1、赵光斌专家介绍赵光斌专家介绍 赵光斌赵光斌 四川省人民医院门诊部主四川省人民医院门诊部主任、社区医疗科主任、预防保健科主任、社区医疗科主任、预防保健科主任、消化内科主任医师；任、消化内科主任医师；中华医学会中华医学会全科医学分会常委、中国医师协会全全科医学分会常委、中国医师协会全科医师专委会委员、四川省医学会全科医师专委会委员、四川省医学会全科医学分会主任委员、四川省医师协科医学分会主任委员、四川省医师协会全科医师专科委员会主任委员、全会全科医师专科委员会主任委员、全国医学教育与教材建设指导委员会委国医学教育与教材建设指导委员会委员、中国社区健康协会内科医师专家员、中国社区健康协会内科医师专家
2、组副组长、中华医学会科普学会委员。组副组长、中华医学会科普学会委员。乙型病毒性肝炎诊断与治疗进展乙型病毒性肝炎诊断与治疗进展l 赵光斌 主任医师l四川省医学科院四川省人民医院讨论的内容讨论的内容l乙肝的概述l乙肝的临床诊断l乙肝的治疗l预防乙肝母婴传播病原学病原学 乙型肝炎病毒（）属嗜肝病毒，入侵肝细胞，在肝细胞内形成共价闭合环状（），半衰期较长，很难从体内彻底清除。己发现有个基因，在我国以型和型为主。乙型肝炎流行病学 感染呈世界性流行，但不同地区感染的流行强度有很大差异 慢性携带者:万(中国)慢性乙肝患者:万(中国)发展肝硬化 发展肝癌 全球每年死于感染相关疾病约万人 中国：约万人每年。传播
3、途径传播途径 是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播。血液传播：输血、血液制品、侵入性诊疗操作、不安全注射、其他如修脚、文身、扎耳孔、牙刷、剃须刀及医务人员工作中意外暴露；母婴传播：围产期感染、宫内感染、哺乳传播。随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用，母婴传播己大为减少。性接触传播：无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染的危险性增高。自然史自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素，在围产期和婴幼儿时期感染者中，分别有和将发展成慢性感染；而岁以后感染者仅有发展为慢性感染。婴幼儿期感染的自然史可划分为个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期和再活动期。感染四期的特点l免疫耐
4、受期：血免疫耐受期：血清清和和阳阳性，性，血，血清清水平正水平正常，肝常，肝组织学组织学无明无明显损显损害。害。l免疫免疫清清除期：除期：，持，持续续或或间间歇升高，肝歇升高，肝组织组织中中度或度或严严重炎症坏死，肝重炎症坏死，肝纤维纤维化化进进展快。展快。l非活非活动动或低或低复复制期：制期：阴阴性、抗性、抗 阳阳性、性、低于最低于最低低检测检测限、正常，肝限、正常，肝组织学组织学无炎症或无炎症或仅仅有有轻轻度度炎症。炎症。l再活再活动动期：期：阴阴性、抗性、抗 阳阳性、性、复复制、持制、持续续或反或反复异复异常，成常，成为阴为阴性慢性乙型肝炎。性慢性乙型肝炎。慢性感染与肝硬化发生的关系慢性
5、感染与肝硬化发生的关系l感染状态：免疫耐受期、非活动或低复制期发生肝硬化少，免疫清除期、再活动期肝硬化发生率高。l病毒载量：肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关。l、：阳性，升高肝硬化发生率高。l嗜酒、合并、感染都增加肝硬化的发生。慢性感染与发生的关系慢性感染与发生的关系l非肝硬化患者较少发生，肝硬化患者中的年发生率为；l病毒载量与呈正相关；l年龄大、男性、阳性、水平高都是肝癌高发的危险因素。乙肝疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防感染的最有效方法。乙肝疫苗接种对象是新生儿、婴幼儿、岁以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程应接种三针，按照、个月程序。接种的部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和
