物质-抗凝血酶 抗凝血酶（Antithrombin,AT）AT由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a和a，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝 生理性抗凝物质-蛋白质C系统 主要包括蛋白质C，凝血酶调节蛋白，蛋白质S和蛋白质C抑制物。在凝血过程中，a和a是a和凝血酶激活的限速因子,当凝血酶与血管内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合后，可以激活蛋白质C,而后者可以水解灭活a和a，从而抑制因子和凝血酶原激活。抗凝药物在凝血瀑布中的作用靶点抗凝药物在凝血瀑布中的作用靶点1 1AT=抗凝血酶;1.
8、Adapted from Turpie AG.Eur Heart J 2008;29:15565;2.Ellis DJ et al.Circulation 2009;120:102935;3.Bousser MG et al.Lancet 2008;371:31521;4.NCT00580216;available at www.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;5.Connolly SJ et al.N Engl J Med 2011;364:80617;6.Granger CB et al.N Engl J Med 2011;365:98192;7.P
9、atel MR et al.N Engl J Med 2011;365:88391;8.NCT00781391;available at www.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;9.NCT00742859;available at www.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;10.Connolly SJ et al.N Engl J Med 2009;361:113951;11.Olsson SB et al.Lancet 2003;362:16918;12.Albers GW et al.JAMA 2005;293:
10、6908;13.Lip GY et al.Eur Heart J 2009;30:2897907纤维蛋白a a凝血酶纤维蛋白原直接直接a a因子抑制剂因子抑制剂 :阿哌沙班(期已完成)5,6利伐沙班(期已完成)7依度沙班(期在研)8aaAT直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂:达比加群酯(期已完成)10间接间接a a因子抑制剂因子抑制剂 :磺达肝癸钠3维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂组织因子/a目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异抗凝药物分类抗凝药物分类分类药物名称作用靶点传统抗凝药物普通肝素a、a低分子肝素a、a华法林a、a、a、a磺达肝素钠a新型抗凝药物利伐沙班阿哌
11、沙班a达比加群a抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史Alban.Eur J Clin Invest 20051930s1940s1980s1990s2002普通肝素:多个作用靶点，注射华法林VKAs:多个作用靶点，口服低分子肝素LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接a因子抑制剂:单个靶点，注射直接凝血酶抑制剂单个靶点，口服2004LMWHs（低分子量肝素）VKAs（维生素K抑制剂）直接a因子抑制剂单个靶点，口服2008各不同年代抗凝药进入临床应用各不同年代抗凝药进入临床应用AT+aa+aa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930s a 静脉间接a抑制
12、剂2002a口服直接凝血酶抑制剂2004AT+aa+aa(aa aa)低分子肝素低分子肝素1980s,(Protein C,S)华法林1940sa口服直接a抑制剂2008a静脉直接凝血酶抑制剂1990s普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制外源性凝血途径a 肝素 内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径a 低分子肝素 内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426普通肝素普通肝素vsvs低分子肝素低分子肝素普通肝素低分子肝素分子量3000-300001000-1
13、0000安全性个体差异大、治疗窗窄可预期，治疗窗宽广监测需监测APTT一般不需要监测生物利用度30%90%半衰期0.5-1.0h4.0-6.0h肝素vs低分子肝素抗凝机制普通肝素平均分子量15000d有相似的抗a与抗a活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗a大于抗a活性(抗a：抗a=2-4:1)低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择各不同年代抗凝药进入临床应用各不同年代抗凝药进入临床应用AT+a+a(1:1 ratio)普通肝素1930sa 静脉间接a抑制剂2002a口服直接凝血酶抑制剂2004AT+a+a(a a)低分子肝素1980s,(Protein C,S)华
14、法林华法林1940sa口服直接a抑制剂2008a静脉直接凝血酶抑制剂1990s华法林抗凝机制华法林抗凝机制华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化，达到抗凝的目的。IX拮抗维生素 K华法林的药效及药动学特点 华法林是R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍 胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最大效应时间为7296h 经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%华法林的使用需要监测INRINR=International Normalised RatioINR=Internatio
15、nal Normalised Ratio 国际标准化比值国际标准化比值 目标目标INRINR值值深静脉血栓DVT,房颤房颤:2-3人造瓣膜:3-3.5美国胸科医师学会美国胸科医师学会(ACCP)(ACCP)指南指南 2012 2012 华法林华法林适应症及相应的适应症及相应的INR范围范围INR 2.03.0，目标值2.5 静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死；瓣膜病房颤 INR 2.53.5，目标值3.0 机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死；抗磷脂抗体综合症INR 2.03.0，目标值2.5 主动脉双叶机械性瓣膜You JY,et al.Chest.2012;14
