贝尼地平用于高血压治疗的主要药理学特征课件.pptx

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1、贝尼地平用于高血压治疗的主要药理学特征本幻灯片仅供医学专业人士交流,不用作推广。批准号:NP/可力洛/006/02/14/14-02/14/151 h2013-2014年欧美高血压指南相继发布2 h钙通道阻滞剂(CCB):中外指南推荐初始和联合治疗的主要药物之一指南指南初始初始/维持治疗维持治疗联合治疗联合治疗JNC 820141CCB/ACEI/ARB/噻嗪类利尿剂CCB+ACEI,CCB+ARB,CCB+噻嗪类利尿剂,ACEI+噻嗪类利尿剂,ARB+噻嗪类利尿剂ACC/AHA/CDC20132CCB/ACEI/ARB/噻嗪类利尿剂CCB/ACEI/ARB/噻嗪类/复方制剂 ASH/ISH2

2、0143CCB/ACEI/ARB/噻嗪类利尿剂CCB/ACEI/ARB/噻嗪类利尿剂ESH 20134CCB/ACEI/ARB/BB/利尿剂CCB+ACEI,CCB+ARB,CCB+噻嗪类利尿剂,ACEI+噻嗪类利尿剂,ARB+噻嗪类利尿剂中国中国 20105CCB/ACEI/ARB/BB/噻嗪类利尿剂CCB+ACEI,CCB+ARB,CCB+噻嗪类利尿剂,CCB+BB,ACEI+噻嗪类利尿剂,ARB+噻嗪类利尿剂,低剂量固定复方制剂1.JAMA.2013 Dec 18.E1-E14 2.Go AS,et al.Hypertension.2013 Nov 15Weber 3.MA,et al.

3、J Hypertens.2014;32:3-15.4.Taylor J.Eur Heart J.2013;34(28):2108-2109.5.中国高血压防治指南20103 hCCB作为基础降压药,优先适应症从原来老年单纯性收缩期高血压、心绞痛、颈动脉粥样硬化、妊娠妇女继续扩大了三种适应症人群,即左室肥厚、无症状动脉粥样硬化和黑人高血压1-2。美国最新指南JNC 83、ACC/AHA/CDC4、ASH/ISH5均推荐CCB为高血压合并糖尿病的合并用药之一。最新指南扩展了CCB在高血压患者合并多种疾病时的推荐1.Taylor J.Eur Heart J.2013;34(28):2108-9.2.

4、中国高血压防治指南2010.3.JAMA.2013;Dec 18.E1-E14.4.Go AS,et al.Hypertension.2013;Nov 15Weber.5.MA,et al.J Hypertens.2014;32:3-15.2013ESC/ESH高血压指南高血压指南12010中国高血压指南中国高血压指南24 h二氢吡啶类二氢吡啶类CCB:主要通过降低外周主要通过降低外周血管阻力发挥降压作用阻力发挥降压作用心肌收缩力心肌收缩力心心率率血管舒张血管舒张外外周周阻力阻力心心排排出量出量血压血压增加增加减少减少无影响无影响硫硫氮卓酮类氮卓酮类苯苯烷胺烷胺类类二二氢吡啶氢吡啶类(类(DH

5、P)杨世杰.药理学.人民卫生出版社.20055 h二氢吡啶类CCB的降压特点张维忠.高血压杂志.2005;13(4):196-197.疗效疗效降压疗效相对降压疗效相对较强较强剂量与疗效呈正相关剂量与疗效呈正相关疗效的个体差异性较小疗效的个体差异性较小与其他类型降压药物联合,疗效明显增强与其他类型降压药物联合,疗效明显增强治疗禁忌症较少治疗禁忌症较少对血脂、血糖等代谢无明显影响对血脂、血糖等代谢无明显影响长期血压控制效应和患者服药长期血压控制效应和患者服药依从性较好依从性较好安全性安全性依从性依从性6 h传统二氢吡啶类CCB的局限性及贝尼地平研发背景1.张维忠.高血压杂志.2005;13(4):

