1、C3肾小球肾病新概念及专家共识1MPGN IMPGN IIMPGN III2历史分类I I 型型MPGNMPGNII II 型型MPGN MPGN，或致，或致密物沉积病（密物沉积病（DDDDDD）IIIIII型型 MPGNMPGN光镜改变光镜改变系膜增殖伴插系膜增殖伴插入及入及GBMGBM双轨双轨征（征（MPGNMPGN样改样改变）变）各类肾小球组各类肾小球组织学改变伴或织学改变伴或不伴不伴MPGNMPGN样改样改变变MPGNMPGN样改变，样改变，通常伴膜性特通常伴膜性特征征电镜改变电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及内皮下沉积系膜及系膜及膜内高膜内高电子致密物沉电子致密物沉积积系膜、内皮下、上系
2、膜、内皮下、上皮下和皮下和/或膜内沉积或膜内沉积免疫荧光免疫荧光C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q现代分类现代分类I I 型型MPGNMPGNC3 C3 肾病肾病I III II型型MPGNMPGNC3GNC3GNDDDDDDC3GNC3GNDAgati VD,et al.KI.2012;81：4343内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结4专家共识会议2012年8月，第一届C3肾小球
3、肾病专家共识会在英国剑桥召开Matthew Pickering和Terry Cook担任召集人来自英国、美国、法国、西班牙、塞浦路斯等国家的26位专家参会讨论与会者专业领域包括肾脏病理、肾脏病临床、补体生物学、补体治疗学等5会议目的通过讨论，在以下方面达成共识通过讨论，在以下方面达成共识1.C3肾小球肾病的概念肾小球肾病的概念2.C3肾小球肾病的补体检测肾小球肾病的补体检测3.C3肾小球肾病的补体抑制治疗肾小球肾病的补体抑制治疗4.C3肾小球肾病的国际登记肾小球肾病的国际登记6提出C3肾小球肾病新概念的背景C3沉积病在肾脏病理表现多种多样，具有异质性，目前基于形态学的病理描述不能满足诊断的需要
4、如：膜增生性肾小球肾炎II型伴C3沉积随着对补体介导的肾脏损伤的进一步认识，通过特异性补体检查鉴别病因成为可能一些补体抑制剂获批进入临床，需要将治疗上可能受益的病人群细分出来7内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结8C3肾小球肾病新概念免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数可在光镜下表现正常9免疫荧光表现a.DDDb.C3GNc.C3GN10免疫荧光表现研究显示：仅41%DDD只有补体C3
5、沉积，不伴免疫复合物沉积，59%可伴IgM沉积（最高1+）；80%以上C3免疫荧光在2+以上有研究显示C3GN可有IgG沉积（3/8）a.C3GN C3c沉积沉积b.C3GN IgG沉沉积积11电镜表现a.DDDa.DDD强嗜锇性高电子致强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积密物基底膜广泛沉积b.DDDb.DDD强嗜锇性高电子致强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积密物基底膜节段性沉积c.C3GNc.C3GN电子致密物沉积，电子致密物沉积，基底膜增宽基底膜增宽d.C3GNd.C3GN上皮下驼峰样电上皮下驼峰样电子致密物沉积子致密物沉积12专家共识：关于病理C3肾小球肾病特指由于补体系统异常活化、沉积
6、、降解所致的一类疾病，在电镜下表现为肾小球以C3为主的补体沉积伴电子致密物沉积肾脏病理诊断C3肾小球肾病需结合临床病史、光镜、免疫荧光及电镜肾小球肾炎伴C3沉积：指C3c沉积为主，即C3c免疫荧光强度较其他强2级以上（强度包括-，+-,1+，2+，3+）13专家共识：关于病理形态学描述“肾小球肾炎伴C3沉积”可纳入多数C3肾小球肾病，排除免疫复合物引起的肾病需要指出的是，链球菌感染后急性肾小球肾炎可表现为C3沉积，可诊断为肾小球肾炎伴C3沉积（感染相关）肾小球基膜致密层强嗜锇性电子致密物沉积的C3肾小球肾病可诊断为致密物沉积病，否则诊断为C3肾小球肾炎。即使光镜高度怀疑致密物沉积病，确诊仍需电
7、镜14内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结15补体系统简介 补体系统在先天性免疫与获得性免疫中发挥着重要作用 根据补体激活起始顺序，可分为3条途径：经典途径、旁路途经及甘露聚糖结合凝集素活化途径 C3在上述3条补体途径中起枢纽作用。3条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9）补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白 16专家共识：补体相关检测 推荐所有患者检测推荐所有患者检测17 推荐根据患者具体情况选择检测专家共