6、成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿乙型肝炎疫苗预防 新生儿要求在出生后小时内接种，越早越好。对阳性母亲的新生儿，应在出生后小时注射单位，同时在不同的部位接种乙型肝炎疫苗，在个月和个月时分别接种第和第针乙肝疫苗。可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生小时内注射和乙型肝炎疫苗后，可接收阳性母亲的哺乳。成人乙肝疫苗接种 成年接种乙肝疫苗；免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的剂量()和针次。对完成针免疫程序无应答者可再接种针，如仍无应答可接种一针重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续年，因此，一般人群不需要进行抗监测或加强免疫。临床诊断临床诊断 既往有乙型肝炎病
7、史或阳性超过个月，现和（或）仍为阳性者，可诊断为慢性感染。慢性感染分为：慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎:血清、阳性，抗阴性，阳性，升高，肝组织学有炎症改变。.阴性慢性乙型肝炎：血清阳性、阴性，抗阳性或阴性，阳性，升高，肝组织学有炎症改变。根据病情可进一步分为轻度、中度和重度。乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化l代偿期肝硬化：有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等严重并发症。l失代偿期肝硬化：患者有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病
8、、腹水等严重并发症。l 上述两种肝硬化可再分为活动期或静止期。携带者携带者l慢性携带者：、和 阳性者，年内连续随访次以上均显示和在正常范围，肝组织学检查无明显异常。l 慢性携带者暂不需抗病毒治疗，但应个月进行肝功、病毒学、和影像学检查l非活动性携带者：阳性、阴性、抗阳性或阴性，低于最低检测线，年内连续随访次以上，均在正常范围。肝组织学检查显示肝炎活动指数（）或病变轻微。l 非活动性携带者一般不需抗病毒治疗，但应每个月进行次肝功、病毒学、及肝脏超声显像检查。隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎 血清阴性，但血清和或肝组织中 阳性，并有临床症状和体征。除 阳性外，患者可有血清抗和（或）抗阳性,但约
9、隐匿性慢性乙肝患者的血清标志物均为阴性，诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。的分型发展及其演变l病理学时代早期（年代以前）：慢迁肝（）及慢活肝病理学时代早期（年代以前）：慢迁肝（）及慢活肝（）（）;l病理学时代后期（年代末）：慢性肝炎轻度、中度及病理学时代后期（年代末）：慢性肝炎轻度、中度及重度重度;l病原学时代（年代末现在）：阳性与阴性慢性肝炎；病原学时代（年代末现在）：阳性与阴性慢性肝炎；l总体趋势：从病理学分型发展到病原学分型；总体趋势：从病理学分型发展到病原学分型；l原因和意义：病因学治疗日益重要。原因和意义：病因学治疗日益重要。当前相关肝衰竭的分型发展及其演变l病例明显减少（
10、因抗病毒治疗有效阻断了的重病例明显减少（因抗病毒治疗有效阻断了的重症化过程）症化过程）l病例相对增多（现有的慢性肝病患者常因各种病例相对增多（现有的慢性肝病患者常因各种诱因发生急、慢性肝失代偿）诱因发生急、慢性肝失代偿）l相关肝衰竭患者年龄上移（因年轻患者减少且相关肝衰竭患者年龄上移（因年轻患者减少且少有重症化过程）少有重症化过程）l落后地区相关肝衰竭发病率明显高于发达地区落后地区相关肝衰竭发病率明显高于发达地区（因抗病毒治疗应用不多）（因抗病毒治疗应用不多）我国相关肝衰竭患者分型构成比例我国相关肝衰竭患者分型构成比例肝衰竭分型肝衰竭分型例数例数构成比（）构成比（）急性肝衰竭（）急性肝衰竭（）
11、慢加急性肝衰竭（）慢加急性肝衰竭（）慢性肝衰竭（）慢性肝衰竭（）,.,():.年月年月年月年月 及在恢复后常呈肝硬化失代偿状态及在恢复后常呈肝硬化失代偿状态 我国肝衰竭主要临床类型的变迁我国肝衰竭主要临床类型的变迁过去过去现在现在主要起病形式主要起病形式急或亚急性急或亚急性慢加急性或慢性慢加急性或慢性常见病程常见病程短（周）短（周）长（月）长（月）肝硬化基础肝硬化基础少见少见多见多见肝性脑病肝性脑病型多见型多见型多见型多见及在恢复后常呈肝硬化失代偿状态及在恢复后常呈肝硬化失代偿状态,.,():.生物化学检查生物化学检查l血清和反映肝细胞损伤；血清和反映肝细胞损伤；l血清胆红素与肝细胞坏死程度有