6、196-197.2.Ge W.et al.Hypertension.2009;53(4):592-594.7 h贝尼地平化学结构式化学结构式分子量:542.02规格:规格:4 mg,8 mg适应症:适应症:原发性高血压,心绞痛贝尼地平是二氢吡啶(DHP)类钙通道阻滞剂1981年由日本研发,1991年在日本上市,2004年在中国获批高血压适应症,2008年获批心绞痛适应症。贝尼地平中国说明书8 h贝尼地平的药代动力学贝尼地平中国说明书吸收吸收口服后很快被吸收,口服后很快被吸收,12 h达血药峰浓度达血药峰浓度血浆半衰期约血浆半衰期约12 h临床用药剂量范围内(临床用药剂量范围内(最高最高8 mg

7、)随着剂量增加药物)随着剂量增加药物暴露量增加暴露量增加进食进食后给药,血药浓度及后给药,血药浓度及生物利用度上升生物利用度上升贝尼地平贝尼地平8 mg与血浆蛋白结合率为与血浆蛋白结合率为75%(1 h)主要通过肝脏主要通过肝脏CYP3A4代谢代谢分布分布代谢代谢贝尼地平贝尼地平8 mg给药给药48 h内内尿中排泄量尿中排泄量35%,粪排泄约为,粪排泄约为36%,给药后给药后120 h内内尿中排泄为尿中排泄为36%,粪排泄粪排泄约为约为59%。排泄排泄9 h贝尼地平的主要药理学特性膜介膜介导导 持续持续、平稳降压作用、平稳降压作用强效降压强效降压肾脏肾脏保护保护降低降低尿蛋白、延缓肾尿蛋白、延

8、缓肾功能不全进展功能不全进展不良反应(尤其水肿)发生率低不良反应(尤其水肿)发生率低心率影响心率影响小小12L/T/N三通道阻滞三通道阻滞10h贝尼地平:持续降压,不依赖血浆药物浓度血浆浓度(血浆浓度(Ng/ml)平均血压(平均血压(mmHg)服用贝尼地平8 mg以后,2小时血浆药物浓度达到最高,7小时血浆药物浓度几乎检测不到。但是,降压作用却持续24小时。贝尼地平的持续降压作用与血浆药物浓度变化不相关持续降压作用与血浆药物浓度变化不相关。Noda H,et al.Jpn Pharmacol Ther.1990:18:S703-711.43210-10-20124724检测不到检测不到原发性高

9、血压患者原发性高血压患者6例,单次给予贝尼地平例,单次给予贝尼地平8 mg11h血流中的药物分子经血管平滑肌细胞摄取后,在膜内移动并与钙通道结合。传统型钙通道阻滞剂传统型钙通道阻滞剂几小时后几小时后传统型钙通道阻滞剂传统型钙通道阻滞剂贝尼地平贝尼地平贝尼地平贝尼地平Log PHPLC:亲脂性指数(膜亲和力)Masumoto K,et al.Yakugaku Zasshi.1995;115:213-220.2.202.883.653.954.61012345硝苯地平尼群地平非洛地平氨氯地平贝尼地平贝尼地平Log PHPLC 用高效液相色谱法(用高效液相色谱法(HPLC)来测定各个药物的分配系数)

10、来测定各个药物的分配系数分配系数越大,药物脂溶性越高分配系数越大,药物脂溶性越高SBPDBPMBP82 2864 2677 19SBPDBPMBP1.820.761.29T/P比(比(%)SI指数指数T/P比超过比超过FDA推荐的推荐的50%以上,说明以上,说明降压效果持续性好,适合降压效果持续性好,适合1日日1次用药。次用药。SI指数越高,说明血压波动性越小,指数越高,说明血压波动性越小,降压越平稳。降压越平稳。Nakajima O,et al.Arzneimittelforschung.2000;50(7):620-625.14h动态血压监测结果证实:贝尼地平每日一次给药,24小时持续平稳