8、识：补体相关检测18血清血清C3、C4、补体、补体H因子、因子、C3肾炎因子、异常蛋白检测肾炎因子、异常蛋白检测具有明确诊断意义，故应检测具有明确诊断意义，故应检测基于对基于对CFHR5肾病肾病致病原因和临床特点的了解，建议检致病原因和临床特点的了解，建议检测是否存在该基因突变测是否存在该基因突变其他检测根据患者具体情况进行选择其他检测根据患者具体情况进行选择以上建议对于肾移植患者同样适用以上建议对于肾移植患者同样适用相关协会或协作网络组实验室可提供专业检测相关协会或协作网络组实验室可提供专业检测 plement.org 专家共识：关于补体检测19内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新
9、概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结20C3肾小球肾病治疗免疫抑制治疗血浆置换肾移植抗补体C5治疗：依库珠单抗21免疫抑制治疗尽管C3肾小球肾病新概念近年才形成，但可假设该病一直客观存在严格按新概念回顾既往资料具有一定难度：无统一标准，病理类型具有异质性；病例中常包含免疫复合物引起的肾病2012年前，以T细胞和B细胞为靶向的细胞免疫抑制治疗（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗）伴或不伴血浆治疗；近期，治疗方案包括抗补体C5治疗22目前证据不支持免疫抑制治疗激素：一研究报道激素治疗致密物沉积病无效；另一研究报道激素治疗致密物沉积病5年未达到临床缓解吗替麦考酚酯
10、和利妥昔单抗：有研究报道不能改变C3肾小球肾病肾脏预后；对于能否降低C3NeF，研究结果不一激素+吗替麦考酚酯+利妥昔单抗：治疗反应不佳KDIGO指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或吗替麦考酚酯加小剂量激素，疗程6个月免疫抑制治疗免疫抑制治疗23血浆置换目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到清除，但临床未能获得持续缓解24肾移植小样本临床数据提示C3肾小球肾病肾移植后
11、复发风险高18例DDD肾移植后11例复发（61%）10例C3肾小球肾炎6例复发（60%）11例DDD6例复发（54.5%）25依库珠单抗，抗补体C5单克隆抗体，2008年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的治疗，2011年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）与补体C5结合后可防止C5转化酶将其裂解为C5a及C5b，进而阻断补体终末产物的形成及细胞的溶解个案报道和小样本临床试验结果有效依库珠单抗eculizumab26依库珠单抗治疗依库珠单抗治疗C3C3肾小球肾病肾小球肾病近端补体近端补体末端补体末端补体1.Soliris(eculizumab)Sum
12、mary of Product Characteristics.Alexion Europe SAS;2012.2.Rother RP et al.Nature Biotech.2007;25(11):1256-1264.3.Walport MJ.N Engl J Med.2001;344(14):1058-1066.4.Figueroa JE,Densen P.Clin Microbiol Rev.1991;4(3):359-395.近端补体功能得到保留近端补体功能得到保留 弱的过敏毒素作用弱的过敏毒素作用 免疫复合物清除作用免疫复合物清除作用 微生物调理作用微生物调理作用 末端末端C5a和
13、和 C5b-9活性被阻活性被阻 依库珠单抗和补体依库珠单抗和补体C5结合结合补体级联反应补体级联反应27依依库库珠珠单单抗抗治治疗疗病病例例报报道道（1 1）Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.28Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.29依库珠单抗治疗病例报道（依库珠单抗治疗病例报道（2 2）22岁女性，岁女性，DDD和肾病综合症，和肾病综合症，5 5年激素治疗无效年激素治疗无效2个个DDD高危高危CFH等位基因，实验室检查：血浆中等位基因，实验室检查：血浆中C3低低，C3C3肾炎因子阳
14、性，可溶性肾炎因子阳性，可溶性C5b-9水平升高，肾功能正水平升高，肾功能正常常使用利妥昔单抗治疗，用药后使用利妥昔单抗治疗，用药后C3肾炎因子下降，但疾病肾炎因子下降，但疾病无缓解；用药无缓解；用药5 5个月后，肌酐上升，遂停药。个月后，肌酐上升，遂停药。使用依库珠单抗治疗使用依库珠单抗治疗48周后，血清白蛋白恢复正常，肌周后，血清白蛋白恢复正常，肌酐下降。治疗后未复查肾活检酐下降。治疗后未复查肾活检Daina E,.N Engl J Med 2012;366:11611163.30Daina E,.N Engl J Med 2012;366:11611163.31Daina E,.N En
