1、特发性肺纤维化特发性肺纤维化()药物治疗选择药物治疗选择 1 1目录IPF疾病简介01IPF指南推荐02药物治疗选择032 2概念概念间质性肺疾病（间质性肺疾病（，）：也称为弥漫性实质性肺病，）：也称为弥漫性实质性肺病（，），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本，），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。
2、特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（，）：即目前病因不明的间质性肺，）：即目前病因不明的间质性肺炎，属于疾病谱的一组疾病。炎，属于疾病谱的一组疾病。3 3 已知病因或相关因素：已知病因或相关因素：结缔组织病结缔组织病职业因素职业因素药物副作用药物副作用特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎肉芽肿性：肉芽肿性：肉状瘤病肉状瘤病过敏性肺泡炎过敏性肺泡炎感染感染其他类型，例如：其他类型，例如：淋巴管平滑肌增多症淋巴管平滑肌增多症组织细胞增生症组织细胞增生症X特发性肺纤维化特发性肺纤维化急性间质性肺炎急性间质性肺炎隐源性机化性肺炎隐源性机化性肺炎呼吸性细支气管炎伴呼吸性细支气管炎伴脱屑性间质性肺炎脱屑性间质
3、性肺炎非特异性间质性肺炎非特异性间质性肺炎特发性淋巴细胞性间质性特发性淋巴细胞性间质性肺炎肺炎主要的主要的不能分类的不能分类的罕见的罕见的特发性胸膜肺实质弹力纤特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症维增生症慢性纤维性慢性纤维性吸烟相关吸烟相关急性和亚急性急性和亚急性 .J 2002;165:277304;.J 2013;188:733748.间质性肺部疾病（）间质性肺部疾病（）4 4的概念需要与和进行区分的概念需要与和进行区分间质性肺疾病()是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称特发性间质性肺炎()是一种病因不明的间质性肺炎，属于疾病谱的一组疾病分为主要的、罕
4、见的和未分类的是主要的中最为重要的一种类型中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6)427-432.5 5间质性肺病间质性肺病()()包含包含 200 200 多种疾病多种疾病*.1.J 2002;165:277-304.2.J 2013;188:733-48.特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎()1,2特发性肺纤维化特发性肺纤维化()特发性非特异性间质性肺特发性非特异性间质性肺炎炎()呼吸性细支气管炎呼吸性细支气管炎-伴间伴间质性肺病（）质性肺病（）脱屑性间质性肺炎（）脱屑性间质性肺炎（）隐原性机化性肺炎（）隐原性机化性肺炎（）急性间质性肺炎（）急性间质性
5、肺炎（）过敏性肺泡炎过敏性肺泡炎()自身免疫自身免疫（）（）类风湿性关节炎类风湿性关节炎()干燥综合征干燥综合征系统性红斑狼疮（）系统性红斑狼疮（）多发性肌炎和皮肌炎多发性肌炎和皮肌炎（）（）混合性结缔组织病（混合性结缔组织病（）系统性硬化症（）系统性硬化症（）()其他结缔组织病（）其他结缔组织病（）结节病结节病其他其他特发性淋巴性间质性肺特发性淋巴性间质性肺炎（）炎（）特发性胸膜肺实质弹特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症力纤维增生症未分类的未分类的具有自身免疫特征的具有自身免疫特征的特发性肺炎特发性肺炎()*淋巴管肌瘤病淋巴管肌瘤病()()朗格汉斯细胞组织细胞增生症朗格汉斯细胞组织细胞增生症()
6、()药物相关药物相关 其他暴露性其他暴露性 血管炎和肉芽肿性血管炎和肉芽肿性 其他罕见其他罕见 6 6的定义的定义“是一种呈特定形式的原因不明的、慢性、进行性、纤维化性成人间质性肺炎”1 2015年特发性肺纤维化声明：诊断和管理询证指南 G ,J 20157 720162016最新版急性加重定义及诊断标准最新版急性加重定义及诊断标准急性加重1324既往或当前诊断为(与2007版标准一致)多为1个月内出现急性恶化或进展的呼吸困难，无论是否不明原因诊断标准定义急性、呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的广泛肺泡异常表现为型的基础上，出现新的两肺磨玻璃影和(或)实变影恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解
7、释,.J .2016 1;194(3):265-75.8 8发病机制发病机制:损伤后伤口的异常愈合损伤后伤口的异常愈合损伤和激活损伤和激活生长因子分泌；多种炎症反应、信号生长因子分泌；多种炎症反应、信号通路和修复通路激活通路和修复通路激活凋亡破坏凋亡破坏成纤维细胞迁移成纤维细胞迁移和增殖和增殖：肺泡上皮细胞；：上皮基底膜；：细胞外基质。,.2011;378:19491961;M,.2001;134:136151.成纤维细胞病灶成纤维细胞病灶形成（聚集体）；形成（聚集体）；凋亡抵抗凋亡抵抗成纤维细胞向肌成成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；上皮纤维细胞转化；上皮间充质化间充质化积聚（瘢痕形成）积聚（瘢
