1、乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗内容简介内容简介2乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的历史乳腺癌内分泌治疗的历史 18961896年年BeatsonBeatson报道报道2 2例绝经前转移性乳腺癌，在接受例绝经前转移性乳腺癌，在接受双侧卵巢切除手术后病情缓解。双侧卵巢切除手术后病情缓解。二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。、垂体）切除治疗晚期乳腺癌。内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959195919661966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择）之后
2、，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。，并可预测疗效。19771977年年FDAFDA批准三苯氧胺上市。批准三苯氧胺上市。3乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗依据乳腺癌内分泌治疗依据 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内
3、分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。雌激素水平。大约有大约有2/32/3的绝经后乳癌病人雌激素和的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。长，且不良反应轻。4乳腺癌的内分泌治疗二、二、1 1、非药物治疗：、非药物治疗：（1 1）手术）手术 切除卵巢、肾上腺、垂体切除卵巢、肾上腺、垂体 （2 2）放疗）放疗 照射双侧卵巢照射双侧卵巢 2 2、药物治疗：、药物治疗：雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂 芳香化酶抑制剂
4、芳香化酶抑制剂 LH-RHLH-RH类似物类似物5乳腺癌的内分泌治疗1 1、非药物治疗、非药物治疗（1 1）手术）手术 手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切除术、脑垂体切除术。除术、脑垂体切除术。肾上腺切除术及脑垂体切除术肾上腺切除术及脑垂体切除术:绝经后和已切绝经后和已切除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。双侧卵巢切除术双侧卵巢切除术:绝经前或绝经后绝经前或绝经后1 1年以内的患年以内的患者疗效较好，对者疗效较好，对3535岁
5、以下年轻患者疗效较差。岁以下年轻患者疗效较差。6乳腺癌的内分泌治疗卵巢切除卵巢切除 手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。低内源性雌激素水平。EBCTOGEBCTOG对年龄对年龄5050岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：疗的随机对照研究表明：15年生存率 无病生存率 试验组 52.4%46.1%对照组 45.0%39.0%p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率卵
6、巢去势均可提高长期生存率7乳腺癌的内分泌治疗放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的年龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道，接受放疗去势的患者中约有，接受放疗去势的患者中约有13%13%的人会恢复月经，而在年的人会恢复月经，而在年轻患者中比例更高达轻患者中比例更
7、高达35%35%。另外与双侧卵巢切除术相比，放。另外与双侧卵巢切除术相比，放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的应用。应用。1 1、非药物治疗、非药物治疗（2 2）8乳腺癌的内分泌治疗 手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较大。大。药物去势并发症较少，且抑制卵巢的功能为可逆药物去势并发症较少，且抑制卵巢的功能为可逆性的，不会给患者带来很大的心理创伤。性的，不会给患者带来很大的心理
8、创伤。另外，一些化疗药物可使大多数患者出现闭经，另外，一些化疗药物可使大多数患者出现闭经，所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。目前，手术和放射去势有逐渐被目前，手术和放射去势有逐渐被TAMTAM及及LHRHLHRH类药物类药物所代替的趋势。所代替的趋势。9乳腺癌的内分泌治疗 2020世纪世纪7070年代三苯氧胺（年代三苯氧胺（TAMTAM）的问世成为乳腺）的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑。癌内分泌药物治疗新的里程碑。2020世纪世纪9090年代第三代芳香化酶抑制剂年代第三代芳香化酶抑制剂(AI)(AI)的问的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了
9、一个新时代。世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。10乳腺癌的内分泌治疗 （1 1）选择性雌激素受体调变剂（）选择性雌激素受体调变剂（SERMsSERMs）与雌激素竞争激素受体（2 2）芳香化酶抑制剂（）芳香化酶抑制剂（AIsAIs）；）；减少体内雌激素的浓度。（3 3）卵巢去势：）卵巢去势：促性腺激素释放激素（LH-RHLH-RH）类似物 减少体内雌激素的浓度。11乳腺癌的内分泌治疗（1 1）是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌
10、激素相关基因的表达，使癌细胞维持在激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 G1 期，从而减慢期，从而减慢细胞的分裂和生长。细胞的分裂和生长。SERMs SERMs 分为三类：分为三类：（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（raloxifene raloxifene）、屈）、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。（）甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群（）甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群12乳腺癌的内分泌治疗SE
11、RMsSERMs最常用的是最常用的是TAMTAM（三苯氧胺）三苯氧胺），该药从，该药从7070年代已作年代已作为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。TAMTAM还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶酶 C C、钙调节蛋白、转化生长因子、钙调节蛋白、转化生长因子 、原癌基因、原癌基因 c-c-mycmyc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。胱门蛋白酶、细胞分裂素等。TAMTAM不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素作用。作用。对对ERER阳性患者有
12、效率可达阳性患者有效率可达6060，对，对ERER阴性患者有阴性患者有效率低于效率低于1010。13乳腺癌的内分泌治疗 TAMTAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，TAMTAM还有其他一些有益作用，因为其具有选还有其他一些有益作用，因为其具有选择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。14乳腺癌的内分泌治疗 TAMTAM作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分作为低毒
13、性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分泌治疗合用。推荐剂量为泌治疗合用。推荐剂量为1010mgmg，每日每日2 2次。次。TAMTAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓栓塞（栓塞（约约3 3）和白内障等。和白内障等。TAMTAM另一较为严重的不良反应另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生（是引起子宫内膜癌的发生（约约0.50.5），建议长期服用），建议长期服用TAMTAM的患者，每年至少进行的患者，每年至少进行1 12 2次子宫次子宫B B超或内膜活检。超或内膜活检。15乳腺癌的内分泌治疗 TAMTAM为绝经前乳腺癌患者标准
14、的内分泌治疗药物为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。虽然虽然TAMTAM作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶受到第三代芳香化酶AIAI的挑战，但是它仍是目前全球使的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。用最广泛的辅助内分泌药物。根据目前的循证医学证据，根据目前的循证医学证据，TAMTAM辅助治疗的标准时间仍辅助治疗的标准时间仍为为 5 5 年。年。16乳腺癌的内分泌治疗枸橼酸托瑞米芬（法乐通、枸橼酸托瑞米芬（法乐通、TOR）是是TAMTAM的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜的氯化物，因它有一个氯原子
15、侧链，因此对子宫内膜及肝脏（脂肪肝）影响较小。及肝脏（脂肪肝）影响较小。已接受已接受TAMTAM治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗其有效率仅为为5 5，表明两药有交叉耐药性。，表明两药有交叉耐药性。目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用TAMTAM。目前目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效和副作用发生率，法乐通并不优于和副作用发生率，法乐
16、通并不优于TAMTAM。临床应用剂量：临床应用剂量：6060mgmg次日。次日。17乳腺癌的内分泌治疗氟维司群氟维司群 （FulvestrantFulvestrant）用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。的患者有效。氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与ERER有较高有较高亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因为其较长的侧链和甾体