12、关；血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；l血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合成功能；成功能；l甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝癌，甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，所以注意升高的幅度、动态变化再生，所以注意升高的幅度、动态变化及其与、及其与、水平关系。水平关系。血清学标志物血清学标志物 血清学标志物包括、抗、抗、抗和抗。阳性表示感染；抗为保护性抗体，其阳性表示对有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗；阳性表示活动性复制，抗阳性表示无明显活动性复制，传染性弱；抗阳性提示复制，多见于乙型
13、肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗阳性提示感染过，无论病毒是否清除，此抗体多为阳性。慢性乙型肝炎治疗总体目标慢性乙型肝炎治疗总体目标最大限度地长期抑制的敏殖；最大限度地长期抑制的敏殖；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其他并发症的发生癌及其他并发症的发生改善生活质量和延长存活时间。改善生活质量和延长存活时间。慢乙肝的主要治疗措施慢乙肝的主要治疗措施 抗病毒治疗 抗炎、抗氧化保肝治疗 抗纤维化治疗 免疫调节治疗 抗病毒治疗是关健，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。治疗策
14、略的演变（）l对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前）对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前）l 有效原因：炎症发作通常为数周数月的自有效原因：炎症发作通常为数周数月的自然然 l 过程过程l单药治疗策略：与单药治疗策略：与类（九十年代年）类（九十年代年）l 依据：拉米夫定耐药后改用其他药治疗有依据：拉米夫定耐药后改用其他药治疗有效；效；l单药优化策略（年单药优化策略（年 现在）现在）l 单药耐药后序贯：指南已经否定单药耐药后序贯：指南已经否定l 单药耐药后加药：指南推荐单药耐药后加药：指南推荐。治疗策略的演变（）l初始联合策略（年初始联合策略（年 现在）现在）l 类：仍处于探索阶段类：仍处于探索阶
15、段l 核苷类核苷酸类：大多主张限定特殊人核苷类核苷酸类：大多主张限定特殊人群（群（l 如可疑耐药史）如可疑耐药史）l广义优化（广义优化（“大优化大优化”）策略（年）策略（年 现在）现在）l 将单药优化与初始联合均纳入广义优化将单药优化与初始联合均纳入广义优化策略策略l 范畴范畴乙肝抗病毒治疗适应症乙肝抗病毒治疗适应症 拷贝(),拷贝()；,如用干拢素治疗，应，血清总胆红素；，但肝组织学显示炎症活动度，或炎症坏死，或纤维化。慢乙肝抗病毒治疗适应症慢乙肝抗病毒治疗适应症.对持续对持续 阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑抗病毒治疗：形之一者，亦
16、应考虑抗病毒治疗：（）对大于且年龄岁者，也应考虑抗病毒治疗。（）对大于且年龄岁者，也应考虑抗病毒治疗。（）对持续正常但年龄较大者（）对持续正常但年龄较大者（岁），应密切岁），应密切随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示，或炎症坏死或炎症坏死，或纤维化，或纤维化，应积极给予抗病，应积极给予抗病毒治疗。毒治疗。（）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝组（）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。织学检查，必要时给予抗病毒治疗。乙肝肝硬化抗病毒治疗适应症乙肝肝硬化抗病毒治疗适应症l代偿期乙型肝炎肝硬化代偿期乙型肝炎肝硬化l （）阳性