8、痕形成）纤维化纤维化9 9急性急性/慢性因素共同促进急性加重发生慢性因素共同促进急性加重发生,.J .2016 1;194(3):265-75.肺泡腔肺泡腔小间隙小间隙毛细血管腔毛细血管腔发展为发展为IPFIPF巨噬细胞巨噬细胞遗传倾向环境暴露行为因素细胞凋亡细胞凋亡潜在驱动因潜在驱动因子子中性粒细胞中性粒细胞透明膜透明膜水肿水肿急性加重急性加重 遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构 慢性因素，如潜在的上皮细胞功能障碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤维化形成 急性加重主要有急性事件(感染、微量误吸及机械牵张)诱导，促进广泛的肺损伤(表现为早期透明膜形成、
9、间质水肿)1010特发性肺纤维化()的流行情况1 L,.2012;21(126):355-361.1 L,.2012;21(126):355-361.2,.2012;106(11):1566.2,.2012;106(11):1566.1.1.一项系统综述，纳入一项系统综述，纳入1990-20111990-2011年间的年间的1515项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区的患病率及发病率项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区的患病率及发病率2.2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据(1:3.4)(1:3.4)进行二
10、次分析，共调查约进行二次分析，共调查约260260多万人，评估台湾的发多万人，评估台湾的发病情况病情况患病率患病率(人人/每每100000100000人人)1111流行病学特征：患者在诊断后的平均存活时间约为流行病学特征：患者在诊断后的平均存活时间约为2-3年年1,21.B,.J 2011;183:431440;2.G,.J 2011;183:788824;3.,.J 2001;164:11711181.4.,.:初诊初诊出现症状出现症状患者存活率的图（患者存活率的图（238238）3 3月月存活率存活率日本生存率研究4(中位生存时间：35个月)美国前瞻性研究3(中位生存时间：2.9年)对对2
11、38例患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活例患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活时间为时间为2.9年。年。1212流行病学特征：死亡率高于很多癌症，流行病学特征：死亡率高于很多癌症，5 5年生存率年生存率30%10%10%华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡+住院住院 3131多中心、随机、双盲研究，共119病人应用伊马替尼或安慰剂96周，超过96周随访，主要终点：疾病进展或死亡时间结果显示：伊马替尼和安慰剂相比没有统计学差异。,J 2010;181:604610.2010年临床研究报道伊马替尼
12、对肺功能无改善32322013年安贝生坦研究入组492例患者中期分析估计达到预估可能性小，提前终止实验 G,.;2013;158:641649主要终点：疾病进展时间（主要终点：疾病进展时间（包括死亡、住院、肺功能下包括死亡、住院、肺功能下降）降）中期分析显示：中期分析显示：安贝生坦组较安慰剂组更多安贝生坦组较安慰剂组更多出现疾病进展出现疾病进展(90(9027.4%.28 17.2%27.4%.28 17.2%P=0.010;,1.74 P=0.010;,1.7495%,1.14 2.66)95%,1.14 2.66)33332010年西地那非 研究显示没有明显改善肺功能;N J 2010;3
13、63:620628.随机、双盲、安慰剂对照研究，分为2阶段，共180病人入组。第一个阶段，西地那非与安慰剂对照12周双盲研究；第二阶段，所有患者进行12周接受西地那非的开放标签研究。主要终点：6分钟步行距离增加20%患者比例次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显示较小但是有统计学意义差别。34342007年1研究，波生坦和安慰剂比较在主要终点：6分钟步行距离未显示明显改善 ,J,J 2008;177:7581.35352005-2010年期间，多项研究多以失败告终2005-2010年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治
14、疗的疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致 A,.2015;20(4)537-52.36362005年，研究报道乙酰半胱氨酸延缓肺功能下降趋势是一项双盲、多中心、随机安慰剂对照研究，纳入182例患者，在标准泼尼松+硫唑嘌呤的基础上随机接受乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗，主要终点为12个月时肺活量()改变结果显示，治疗12个月后，2组改变的绝对差异为0.18(0.02)M,.N J.2005 24;353(21):2229-42.37372012年，研究结果否定了三联方案 2009 2011 2012安慰剂/安慰剂安慰剂安慰剂/安慰剂/安慰剂死亡率(11%1%)住院率(29%8%),.J.2
