1、AOPAOP临床治疗探讨临床治疗探讨 早产儿呼吸暂停（早产儿呼吸暂停（AOP）：）：呼吸停止呼吸停止20s或不足或不足20秒但伴有心动过缓秒但伴有心动过缓(心率心率 100 次次/分分)及发绀及发绀(SpO280%)，持续，持续4s，目前主要，目前主要通过通过 心电监护心电监护/血氧仪作出诊断血氧仪作出诊断 周期性呼吸：周期性呼吸：呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸呼吸 停止停止次次/分，持续时间分，持续时间3s，一般无心率和，一般无心率和皮肤皮肤 颜色的改变颜色的改变2AOP临床治疗探讨AOP的类型的类型 中枢性呼吸暂停中枢性呼吸暂停：呼吸运
2、动和气流均停止：呼吸运动和气流均停止 10-25%阻塞性呼吸暂停阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止：存在呼吸运动，但气流停止 10-25%混合性呼吸暂停混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75%Apnea of prematurity:from cause to treatment Eur J Pediatr(2011)170:109
3、71105 3AOP临床治疗探讨4AOP临床治疗探讨AOP的发生率与胎龄密切相关的发生率与胎龄密切相关国外报告胎龄国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达周以下的早产儿发病率高达85%，胎龄越小发生比例越高胎龄越小发生比例越高国内近年来报告国内近年来报告AOP发病率约为发病率约为23%，在极低出生，在极低出生体重儿发病率高达体重儿发病率高达90%胎龄越小胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al,Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants.Cochrane Databa
4、se Syst Rev 2001;3.赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2945AOP临床治疗探讨胎龄越小的胎龄越小的AOP发生率越高发生率越高.不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率6AOP临床治疗探讨AOP的终止时间与胎龄呈负相关的终止时间与胎龄呈负相关 Scott A.Lorch,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373 胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（
5、37-40周）胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）n=14037AOP临床治疗探讨反复发作的反复发作的AOP的不良预后的不良预后 毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 .孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-28AOP临床治疗探讨内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关性的相关性 AOP的监测和的监测和治疗治疗 咖啡因咖啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结9AOP临床治疗探讨中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心中枢神经
6、是产生和调节呼吸运动的核心 延髓：自主无意识的呼吸基本节律延髓：自主无意识的呼吸基本节律 脑桥：呼吸调节中枢脑桥：呼吸调节中枢,调节呼吸的频率和时间调节呼吸的频率和时间 机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动，如条件性反射和化学性反射动，如条件性反射和化学性反射 丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志,2000；23（9）：527-53010AOP临床治疗探讨神经系统发育的过程神经系统发育的过程胎龄胎龄 神经发育神经发育3-4周周 起始起始10-20周周 胚胎生发层基质（胚胎生发层基质（GM）神经细胞发源地，）神经细胞发源地，
7、分化为各种功能神经元分化为各种功能神经元24周周 逐渐出现成熟少突胶质细胞逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周周 胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化 成少胶质细胞、星形胶质细胞成少胶质细胞、星形胶质细胞11AOP临床治疗探讨早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿中枢神经系统结构早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性低，对学感受器敏感性低，对CO2 升高的反应性降低，并抑升高的反应性降低，并抑制肺牵张反射制肺牵张反射低氧下外周化学感受器对低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用不足呼吸中枢的兴奋作
8、用不足以克服低氧对中枢的直接以克服低氧对中枢的直接抑制作用抑制作用 田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.延髓的中枢化学感受器12AOP临床治疗探讨早产儿呼吸特点早产儿呼吸特点 呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸 快速动眼睡眠快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重时，呼吸不规则加重 对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降出现较长时间的通气下降 对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增对高碳酸血症的反应表现为
9、延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降 存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压停、心动过缓及低血压 赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-29413AOP临床治疗探讨兴奋呼吸中枢是控制兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心的核心AOP发生的中枢机制主要包括：发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低中枢化学敏感性降低 缺氧对通气反应的抑制缺氧对通气反应的抑制 抑制性神经递质上调抑制性神经递质上调(GABA，腺苷，腺苷)及星形胶质发及