16、1;e531Se575S华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择理想抗凝药物的特点 口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血途径a 内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中的单一凝血因子。如Xa因子和IIa因子。20022002年磺达肝癸钠进入临床应用年磺达肝癸钠进入临床应用AT+a+a(1:1 ratio)普通肝素1930saa 静脉间接静脉间接aa抑制剂抑制剂2002a口服直接
17、凝血酶抑制剂2004AT+a+a(a a)低分子肝素1980s,(Protein C,S)华法林1940sa口服直接a抑制剂2008a静脉直接凝血酶抑制剂1990s8080年代磺达肝癸钠发现年代磺达肝癸钠发现磺达肝癸钠作用机制磺达肝癸钠作用机制外源性凝血途径a 内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426磺达肝癸钠磺达肝癸钠抗凝血酶普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠磺达肝癸钠作用机制示意图作用机制示意图ACCP7.Che
18、st.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175磺达肝癸钠vs.低分子肝素 借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 临床试验中,血小板减少症发生率与低分子（依诺）肝素相当(24.9%vs.35.3%)无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比：l磺达肝癸钠预防骨科大手术
19、后VTEVTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当l可能增加出血风险 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra.Summary of product characteristics2.Turpie AG,et al.Arch Intern Med.2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.利伐沙班利伐沙班 直接直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂外源性凝血途径a 内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426利伐沙班Riva
20、roxaban达比加群达比加群 直接直接IIaIIa因子因子抑制剂抑制剂外源性凝血途径a 内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426达比加群Dabigatran达比加群达比加群的作用机制的作用机制结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异血栓的构成血栓的构成 白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”高流速低流速心房血栓属于静脉血栓，是房颤患者发生卒中的主要原因纤维蛋白纤
21、维蛋白红细胞红细胞红细胞红细胞纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板 血小板血小板 血小板与凝血系统在血栓形成中的作用血小板与凝血系统在血栓形成中的作用 胶原胶原 组织组织因子因子凝血酶凝血酶IIaIIa血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原IIIIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板聚集聚集凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带抗栓治疗抗栓治疗=抗血小板治疗抗血小板治疗+抗凝治疗抗凝治疗血小板激活通道血小板激活通道血小板血小板的作用血小板的作用Brass,L.F.Chest 2003;124:18-25S血小板的作用血小板的作用Brass,L.F.
22、Chest 2003;124:18-25S内膜发生损伤血小板被激活血小板释放趋化因子 初级血栓形成抗血小板药物抗血小板药物血栓素 A2 抑制剂乙酰水杨酸(ASA)-阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）抗血小板机理抗血小板机理常用抗血小板药-阿司匹林抑制血小板的聚集：1.抑制环氧酶合成，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。不良反应主要为出血（胃肠道、颅内出血）胃肠道反应:消化不良、胃肠道和腹部疼痛等，少见胃肠道出血，溃疡等阿司匹林哮喘过敏反应TXA2途径N Engl J Med.2005;3
23、53:2372-2383.环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林作用机制1.抑制环氧酶合成，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。阿司匹林药代动力学口服后经胃肠道完全吸收。吸收后迅速降解为主要代谢产物水杨酸。阿司匹林和水杨酸血药浓度的达峰时间分别为10-20分钟和0.3-2小时。由于阿司匹林肠溶片具有抗酸性，所以在酸性胃液不溶解而在碱性肠液溶解。阿司匹林肠溶片相对普通片来说其吸收延迟3-6小时。可分布于全身各组织，也能渗入关节腔和脑脊液。水杨酸代谢成水杨酰尿酸及葡糖醛酸结合物。游离水杨酸及结合的代谢物从肾脏排泄。在碱性尿中排泄速度加快；还可通过乳汁排泄。不同剂量阿司匹林疗效不同不同剂量阿司匹林疗效不同使用不同剂量的阿司匹林可以达到不同的效果，具体区分如下：ASAASAASA80325mg6503000mg3000mg以上常用抗血小板药-氯吡格雷药理作用 1.抑制ADP受体，降低纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合，从而降低血小板聚集。2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量，引起CAMP水平升高，从而抑制血小板聚集。不良反应 出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜，胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、消化不良等