15、012;39(4):805-638382014年，乙酰半胱氨酸与安慰剂比较主要终点无显著改善 两组死亡率相似：两组死亡率相似：组组4.9%4.9%；安慰剂组；安慰剂组 2.5%2.5%（0.300.30）,.N J.2014 29;370(22):2093-101.两组下降相似两组下降相似0.77两组急性加重发生率相似两组急性加重发生率相似均为均为 2.3%2.3%（P0.99P0.99）39391960 19701990198020002014年，研究的发表，就结果而言：三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中期即被停止；与安慰剂组相比，单用组的变化与之无显著差异，两组间的死亡率和急性加重
16、率也无显著差异；第60周时，单用组，预警前精神状态、预警前评分均优于安慰剂组，且具有统计学差异；乙酰半胱氨酸（,)治疗特发性肺纤维化的临床研究历程70年代，发现发挥直接和间接抗氧化作用，可用于治疗肺纤维化2005年，研究发表于新英格兰杂志：是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心临床试验；是第一个结果显示肺功能改善的试验；证实了在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗的有效性；同时指出对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸系统疾病，特别是慢阻肺，具有重要的意义；2015年12月，后续基因型研究发表于美国呼吸和重症监护医学杂志：领域，第一个应用药物基因学进行的研究；至少1/4的型患者被证实应用现有廉价的富露施可有
17、效治疗；40402015/20162015/2016年国内外指南共识年国内外指南共识一致推荐尼达尼布一致推荐尼达尼布/吡非尼酮用于治疗吡非尼酮用于治疗推荐使用的药物包括：尼达尼布吡非尼酮抗酸药物特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识(2016版)特发性肺纤维化指南(2015版)G,.J .2015 15;192(2)3-19.中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6):427-432.4141多项研究证明，抗酸治疗与减缓下降相关，这些发现支持了胃食管返流异常假说。1,2013;1:369376.2.,J 2011;184:13901394.3.G.J 201
18、1;184:13301332.抗酸治疗与减缓下降相关抗酸治疗与减缓下降相关42424343004 004 006 006 合并研究合并研究 P W.,2011;377:176069.A:004A:004研究研究,72,72周自基线改周自基线改变，吡非尼酮（变，吡非尼酮（2403)2403)组比安慰剂组显著减组比安慰剂组显著减少了的下降（少了的下降（0.0010.001）。B B：006006研究，研究，7272周自基线周自基线改 变，吡 非 尼 酮（改 变，吡 非 尼 酮（2403)2403)与安慰剂组无显与安慰剂组无显著差异（著差异（0.5010.501）。）。C C：合并分析，：合并分析，
19、7272周自基周自基线改变，吡非尼酮组线改变，吡非尼酮组比安慰剂组显著减少比安慰剂组显著减少了的下降（了的下降（0.0050.005）。）。吡非尼酮 期临床研究主要终点：对预计值的影响4343 分析分析A:004A:004研究，吡非尼酮（研究，吡非尼酮（24032403）组延长无进）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了36%36%（0.0230.023）；）；B B：006006研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异（生存期没有差异（0.3550.355）；）；C C：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长：合并
20、分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达无进展生存期达26%26%（0.025)0.025)。P W.,2011;377:176069.合并研究合并研究 004004006006次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响4444454531.8%22.7%-235-428治疗治疗52周后周后:主要终点吡非尼酮治疗组较基数平均降低主要终点吡非尼酮治疗组较基数平均降低235，安慰剂组平均降低，安慰剂组平均降低428。治疗组较安慰剂组下降平均减少治疗组较安慰剂组下降平均减少45.1%（p0.001）.,N J 2014;370:2083-92.吡非尼酮期临床研究与安慰剂相比，延缓下降45%45%45
21、454646吡非尼酮期临床研究次要研究终点：6和6下降大于50米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少27.5%(0.0360).（治疗组72例，25.9%；安慰剂组99例，35.7%）死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低43%(=0.57;43%(=0.57;95%,0.43-0.77;0.0001)95%,0.43-0.77;0.0001)27.5%27.5%E.,.,.,20144646吡非尼酮期临床研究探索性研究终点：死亡率汇总分析试验和试验共汇总分析试验和试验共 1,247 1,247例患者，例患者，吡非尼酮组全因死亡风险比安