10、星形胶质发育不成熟等育不成熟等 毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节14AOP临床治疗探讨内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关性的相关性 AOP的监测和的监测和治疗治疗 咖啡因咖啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结15AOP临床治疗探讨AOP监测监测 心肺监护仪：梗阻性心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓表现心动过缓 脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有SpO2下降和心下降和心动过缓难以监测动过缓难
11、以监测 Steven MS,Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology 24(2010)323336 过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发过滤胸阻抗技术：监测中枢性呼吸暂停，更早发现现AOP Hoshik Lee，et al.A new algorithm for detecting central apnea in neonates.IOP Publishing.2012 33:1-1716AOP临床治疗探讨传统的监测方式与过滤胸阻抗技术传统的监测方式与过滤胸阻抗技术 Hoshik Lee，et al.A new algorithm
12、for detecting central apnea in neonates.IOP Publishing.2012 33:1-17ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP AOP的临床监测中，心率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间 国外研究利用胸部阻抗技术(CI)来监测AOP，过滤胸阻抗(filtered CI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确17AOP临床治疗探讨AOP的治疗的治疗 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 0803525318AOP临床治疗探讨单纯的单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显对中枢刺激作用不明显 CPAP对于存在呼吸道阻塞的
13、早产儿具有一定缓解对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效的作用，但对中枢性效果并不是十分有效 CPAP可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用用 OP Mathew.Apnea of prematurity:pathogenesis and management strategies,Journal of Perinatology.2011,31:302310 G.Moriette,et al.Apnea of prematurity:whats new?Archives de pdiatrie,2010,17:1
14、86190药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物19AOP临床治疗探讨药物治疗药物治疗AOP治疗的基础治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：透过血脑屏障，与腺苷受体透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和和A3结合发挥作用结合发挥作用 增加中枢对增加中枢对CO2的敏感性，刺激呼的敏感性，刺激呼吸吸 AOP 增加膈肌收缩力增加膈肌收缩力 降低由低氧引起的呼吸抑制降低由低氧引起的呼吸抑制 毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 OP Mathew.Apnea of prematurity:patho
15、genesis and management strategies,Journal of Perinatology.2011,31:30231020AOP临床治疗探讨AOP严重度评分及治疗指针严重度评分及治疗指针 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 0803525321AOP临床治疗探讨AOP根据严重程度采取分级治疗推荐根据严重程度采取分级治疗推荐 CF Poets.Interventions for apnoea of prematurity:a personal view,Acta Pediatrica 2010 99:172177症状如未缓解症状如未缓解症状持续存在
16、，症状持续存在，在药物的基础在药物的基础上联合上联合CPAP CPAP 症状持续存在，症状持续存在，在药物的基础在药物的基础上联合机械通上联合机械通气气 22AOP临床治疗探讨内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关性的相关性 AOP的监测和的监测和治疗治疗 咖啡因咖啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结23AOP临床治疗探讨20062006年年短期研究结果发表短期研究结果发表20072007年年中期研究结果发表中期研究结果发表18211821个月个月20122012年年长期研究结果发表长期研究结果发表5 5年年2
17、0102010年年亚组分析结果亚组分析结果 Barbara Schmidt,et al.Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2006:2112-2121.Barbara Schmidt,et al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2007:1893-1902 Peter G.Davis,et al.Caffein