17、，（）阳性，拷贝；拷贝；l （）阴性，（）阴性，拷贝；拷贝；l （）正常或升高。（）正常或升高。l失代偿乙型肝炎肝硬化失代偿乙型肝炎肝硬化l （）不论或是否升高；（）不论或是否升高；l （）只要能检出（）只要能检出 ；l 建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类似物抗病毒治疗。似物抗病毒治疗。抗的主要药物抗的主要药物l普通干拢素普通干拢素l l l l l l 应避免替比夫定和联合应用，因为可导致应避免替比夫定和联合应用，因为可导致外周神经肌肉病症。外周神经肌肉病症。l l核甘（酸）类似物核甘（酸）类似物l 拉米夫定拉米夫定l 阿德福韦酯阿德福韦酯l
18、 恩替卡韦恩替卡韦l 替米夫定替米夫定l 替诺福韦酯替诺福韦酯抗病毒药物抗病毒药物l（）患者（）患者 l 、l 、。、。l（）患者（）患者l 最好选用干扰素或耐药发生率低的核甘最好选用干扰素或耐药发生率低的核甘 l （酸）类似物治疗。（酸）类似物治疗。l肝硬化患者肝硬化患者l 最好选用耐药率发生低的核甘最好选用耐药率发生低的核甘(酸酸)类似物治疗。类似物治疗。l 药物剂量与疗程药物剂量与疗程l干扰素干扰素 普通干扰素：每周次或隔日次，皮下普通干扰素：每周次或隔日次，皮下注射，一般疗程为个月；如有应答，疗程可延长注射，一般疗程为个月；如有应答，疗程可延长至年或更长。至年或更长。l ：，每周次，每
19、周次,皮下注射皮下注射,l 疗程一年疗程一年l核甘酸类药物核甘酸类药物l 拉米夫定、阿德福韦酯、替米夫定、恩替卡拉米夫定、阿德福韦酯、替米夫定、恩替卡韦。韦。l 疗程：疗程：()患者至少年患者至少年;()患者至少年，甚至更患者至少年，甚至更长，失代偿期肝硬化可能终生服药。长，失代偿期肝硬化可能终生服药。乙肝联合抗病毒治疗乙肝联合抗病毒治疗 目前对乙肝抗病毒治疗主张联合治疗，避免单药秩贯治疗 优化联合 初始联合 联合方法：干扰素拉米夫定或阿德福韦酯 拉米夫定、替米夫定、恩替卡韦阿德福韦酯l二者并不矛盾二者并不矛盾l优化治疗是纲，联合治疗是目，纲举目张优化治疗是纲，联合治疗是目，纲举目张l多数治疗
20、应选用单药优化治疗原则多数治疗应选用单药优化治疗原则l少数治疗宜选用联合优化治疗原则少数治疗宜选用联合优化治疗原则l单药优化治疗应为主流治疗策略单药优化治疗应为主流治疗策略l联合优化治疗则为主要补充治疗策略联合优化治疗则为主要补充治疗策略抗治疗监测抗治疗监测l生物化学指标：、胆红素、白蛋白、肾功、；生物化学指标：、胆红素、白蛋白、肾功、；l病毒学标志物：、抗和病毒学标志物：、抗和 ；l血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、免疫球血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、免疫球蛋白及自抗体；蛋白及自抗体；l肝脏、脾脏、门静脉；肝脏、脾脏、门静脉；干扰素的不良反应干扰素的不良反应l流感样症候群：发热、寒战、头
21、痛、肌肉酸痛；流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛；l一过性外周血细胞减少：白细胞（中性粒细胞）一过性外周血细胞减少：白细胞（中性粒细胞）和血小板减少；和血小板减少；l精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状症状l自身免疫性疾病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑自身免疫性疾病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑病、白斑及类风湿关节炎；病、白斑及类风湿关节炎；l其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、心肌病、缺血性心脏病心肌病、缺血性心脏病干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证 妊娠、精神病史、严重的抑郁症，癫痫、未戒断的酗酒或