17、类的结构可以影响为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER ER 受体的二受体的二聚体化，从而抑制了聚体化，从而抑制了 ER ER 和和 DNA DNA 的结合。同时它还能诱的结合。同时它还能诱导氟维司群导氟维司群-ER-ER复合物的降解，使细胞上的复合物的降解，使细胞上的ERER下调。下调。18乳腺癌的内分泌治疗氟维司群氟维司群 在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于绝经后绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能成为除三苯氧胺和成
18、为除三苯氧胺和 AIs AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者的以外另一种绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物。辅助内分泌治疗药物。用量用法：用量用法：阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，250mg/5ml/250mg/5ml/支支 /11000/11000 元元 不良反应：胃肠功能的紊乱。不良反应：胃肠功能的紊乱。19乳腺癌的内分泌治疗芳香化酶与乳腺癌芳香化酶与乳腺癌 芳香化酶：芳香化酶：是细胞色素是细胞色素P P450450酶的一种，是绝经后妇女酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝
19、、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮雄烯二酮和和睾丸酮睾丸酮等等雄性激素转化成雄性激素转化成雌二醇和雌酮雌二醇和雌酮。绝经后妇女的绝经后妇女的雌激素雌激素7070以上来自肾上腺产生的以上来自肾上腺产生的雄激素雄激素前体前体经经芳香化酶作用而生成。芳香化酶作用而生成。约约7070病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。20乳腺癌的内分泌治疗（2
20、 2）芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 绝经后妇女体内雌激素的来源主要来自肾上腺分绝经后妇女体内雌激素的来源主要来自肾上腺分泌的胆固醇转化而成。此外，可以来自脂肪、肌泌的胆固醇转化而成。此外，可以来自脂肪、肌肉组织，正常及肿瘤的乳腺组织所含有的雄烯二肉组织，正常及肿瘤的乳腺组织所含有的雄烯二酮转化成雌酮及雌二醇，而在此转化过程中，芳酮转化成雌酮及雌二醇，而在此转化过程中，芳香酶起着重要作用。香酶起着重要作用。21乳腺癌的内分泌治疗 芳香化酶芳香化酶抑制剂抑制剂能阻断能阻断95959898的芳香化酶活的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺
21、切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称称“药物肾上腺切除药物肾上腺切除”。22乳腺癌的内分泌治疗芳香化酶抑制剂的分类芳香化酶抑制剂的分类 可逆的非甾体类：可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）氨鲁米特（第一代）来曲唑（弗隆）来曲唑（弗隆）/阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）不可逆的甾体类：不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第二代）福美司坦（兰他隆）（第二代）依西美坦（阿诺新）（第三代）依西美坦（阿诺新）（第三代）23乳腺癌的内分泌治疗第一代的代表药物氨鲁米特第一代的代表药物氨鲁米特(AG)AG)AG主要应用于绝经后晚期乳腺癌，AG治疗ER
22、ER阳性阳性乳腺癌有效率可达乳腺癌有效率可达50506060，ER阴性有效率可达14，AG对骨转移较TAM好，软组织疗效不如TAM。对TAM治疗失败后用作二线治疗者有效率达50。将AG和TAM合用于绝经后早期乳腺癌，并不能提高临床疗效。推荐剂量250mg每日24次 AG的主要副作用是疲乏、烦躁、恶心、呕吐。因其对芳香化酶抑制的选择性不高，还有干扰肾上腺皮质激素的合成的缺点，因而临床应用受限临床应用受限。24乳腺癌的内分泌治疗第二代芳香化抑制剂第二代芳香化抑制剂福美司坦（福美司坦（FMTFMT）亦称兰他隆，对芳香化酶相对抑制强度为AG的60倍，对绝经后晚期乳腺癌有效率达对绝经后晚期乳腺癌有效率达
23、23233939。一般作为二线治疗药物。一般作为二线治疗药物。250mg，深部肌注，每2周1次，不良反应轻，适用于绝经后长期治疗。缺点需经肌注给药，部分患者在给药部位有疼痛、红肿、硬结、感染。25乳腺癌的内分泌治疗 包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得包括来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得），属，属非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与AGAG相似。相似。但其具有高选择性的特点，尤其是不影响糖皮质但其具有高选择性的特点，尤其是不影响糖皮质激素、盐皮质激素的功能，故应用时不需加肾上激素、盐皮质激素的功能，故应用时不需加肾上腺皮质激素。腺皮质激素。可逆的非甾体类第三
24、代可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂26乳腺癌的内分泌治疗【适应症】治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。【用法用量】每日2.5mg,每日一次【不良反应】雌激素减少引起的药理作用【禁忌症】对活性物质和/或任意辅料过敏，处于绝经前雌激素正常分泌状态；妊娠期；哺乳期。【注意事项】肾功能不全谨慎。【肝功能不全】严重肝功能不全的患者，严密观察。【妊娠期和哺乳期用药】禁用于妊娠期及哺乳期妇女。来曲唑（弗隆，来曲唑（弗隆，Letrozole）27乳腺癌的内分泌治疗来曲唑来曲唑（弗隆）（弗隆）将弗隆与他