18、e for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387 Barbara Schmidt,et al.Survival Without Disability to Age 5 Years After Neonatal Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-282里程碑研究里程碑研究 CAP研究研究发现咖啡因治疗的更多获益发现咖啡因治疗
19、的更多获益CAPCAP研究对入组的同一批研究对入组的同一批AOPAOP患儿追踪患儿追踪5 5年，年，获得一系列咖啡因治疗的获益获得一系列咖啡因治疗的获益24AOP临床治疗探讨入排条件入排条件入选标准入选标准：出生体重在出生体重在5005001250g1250g 年龄在生后年龄在生后1 11010天天 应用指针：治疗或预防应用指针：治疗或预防AOPAOP、辅助撤离呼吸机、辅助撤离呼吸机排除标准排除标准：有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或疾病疾病 很可能无法接受长期随访的很可能无法接受长期随访的 入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治
20、疗入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗Schmidt B.et al.NEJM.2006;354:2112-212125AOP临床治疗探讨体重1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N2006 Barbara Schmidt,et al.Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2006:2112-2121.Barbara Schmidt,et al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The
21、new england journal of medicine,2007:1893-1902CAP研究试验设计研究试验设计主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为BPD、PDA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率枸橼酸咖啡因组N1006安慰剂N1000在10天内接受治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段26AOP临床治疗探讨27AOP临床治疗探讨28AOP临床治疗探讨CAP研究的亚组分析研究的亚组分析CAP
22、研究中不同亚组：研究中不同亚组：治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析 吸氧、吸氧、CPAP和和MV三个不同辅助通气组分析三个不同辅助通气组分析 早期治疗（早期治疗（3天）和延迟治疗（天）和延迟治疗（3天）分析天）分析 Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38729AOP临床治疗探讨 Peter G.Davis,
23、et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387上机组采用咖啡因治疗全面获益上机组采用咖啡因治疗全面获益ACaffeinen/NPlacebon/NOR(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI死亡或残疾AOP治疗141/400153/3670.76 0.57,1.02AOP预防94/21988/2040.99 0.67,1.46上机(拔管)141/316189/3600.73 0.54,0.
24、990.80 0.66,0.96Test for heterogeneity:P=0.44认知延迟AOP治疗110/374117/3410.80 0.58,1.09AOP预防78/20766/1891.13 0.75,1.70上机(拔管)105/285145/3270.73 0.53,1.010.84 0.69,1.02Test for heterogeneity:P=0.25脑瘫AOP治疗11/38818/3610.56 0.26,1.19AOP预防10/2159/2001.04 0.41,2.60上机(拔管)19/30539/3390.51 0.29,0.910.60 0.40,0.90T
25、est for heterogeneity:P=0.43支持咖啡因支持安慰剂30AOP临床治疗探讨22.Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因咖啡因CPAP组、上机组所有终点均获益组、上机组所有终点均获益支持咖啡因支持安慰剂31AOP临床治疗探讨预防组预防组BPD和和PDA风险降低风险降低BPDAOP治疗107/413141/3920.62 0.46,0.84
26、AOP预防84/22694/2110.74 0.50,1.08上机(拔管)158/322212/3500.63 0.46,0.850.65 0.54,0.78Test for heterogeneity:P=0.76PDAAOP治疗16/42740/4000.35 0.19,0.64AOP预防10/23323/2200.38 0.18,0.83上机(拔管)19/33966/3780.28 0.16,0.480.32 0.23,0.46Test for heterogeneity:P=0.770.10.20.512510支持咖啡因支持安慰剂 Peter G.Davis,et al.Caffein
27、e for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38732AOP临床治疗探讨BPD的降低可能源于撤机时间的提前的降低可能源于撤机时间的提前BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD(fixed)95%CIOR(fixed)95%CI吸氧时间AOP治疗41033.1(4.9)38734.0(4.3)-0.84-1.48,-0.19AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61-1.66
28、,0.37上机(拔管)31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53-2.29,-0.77-1.02-1.45,-0.58Test for heterogeneity:P=0.24插管时间AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61-1.04,-0.19AOP预防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64-1.28,-0.09上机(拔管)31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88-1.41,-0.34-0.69-0.99,-0.40Test for heterogeneity:P=0.72正压通气时间AOP治疗41031.3(