22、吸毒者、自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、心脏病、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、白细胞及血小板减少。核甘核甘(酸酸)类药物治疗副作用类药物治疗副作用 核甘(酸)类药物总体安全性和耐受性良好,但少数病人可见严重不良反应：肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解和乳酸中毒等，所以在疗中要监测血清肌酐、和乳酸脱氢酶核甘核甘(酸酸)类似物治疗乙肝停药标准类似物治疗乙肝停药标准:在达到 低于检测下限、复常、血清学转换后，再巩固至少年(经过至少两次复查,每次间隔个月)仍保持不变；总疗程至少己达年者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。：在达到 低于检测下限、正常后，至少再巩固年半（经过至少次复查，每次间隔个月）仍保持不变
23、；且总疗程至少达到年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程。监测（化学、血清学标志、监测（化学、血清学标志、）：前月每月查，此后每月查）：前月每月查，此后每月查 疗程：完成年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段疗程：完成年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 中国慢乙肝防治指南中国慢乙肝防治指南对核苷类似物长期治疗疗程的建议对核苷类似物长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）6基本疗程1年巩固阶段HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 评价疗效评价疗效（获得完全应答）（获
24、得完全应答）中国乙肝防治指南 版。母婴传播途径NoImage宫内感染产时感染产后感染 传播:何时发生?l宫内感染宫内感染l少见少见(妊娠期后三个月妊娠期后三个月使用安全性为级的药物使用安全性为级的药物 ;:.妊娠后期携带者用还是?l 有循证医学证据有循证医学证据l 安全性记录良好，不用担心增高（相当于安全性记录良好，不用担心增高（相当于l 的）的）l 是明确的妊娠级药物是明确的妊娠级药物l 更强效快速，耐药率更低更强效快速，耐药率更低l 问题不大：疗程短，孕妇活动少，用药简单问题不大：疗程短，孕妇活动少，用药简单尚未怀孕者：优先考虑选用基于干扰素的治疗尚未怀孕者：优先考虑选用基于干扰素的治疗(
25、)，在干扰，在干扰素治疗期间不宜怀孕素治疗期间不宜怀孕怀孕需要治疗怀孕需要治疗:可以用可以用 或或 *治疗治疗()为了防止母婴传播，对于为了防止母婴传播，对于 的妊娠妇女在妊娠晚期可以用的妊娠妇女在妊娠晚期可以用()治疗，也可作为选择之一治疗，也可作为选择之一()建议建议 育龄期女性患者育龄期女性患者*妊娠级药物：在动物试验无风险妊娠级药物：在动物试验无风险,人体试验未知人体试验未知 预防母婴播预防母婴播 乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白()()联合乙肝疫苗联合乙肝疫苗 接种对象：接种对象：()()母亲的新生儿母亲的新生儿 接种时间：生后小时内，乙肝疫苗共针，按接种时间：生后小时内，乙肝疫
26、苗共针，按照、个月程序。照、个月程序。有报到妊娠女性应用核甘有报到妊娠女性应用核甘(酸酸)类似物类似物可以提高母婴垂直传播的阻断率可以提高母婴垂直传播的阻断率 儿童患者的治疗儿童患者的治疗 对于岁以上（体重)的慢性乙型肝炎的患儿，应用治疗的适应症、疗效及安全性与成人相似，剂量为,最大剂量不超。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。小小 结结l中国感染流行特点及药物的发展的变化导致了治疗策略的中国感染流行特点及药物的发展的变化导致了治疗策略的相应调整，当前优化治疗策略为主；相应调整，当前优化治疗策略为主；l优化治疗策略应以单药优化为主，联合优化为辅，具体分优化治疗策略应以单药优化为主，联合优化为辅，具体分析，区别对待；析，区别对待；l与类治疗达到理想终点和满意终点者的周以上，随访一年与类治疗达到理想终点和满意终点者的周以上，随访一年或一年半，结果均较稳定和满意，提示当前的停药标准、或一年半，结果均较稳定和满意，提示当前的停药标准、目标及有限疗程的是可行的；目标及有限疗程的是可行的；l妊娠后期高病毒载量携带者采用妊娠级妊娠后期高病毒载量携带者采用妊娠级 效果十分满意，值效果十分满意，值得推广。得推广。54 慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(年版).临床肝胆病杂志 ,()：