11、降压汪芳等.高血压杂志;2004;12(4):303-306.原发性高血压原发性高血压患者患者20例,给予贝尼地平(例,给予贝尼地平(48 mg qd),),连续服用连续服用8周周 78周期间周期间进行进行24小时动态血压小时动态血压(ABPM)监测监测120110100 90 80 70 60DBP/(mmHg)0周78周8 16 24 8时间/(h)舒张压舒张压0周78周1701601501401301201101008 16 24 8时间/(h)收缩压收缩压SBP/(mmHg)有高血压有高血压的透析患者的透析患者 10例,交叉例,交叉法法服用贝尼地平(服用贝尼地平(4 mg/d)或硝苯地

12、平控或硝苯地平控释片(释片(20-40 mg/d)4周周在在各自服药的最后一天测定各自服药的最后一天测定24小时血压,并且小时血压,并且测定透析前后血药浓度测定透析前后血药浓度Kojima M,et al.Nephron Clin Pract.2004;97:c49-53.与硝苯地平控释片相比,贝尼地平对透析患者的血压控制更平稳2001751501251007550250(mmHg)血压9:0013:0017:0021:001:005:009:00服用硝苯地平控释片服用贝尼地平透 析24小时血压监测小时血压监测16h贝尼地平的主要药理学特性膜介膜介导导 持续持续、平稳降压作用、平稳降压作用强效

13、降压强效降压肾脏肾脏保护保护降低降低尿蛋白、延缓肾尿蛋白、延缓肾功能不全进展功能不全进展不良反应(尤其水肿)发生率低不良反应(尤其水肿)发生率低心率影响小心率影响小21L/T/N三通道阻滞三通道阻滞17h目前明确与心血管效应相关的三亚型钙通道及作用目前明确与心血管效应相关的三亚型钙通道及作用已知电压依赖性钙通道分已知电压依赖性钙通道分L、N、P、Q、R、T共共6型,分布于不同细胞。临床常用的型,分布于不同细胞。临床常用的钙通道阻滞剂主要仅作用于钙通道阻滞剂主要仅作用于L型。型。血管血管平滑肌(平滑肌(大血管、肾入球小大血管、肾入球小动脉等动脉等)心肌、心肌、房室结房室结外周血管扩张,血压降低外

14、周血管扩张,血压降低抑制冠脉痉挛抑制冠脉痉挛血管平滑肌(微血管、冠状动脉、血管平滑肌(微血管、冠状动脉、肾出球小动脉等肾出球小动脉等)窦房结窦房结扩张肾小球出球小动脉扩张肾小球出球小动脉控制心率控制心率神经细胞为主神经细胞为主肾脏肾脏抑制交感神经激活,控制心抑制交感神经激活,控制心率率扩张扩张肾小球肾小球出球小动脉出球小动脉组织分布组织分布阻滞效果阻滞效果贝尼地平:三亚型钙通道阻滞贝尼地平贝尼地平硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平不同钙通道阻滞剂对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的L、T、N型钙通道的阻滞作用荒川规矩男.高血压杂志.2005;13:67-72.T-型型L-型型N-型型阻滞率(%)19hGe

15、 W.et al.Hypertension.2009,53(4):592-594.相较于传统相较于传统L钙通道阻滞剂,同时钙通道阻滞剂,同时阻滞阻滞L/T通道更通道更容易使血压容易使血压达标达标。近期一项临床研究发现,氨氯地平近期一项临床研究发现,氨氯地平转换为贝尼地平后转换为贝尼地平后,超过超过80%的高的高血压血压患者血压显著下降或达到更优患者血压显著下降或达到更优血压控制。血压控制。150871086313880995904080120160SBPDBPMBPPP替换前替换后2月P0.001Ohishi M,et al.Hypertens Res,2007;30(9):797-806.A

16、BC研究研究:氨氯地平转换为贝尼地平后,血压显著下降氨氯地平转换为贝尼地平后,血压显著下降14%24%43%19%不同程度血压下降的患者比例(%)20mmHg 纳入纳入40例例已用氨氯地平已用氨氯地平5 mg/d治疗治疗3个月以上未达满意效果个月以上未达满意效果的原发性高血压患者,的原发性高血压患者,接受贝尼地平接受贝尼地平8 mg/d治疗治疗2个月。个月。BP(mmHg)P0.001P0.001P0.00121h贝尼贝尼地平治疗,地平治疗,使绝大多数老年轻中度高血压患者达标使绝大多数老年轻中度高血压患者达标一项多中心、前瞻性临床研究一项多中心、前瞻性临床研究入组入组164例例年龄年龄60岁的