29、3.0)38732.2(3.1)-0.86-1.29,-0.43AOP预防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02-1.63,-0.40上机(拔管)31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03-1.57,-0.49-0.98-1.28,-0.69Test for heterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰剂22.Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediat
30、rics,2010,56(3):382-38733AOP临床治疗探讨34AOP临床治疗探讨3天内早期治疗组优势更明显天内早期治疗组优势更明显支持咖啡因支持安慰剂脑瘫脑瘫22.Peter G.Davis,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Subgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38735AOP临床治疗探讨CAP研究总结研究总结 平均平均3天开始接受咖啡因治疗，如天开始接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通反复可采用辅助通气，气，3天内
31、早期治疗组优势更明显天内早期治疗组优势更明显两组用药停止时间平均为纠正胎龄两组用药停止时间平均为纠正胎龄34周，平均使用咖啡因周，平均使用咖啡因时间为时间为37天天 咖啡因显著降低咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时的降低可能源于撤机时间的提前间的提前 咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益 CPAP组、上机组使用咖啡因同样全面获益组、上机组使用咖啡因同样全面获益 咖啡因治疗咖啡因治疗AOP安全有效安全有效36AOP临床治疗探讨内容目录内容目录 呼吸中枢发育和呼吸中枢发育和AOP的相关性的相关性 AOP的监测和的监测和治疗治疗 咖啡因咖
32、啡因在在AOP治疗中的更多获益治疗中的更多获益 咖啡因咖啡因中国上市临床问题总结中国上市临床问题总结37AOP临床治疗探讨早产儿咖啡因使用适应症早产儿咖啡因使用适应症 早产儿呼吸暂停早产儿呼吸暂停 频繁发作（每小时发作频繁发作（每小时发作23次以上者）次以上者）每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需 立即开始治疗立即开始治疗 孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2 帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）早期应用（生后早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症天内）降低早产儿并发症39AOP临床
33、治疗探讨咖啡因协同呼吸机治疗咖啡因协同呼吸机治疗 上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮上机的患儿同样应尽早给与咖啡因的治疗，可帮助患儿提前撤机，以降低助患儿提前撤机，以降低BPD的发生率的发生率 使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根使用咖啡因以后，患儿可能存在自主呼吸，需根据实际情况调整呼吸机参数据实际情况调整呼吸机参数CAP研究21咖啡因组 n=963安慰剂组 n=954OR值(95%CI)拔管时纠正胎龄29周30周P 50 mgL13 mgL监测血药浓度监测血药浓度不经常不经常经常经常用药频率用药频率一天一次一天一次一天一天3-4次次服药方式服药方式口服或静脉口服或静脉静脉静脉
34、 陈超,早产儿呼吸暂停的防治,。小儿急救医学2003;10(4):204-206 51AOP临床治疗探讨咖啡因对系统功能作用与茶碱比较咖啡因对系统功能作用与茶碱比较系统作用咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激中枢和呼吸刺激心脏刺激心脏刺激平滑肌松弛平滑肌松弛骨骼肌刺激骨骼肌刺激利尿利尿 Jacob V.Aranda,et al.Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea.The Journal of pediatrics 1979,94(4):663-66852AOP临床治疗探讨临床证实：咖啡
35、因较少副作用临床证实：咖啡因较少副作用 Henderson-Smart DJ,et al,Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev,2013汇总分析证实：咖啡因治疗汇总分析证实：咖啡因治疗AOPAOP更安全更安全53AOP临床治疗探讨总结总结 早产儿呼吸中枢发育不成熟，早产儿呼吸中枢发育不成熟，AOP与呼吸中枢密切相关与呼吸中枢密切相关 刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是刺激呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是AOP治疗的治疗的支柱支柱 在药物治疗效果不够理想的
36、前提下联合辅助通气，单纯的在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中枢的刺激不明显辅助通气对中枢的刺激不明显 枸橼酸枸橼酸咖啡因是目前唯一具有咖啡因是目前唯一具有AOP治疗适应症的药物治疗适应症的药物，治，治疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次疗安全窗较大、对中枢的刺激更强，副作用小、一天一次给药、口服静脉均可，无需常规监测血药浓度给药、口服静脉均可，无需常规监测血药浓度 在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优在辅助通气的过程中，同样应尽早使用枸橼酸咖啡因，优势明显，如自主呼吸应根据情况调整呼吸机参数势明显，如自主呼吸应根据情况调整呼吸机参数54AOP临床治疗探讨55AOP临床治疗探讨