25、莫昔芬（将弗隆与他莫昔芬（TAMTAM）分别作为治疗）分别作为治疗绝经后晚期乳腺癌绝经后晚期乳腺癌的一线药物的一线药物，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。1 1年年及及2 2年生存率数据显示，年生存率数据显示，弗隆在提高生存率方面优于弗隆在提高生存率方面优于TAMTAM，二者存在显著性差异（二者存在显著性差异（p0.02p0.02）。）。5 5年资料显示：首选服年资料显示：首选服用弗隆患者的用弗隆患者的无进展生存人数无进展生存人数几乎是首选几乎是首选TAMTAM患者的两倍。患者的两倍。（p=0.011p=0.011）。无论患者病变位置是位于软组织、骨骼还
26、是）。无论患者病变位置是位于软组织、骨骼还是内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较TAMTAM治疗治疗有效率有效率提高提高78%78%；而至；而至病情进展的危险性病情进展的危险性小小30%30%（p=0.0001p=0.0001）。）。弗隆弗隆 能明显延缓病情进展，使患者能明显延缓病情进展，使患者生存中位时间生存中位时间达到达到9.49.4个月，而个月，而TAMTAM仅为仅为6.06.0个月。个月。(p=0.0001)(p=0.0001)。28乳腺癌的内分泌
27、治疗阿那曲唑（瑞宁得）阿那曲唑（瑞宁得）适应证：适用于绝经后激素受体阳性绝经后激素受体阳性乳腺癌的治疗。用法用量：成年人(包括老年人)：每日一次，每次1片。肾功障碍：轻度至中度肾损害不用调整剂量；肝功障碍：轻度肝损害不用调整剂量。29乳腺癌的内分泌治疗依西美坦（阿诺新，依西美坦（阿诺新，Exemestane）与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；1 1）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶抑制不同，）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶抑制不同，它和芳构化酶的结合是不可逆的，它和芳构化酶的结合是不可逆的，2 2）对芳构化酶的选择
28、）对芳构化酶的选择性高，抑制作用强，它竞争性且时间依赖性地抑制此酶的性高，抑制作用强，它竞争性且时间依赖性地抑制此酶的活性，且不抑制活性，且不抑制5-5-还原酶的活性，也不与性激素受体结还原酶的活性，也不与性激素受体结合。合。19991999年通过年通过FDAFDA。20002000年年3 3月在美国、英国、加拿大及多个月在美国、英国、加拿大及多个欧洲国家上市，已成为治疗晚期乳腺癌的二线药物。欧洲国家上市，已成为治疗晚期乳腺癌的二线药物。30乳腺癌的内分泌治疗适应证：用于经治疗后，其病情仍有进展的自然适应证：用于经治疗后，其病情仍有进展的自然或人工或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌绝经后妇女的晚期乳
29、腺癌。用法用量：用法用量：2525mgmg，每日每日1 1次，饭后服用次，饭后服用，轻度肝肾功能，轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量不全者不需要调节给药剂量不良反应：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、呕吐、腹不良反应：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下降，肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试降，肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试验中，只有验中，只有3%3%的病人由于不良反应
30、终止治疗，主要在依西的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前美坦治疗的前1010周内，由于不良反应后期终止治疗者不常周内，由于不良反应后期终止治疗者不常见（见（0.3%0.3%）。）。依西美坦（阿诺新）依西美坦（阿诺新）31乳腺癌的内分泌治疗（3 3）LH-RHLH-RH类似物类似物此类药物通过竞争性与垂体前叶的此类药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RHLH-RH受体结合，减少受体结合，减少LHLH和和FSHFSH的分泌，从而使卵巢分泌雌激素下降。的分泌，从而使卵巢分泌雌激素下降。绝经前患者应绝经前患者应用用LH-RHLH-RH类似物可使雌激素水平降低到绝经后水平，而此过程类似物可使雌
31、激素水平降低到绝经后水平，而此过程是可逆的，是可逆的，对骨质疏松和心血管系统等副作用比卵巢切除轻。对骨质疏松和心血管系统等副作用比卵巢切除轻。所以，所以，LH-RHLH-RH类似物类似物目前已基本成为绝经前或围绝经期激素依目前已基本成为绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆性卵巢切除的替代疗法赖性患者不可逆性卵巢切除的替代疗法。戈舍瑞林（戈舍瑞林（ZloadexZloadex、诺雷德），诺雷德），于于 20022002年被美国年被美国 FDA FDA 批准用于批准用于绝经前晚期乳腺癌的内分泌治疗绝经前晚期乳腺癌的内分泌治疗。32乳腺癌的内分泌治疗2525届届ESMOESMO大会报告：大会报告：淋
32、巴结阳性、受体阳性绝经淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人前的早期乳癌病人戈舍瑞林戈舍瑞林与与CMFCMF化疗效果相似化疗效果相似33乳腺癌的内分泌治疗戈舍瑞林（戈舍瑞林（ZloadexZloadex、诺雷德）诺雷德）目前临床应用较多目前临床应用较多LH-RHLH-RH类似物的是戈舍瑞林（类似物的是戈舍瑞林（goserelingoserelin）商品名诺雷德（商品名诺雷德（ZoladexZoladex）。）。该类药物主要用于该类药物主要用于绝经前晚期绝经前晚期乳腺癌，特别是乳腺癌，特别是ERER和和(或或)PRPR阳性者。阳性者。用法：用法：3.63.6mg,mg,每每2828天皮下注射天