17、中国轻中度高血压患者,其中岁的中国轻中度高血压患者,其中144例单用贝尼地平例单用贝尼地平8 mg qd,共治疗共治疗12周。血压周。血压140/90 mmHg为达标。为达标。150.1786.01129.3875.5304080120160SBPDBP0w12wBP(mmHg)达标93.3%未达标6.7%P0.01P0.01Wang HY,et al.Arzneimittelforschung.2008;58(10):505-509.血压达标率血压达标率血压下降幅度血压下降幅度22hN-型型L-型型N-型型T-型型T-型型神经末梢神经末梢神经末梢神经末梢肾小球肾小球出球小动脉出球小动脉入球小

18、动脉入球小动脉林晃一,et al.循环器内科.2013;73:678-683.贝尼地平同时阻滞贝尼地平同时阻滞L/N/T钙通道,可均衡扩张血管。钙通道,可均衡扩张血管。Kidney International Supplements(2012)2,v推荐推荐T型钙通道抑制可以减轻肾型钙通道抑制可以减轻肾小球内压,改善尿蛋白排泄。小球内压,改善尿蛋白排泄。“不同不同CCB差别很大差别很大。CKD患者患者使用使用CCB进行进行降压治疗时,需要考虑到降压治疗时,需要考虑到CCB的异质性、患者的异质性、患者的并发症以及用药情况。的并发症以及用药情况。”“对肾小球出、入球小动脉的扩张程度是对肾小球出、入

19、球小动脉的扩张程度是CCB异异质性的主要体现之一,质性的主要体现之一,即:即:T通道阻滞与通道阻滞与L通道通道阻滞效应的比较阻滞效应的比较。”贝尼地平同时扩张入球及出球小动脉管管路路直直径径管管路路直直径径管管路路直直径径硝苯地平硝苯地平入球小动脉入球小动脉入球小动脉入球小动脉入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉贝尼地平贝尼地平氨氯地平氨氯地平100500-9 -8 -7 -6-8 -7 -6-9 -8 -7 -6*100500100500Yao K,et al.J Pharmacol Sci.2006,100:243-261.一项在肾盂积水的大鼠中

20、进行的研究,通过电荷耦合装置相机评估观察三种一项在肾盂积水的大鼠中进行的研究,通过电荷耦合装置相机评估观察三种CCB对离体肾脏微循环的作对离体肾脏微循环的作用用 利用血管紧张素利用血管紧张素的作用使肾小球入球和出球小动脉收缩,之后给予贝尼地平、氨氯地平或硝苯地平的作用使肾小球入球和出球小动脉收缩,之后给予贝尼地平、氨氯地平或硝苯地平 观察三者使小动脉的舒张情况,以确定不同观察三者使小动脉的舒张情况,以确定不同CCB对肾血管的作用以及肾脏损伤后对肾血管的作用以及肾脏损伤后CCB的治疗作用的治疗作用25hAbe M,et al.Hypertens Res.2009;32:270-275.比较最大剂

21、量比较最大剂量ARB(替米沙坦或奥美沙坦)联合(替米沙坦或奥美沙坦)联合贝尼地平(贝尼地平(n=24)416 mg/d或氨氯地平(或氨氯地平(n=23)2.510 mg/d治疗治疗6个月,对高血压合并个月,对高血压合并3-5期期CKD患者患者降蛋白尿作用降蛋白尿作用01000200030004000基线136(月)尿蛋白肌酐比值%(mg/g Cr)ARB+氨氯地平ARB+贝尼地平P0.3 g/g.Cr)患者)患者UPE显著下降,且独立于血压变化显著下降,且独立于血压变化一项回顾性、一项回顾性、“真实世界真实世界”、对照观察、对照观察纳入纳入286例例CCB+ARB联合降压的门诊患者,观察联合降