15、gl J Med 2012;366:11611163.32依依库库珠珠单单抗抗治治疗疗病病例例报报道道（3 3）29岁患者，肾移植岁患者，肾移植4 4周后周后DDD复发复发尽管使用了强的松、尽管使用了强的松、MMFMMF和和FK506FK506治疗，尿蛋白仍高达治疗，尿蛋白仍高达6克克/24h/24h。患者。患者C3水平低，水平低，C3肾炎因子阳性，无补体肾炎因子阳性，无补体基因突变基因突变使用利妥昔单抗及血浆置换治疗后使用利妥昔单抗及血浆置换治疗后C3肾炎因子恢复正肾炎因子恢复正常，但病情继续恶化。常，但病情继续恶化。在移植后在移植后13周开始依库珠单抗治疗。肌酐从周开始依库珠单抗治疗。肌酐
16、从4.93 mg/dl 恢复到恢复到1.9 mg/dl McCaughan JA,Am J Transplant 2012;12:10461051.33治疗方面需解决的问题哪些患者需要积极治疗，哪些患者疾病呈良性过程？特定的临床类型或病理类型是否与治疗反应性相关？是否与长期预后相关？根据目前对疾病的认识，C3肾小球肾病是补体旁路途径异常相关的疾病，抗补体治疗是唯一有效的治疗方式吗？是否能治愈？一旦开始治疗，疗程多久？是否有一定稳定期免于用药？未来的治疗药物：C3转化酶抑制剂，C5或补体终末产物（膜攻击复合物）抑制剂34专家共识：关于治疗和登记共识专家组致力于建立和完善C3肾小球肾病国际登记制度
17、利于进一步认识该病病理谱、进行严重程度评分，指导治疗和判断预后利于将特异的病理参数与临床表现、实验室检查、治疗反应进行结合，分析特异的病理改变与相应的治疗是否具有相关性若血或肾组织中有C5活化的证据，考虑给予抗C5治疗以C3转化酶抑制剂为代表的新治疗将会是热点35内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结36C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子回顾分析英国和爱尔兰1992年-2012年NHS资料库80例符合C3肾小球肾病诊断，其中21例致密物沉积病，59例C3肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%推算经肾穿刺证实C3
18、肾小球肾病人群发病率为1/100万人年37DDDDDD与与C3GNC3GN相比，患者更年轻化，相比，患者更年轻化，C3C3水平更低水平更低血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血压、血尿、蛋白尿、血白蛋白、血肌酐、高血压、肝功能无统计学差异肝功能无统计学差异38光 镜DDD患者易出现新月体C3GN患者更易出现肾小球硬化，小动脉硬化，间质纤维化39电 镜DDD和C3GN电镜表现不一40C3肾小球肾病光镜下各种不同表现A.DDD强嗜锇电子致密物沉积B.C3GN电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积C.C3GN电子致密物在系膜区扩张，在基膜内和上皮下沉积D.C3GN电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜
19、41C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子DDD与C3GN治疗方案无明显差异42肾脏预后70例随访患者中，20例（29%）进展至终末期肾病，中位时间为28个月43根据根据Cox Cox 比例风险模型分析，比例风险模型分析，年龄大于年龄大于1616岁岁、DDDDDD亚型亚型、具有新具有新月体月体是是C3GNC3GN终末期肾病的独立预测因子终末期肾病的独立预测因子DDDDDD亚型中，发病时亚型中，发病时肾功能损害肾功能损害是终末期肾病的独立预测因子是终末期肾病的独立预测因子44内容概要专家共识会议背景及概况C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病补体的检测C3肾小球肾病的治疗大型临床回顾性分析小结45小 结随着对膜增殖性肾炎的进一步认识，临床诊断及治疗的进一步需要，提出了C3肾小球肾病新概念C3肾小球肾病是指免疫荧光见补体C3C沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积的一组疾病，包括DDD和C3GN两个亚型确诊该病需结合临床、实验室检查和肾脏病理，尤其是补体参数的检测免疫抑制剂、血浆置换无显著疗效，肾移植易复发；抗补体治疗带来了希望，但需要更大样本的循证医学证据国际登记制度有助于该病诊治的进一步发展，应积极参与46