22、慰剂组降低吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低 48%(0.52,0.0107)48%(0.52,0.0107)吡非尼酮组相关死亡风险比安慰剂组降低吡非尼酮组相关死亡风险比安慰剂组降低 68%(0.32,0.006)68%(0.32,0.006)E.,.,.,20144747尼达尼布：抑制纤维化形成过程的生长因子尼达尼布：抑制纤维化形成过程的生长因子 抑制纤维化形成过程的生长因子可延缓疾病的进展1 -和参与成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积 2,3 -参与成纤维细胞向成肌纤维细胞分化 4 -参与纤维化形成过程，信号传导与新生血管形成机理研究中 5 尼达尼布通过阻断受体胞内结合位点发挥抑制信号转导的
23、效果尼达尼布尼达尼布FGFPDGFVEGF增殖分化细胞外基质沉积基质沉积纤维化纤维化迁移:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 :血小板源性生长因子血小板源性生长因子:血管内皮生长因子血管内皮生长因子 ：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂 针对研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（）针对研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（）抑制细胞内酪氨酸激酶受体，其中包括、。抑制细胞内酪氨酸激酶受体，其中包括、。4848尼达尼布 期临床研究主要终点：的年下降率125.3 年(95%:77.7,172.8)P值0.000193.7 年(95%:44.8,142.7)P值=0.0002-1-2尼达尼布150 mg b
24、id（n=309）安慰剂组（N=204）尼达尼布150 mg bid（n=329）安慰剂组（N=219）校正的年下降率（）（年）L,.N J 2014;370:2071-20824949：的年下降率：的年下降率(汇总分析汇总分析)尼达尼布显著降低年下降率约尼达尼布显著降低年下降率约50%50%校正的年下降率（年）尼达尼布150 mg bid(n=638)安慰剂(n=423)109.9 年(95%:75.9,144.0)P值0.0001 L,.N J 2014;370:2071-208250%50%5050：中国患者的年下降率：中国患者的年下降率调整后的年下降率 (年)尼达尼布 150 mg b
25、id(n=638)安慰剂(n=423)治疗集(观察病例);所显示的数据是调整率().,每日两次;,置信区间;,用力肺活量中国亚组分析结果与全球、东亚数据结果一致：尼达尼布治疗组年下降率低于安慰剂组，中国患者，两组数据差异为103.39年2016 中华医学会呼吸分会年会5151 研究中（）随时间变化相较于基线期的改变：汇总数据第5252周时，相较于安慰剂的调整后平均差异 T .,13 T .,1318 2016 18 2016 2461224365200.65770.65770.36190.36190.06670.0667p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0
26、.0001p0.0001p0.0001*110.6 110.6 (95%:83.2,137.9)(95%:83.2,137.9)()()相较于基线期的调整后平均()()改变周安慰剂尼达尼布 150 150 5252至首次发生急性加重的时间（盲态裁定下）：至首次发生急性加重的时间（盲态裁定下）：汇总分析显著降低经裁定急性加重风险汇总分析显著降低经裁定急性加重风险68%68%安慰剂组尼达尼布150 mg bid 0.32(95%;0.16,0.65)0.0010 L,.N J 2014;370:2071-2082.至首次确认/疑似急性加重时间（天）首次确认/疑似急性加重的累积发生率（%）患者数量尼
27、达尼布安慰剂组68%68%5353死亡率终点：试验的汇总数据 L,.N J 2014;370:2071-2082.L,.N J 2014;370:2071-2082.经裁定委员会裁定；发生于随机化至试验药物末次给药后2828天之间的死亡。5454 试验的汇总数据至预测值绝对下降10%10%或死亡的时间(与安慰剂相比，尼达尼布显著降低了疾病进展*的风险约为40%)40%)G .G .于20162016年5 5月1313日-18-18日期间在 国际大会上介绍（美国加利福尼亚旧金山）至预测值绝对下降10%10%或死亡时间（天）尼达尼布150 150 安慰剂组风险患者数量 尼达尼布150 150 安慰剂组预测值绝对下降10%或死亡的估计值(%)0.60 0.60(95%:0.49,0.74)(95%:0.49,0.74)P P值0.00010.00015555IPF治疗药物研发历程1950s糖皮质激素1990s秋水仙碱D-青霉胺硫唑嘌呤环磷酰胺20世纪：传统抗炎/免疫治疗逐渐退出历史舞台NAC 谷胱甘肽IFN-1b依那西普 伊马替尼波生坦2005201021世纪初：新型治疗药物研发多以失败告终20112014吡非尼酮CAPACITY研究吡非尼酮、尼达尼布、NAC三个重要临床研究的公布2010-2015年：尼达尼布/吡非尼酮陆续获批用于IPF治疗未来5656