22、压的门诊患者,观察4年年肾脏肾脏终点终点事件:事件:Scr为基线水平的为基线水平的2倍倍对比联合氨氯地平和硝苯地平,联合贝尼地平的肾脏终点发生率更低Yamada H,et al.Arzneimittelforschung.2010;60:64-70.(年年)60.040.020.00.00123480.0贝尼地平联合组贝尼地平联合组 vs 硝苯地平联合组贝尼地平联合组 vs 氨氯地平联合组*P0.0*P0.0有风险患者数贝尼地平 53 41 29 19 4氨氯地平 113 84 50 28 15硝苯地平 120 72 41 23 12肾脏终点事件累计发生率(%)氨氯地平联合组硝苯地平联合组*不

23、良反应发生率(不良反应发生率(%)贝尼地平贝尼地平1非洛地平非洛地平2硝苯地平硝苯地平3氨氯地平氨氯地平4水肿水肿0.1-58.8-17.418-293-10.8头痛头痛0.1-511-14.7197.3心悸心悸0.1-51.4-2.511.4-4.5颜面潮红颜面潮红0.1-55.3-6.941.4-2.6倦怠感倦怠感0.12.2-3.344.51.可力洛说明书 2.波依定说明书 3.拜新同说明书 4.络活喜说明书Franz H,et al.AJH.2002;15(11):1019-1020.大多数大多数CCB类药物以扩张小动脉为主,导致毛细血管内压增加、液体渗漏,引起水类药物以扩张小动脉为主

24、,导致毛细血管内压增加、液体渗漏,引起水肿发生。肿发生。动脉扩张动脉扩张静脉不扩张静脉不扩张毛细血管床毛细血管床液体渗漏液体渗漏Franz H,et al.AJH.2002;15(11):1019-1020.A血管血管V血管血管压力小压力小体液体液渗漏少渗漏少贝尼地平贝尼地平T通道(静脉血管平滑肌扩张)通道(静脉血管平滑肌扩张)A血管血管传统传统L型钙通道阻滞剂型钙通道阻滞剂压力稍大压力稍大体液渗漏体液渗漏V血管血管 比较不同降压药物对清醒的自发性高血压大鼠心率的影响比较不同降压药物对清醒的自发性高血压大鼠心率的影响Yao K,et al.J Pharmacol Sci.2006.100:24

25、3-261.同等降压程度,贝尼地平对自发性高血压大鼠心率影响较硝苯地平、氨氯地平同等降压程度,贝尼地平对自发性高血压大鼠心率影响较硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、西尼地平更更小。小。作者指出:可能与贝尼地平同时阻断了作者指出:可能与贝尼地平同时阻断了N型和型和T型钙通道型钙通道相关。相关。0-50-100-150-200-25060050030010050400200贝尼贝尼地平地平2mg/kg硝苯硝苯地平地平5mg/kg西尼地平西尼地平6mg/kg氨氯地平氨氯地平3mg/kg贝尼贝尼地平地平2mg/kg硝苯硝苯地平地平5mg/kg西尼地平西尼地平6mg/kg氨氯地平氨氯地平3mg/kg sBP

26、(AUC 0-10hr,mmHghr)HR(AUC 0-10hr,minhr)*#柱图表示6个实验动物的均值SEM。*P0.05,*P0.01,#P0.001,均与贝尼地平相比。贝尼地平相比硝苯地平缓释片:心率影响更小纳入纳入8例原发性高血压患者,例原发性高血压患者,SBP160 mmHg或或DBP95 mmHg,贝尼地平贝尼地平(4 mg qd)和硝苯地平缓释片)和硝苯地平缓释片(20 mg bid)治疗)治疗8周周130.178.374.9131.480.371.4020406080100120140收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)平均心率(bpm)硝苯地平缓释片贝尼地平P=0.025

27、P=NSP=NSNakamura Y,et al.Geriat Med.2002.40:971-977.2种药物治疗时,患者的收缩压和舒张压基本种药物治疗时,患者的收缩压和舒张压基本相似相似,基线心率基本相似,基线心率基本相似。贝尼贝尼地平地平治疗治疗后后,24小时动态心电图记录的平均心率显著低于硝苯小时动态心电图记录的平均心率显著低于硝苯地平地平缓释片缓释片。33h5281203911060100200300400500600去甲肾上腺素醛固酮硝苯地平缓释片贝尼地平P=0.53P=0.11Nakamura Y,et al.Geriat Med.2002.40(7):971-977.13614

28、1158166020406080100120140160180SDANSDNN硝苯地平缓释片贝尼地平803844780790800810820830840850mean NN硝苯地平缓释片贝尼地平注:平均NN、SDAN以及SDNN均为心率变异性参数P=0.016P=0.008P=0.008进一步进一步用心率变异性分析和激素评估用心率变异性分析和激素评估原发性高血压原发性高血压患者的每日交感神经患者的每日交感神经系统系统活性活性注:去甲肾上腺素及醛固酮可反映交感神经系统活性与硝苯地平缓释片相比与硝苯地平缓释片相比,接受,接受贝尼地平治疗贝尼地平治疗的的患者的患者的:心率变异性心率变异性较较高高,

29、提示交感神经系统活性较低,提示交感神经系统活性较低 去甲肾上腺素水平数值较低去甲肾上腺素水平数值较低34h有效降压,保护肾脏,减少水肿,控制心率有效降压,保护肾脏,减少水肿,控制心率L亚型钙通道阻滞亚型钙通道阻滞T亚型钙通道阻滞亚型钙通道阻滞N亚型钙通道阻滞亚型钙通道阻滞抑制交感激活抑制交感激活神经细胞为主贝尼地平的三亚型钙通道阻滞扩张外周血管扩张外周血管肾小球内高压肾小球内高压外周静脉水肿外周静脉水肿同时扩张肾小球出、同时扩张肾小球出、入球血管入球血管改善微循环改善微循环小血管为主大血管为主Ge W.et al.Hypertension.2009,53(4):592-594.小结 基于循证医

30、学证据,中外高血压指南肯定了钙通道阻滞剂的地位。贝尼地平是三亚型钙通道(L/N/T)阻滞剂,具有独特的膜介导特性:L/T/N三通道三通道阻滞阻滞强效降压强效降压肾脏肾脏保护保护 降低降低尿蛋白、延缓肾尿蛋白、延缓肾功能不全进展功能不全进展不良反应(尤其水肿)发生率较低不良反应(尤其水肿)发生率较低对心率影响对心率影响较小较小 膜膜介介导导 持续持续、平稳降压、平稳降压36hThank you37h贝尼地平与其他药物潜在相互作用的研究 联合用药联合用药潜在的临床影响潜在的临床影响相互作用机制相互作用机制地高辛地高辛可能引起洋地黄中毒可能引起洋地黄中毒拮抗剂抑制地高辛的肾小管分泌,使拮抗剂抑制地高

31、辛的肾小管分泌,使地高辛的血药浓度上升地高辛的血药浓度上升西咪替丁西咪替丁可能使降压效果降低可能使降压效果降低西咪替丁抑制肝微粒体的钙通道阻滞西咪替丁抑制肝微粒体的钙通道阻滞剂代谢酶,同时降低胃酸,增加药物剂代谢酶,同时降低胃酸,增加药物吸收吸收利福平利福平可能使降压效果降低可能使降压效果降低利福平诱导肝脏的药物代谢酶,促使利福平诱导肝脏的药物代谢酶,促使钙通道阻滞剂代谢,降低其血药浓度钙通道阻滞剂代谢,降低其血药浓度伊曲康唑伊曲康唑可能使降压效果降低可能使降压效果降低伊曲康唑抑制本品在肝脏的代谢,可伊曲康唑抑制本品在肝脏的代谢,可能是其血药浓度升高能是其血药浓度升高葡萄柚汁葡萄柚汁可能使降压效果降低可能使降压效果降低葡萄柚汁抑制本品在肝脏的代谢,可葡萄柚汁抑制本品在肝脏的代谢,可能是其血药浓度升高能是其血药浓度升高贝尼地平中国说明书

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