33、皮下注射1 1次次。不良反应：可逆性停经；停经综合症，如潮热、阴道干涩、不良反应：可逆性停经；停经综合症，如潮热、阴道干涩、性欲减退等；较少发生：脑病突变、恶心、白细胞减少。性欲减退等；较少发生：脑病突变、恶心、白细胞减少。34乳腺癌的内分泌治疗LHRHa+LHRHa+芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是：思路，其理由是：1 1、我国绝经前妇女乳腺癌较多。我国绝经前妇女乳腺癌较多。2 2、LHRHaLHRHa等于卵巢切除术。等于卵巢切除术。3 3、LHRHa+TAMLHRHa+TAM优于单用优于单用TAMTAM。4 4、芳香化酶抑制剂优
34、于芳香化酶抑制剂优于TAMTAM。5 5、研究证明对绝经前研究证明对绝经前ERER阳性患者卵巢切除阳性患者卵巢切除+TAM+TAM的效的效果优于果优于CMFCMF化疗。化疗。35乳腺癌的内分泌治疗（）（）雌激素雌激素 生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后效，而对绝经后5 5年以上效果较好。年以上效果较好。常用于治疗绝经后常用于治疗绝经后5 5年以上患者。年以上患者。ER(+)ORER(+)OR达达55%-55%-60%60%。临床应用的雌激素制剂为临
35、床应用的雌激素制剂为已烯雌酚已烯雌酚：5 5mg,mg,每日每日3 3次。目前极少应用。次。目前极少应用。36乳腺癌的内分泌治疗（）（）雄激素雄激素 生理性剂量的雄激素可通过雄激素受体的结合生理性剂量的雄激素可通过雄激素受体的结合从而刺激细胞的生长，药用剂量时可使雌激素从而刺激细胞的生长，药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制受体的再合成，从而抑制DNADNA的合成的合成 对绝经后妇女比绝经前者好对绝经后妇女比绝经前者好,雄激素对晚期乳腺雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效癌有一定的疗效，治
36、疗骨转移较软组织转移效果好。果好。37乳腺癌的内分泌治疗常用雄激素常用雄激素常用的雄激素制剂：常用的雄激素制剂：丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮：5050100100mgmg肌肉注射，每周肌肉注射，每周2 23 3次，总量一般小于次，总量一般小于6 6g g；二甲睾酮：二甲睾酮：5 5mgmg每，日每，日4 4次。次。38乳腺癌的内分泌治疗（）（）孕酮类药物孕酮类药物 抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝诱导肝 还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减还原酶，加速体内雄激素降解
37、，雌激素合成减少。少。与与PRPR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低降低I LI L6 6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。临床实验表明它临床实验表明它对对ERER、PRPR阳性者的有效率为阳性者的有效率为5050左右，对左右，对ERER阴性也有阴性也有20203030的有效率，而且对的有效率，而且对TAMTAM无效或无效或TAMTAM治治疗失败者也有较好的反应率。疗失败者也有较好的反应率。39乳腺癌的内分泌治疗孕酮与孕酮与TAMTAM、AIsAIs的比较的比较 孕酮对绝经后和雌激素受体阳性疗效
38、较好，一般绝经孕酮对绝经后和雌激素受体阳性疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经年限越长疗效越好，闭经1010年以上有效率达年以上有效率达4343，而，而绝经绝经5 5年以下者有效率仅为年以下者有效率仅为2020。TAMTAM治疗失败者应用治疗失败者应用孕酮治疗有效率达孕酮治疗有效率达2626，而孕酮治疗失败后应用，而孕酮治疗失败后应用TAMTAM有效率仅为有效率仅为0.5%0.5%。所以，孕酮治疗失败后不能再用所以，孕酮治疗失败后不能再用TAMTAM治疗。治疗。对对AIsAIs无效的晚期病人孕激素类药物仍然有效。无效的晚期病人孕激素类药物仍然有效。40乳腺癌的内分泌治疗孕酮类药物孕酮类药物
39、 临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，较少用于临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，较少用于术后辅助治疗。术后辅助治疗。对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨和内脏转移者疗效稍差。和内脏转移者疗效稍差。对骨转移患者其疗效和止痛作对骨转移患者其疗效和止痛作用优于用优于TAMTAM，因此可作为首选。同时具有改善食欲，保因此可作为首选。同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。良反应。副作用：食欲增强引起肥胖副作用：食欲增强引起肥胖、体液潴留、高血糖、高血、体液潴留、高血糖、高血压压
40、。常用的药物：常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮甲孕酮、甲地孕酮41乳腺癌的内分泌治疗内分泌治疗的注意的几个问题内分泌治疗的注意的几个问题 不了解、不相信内分泌治疗不了解、不相信内分泌治疗 无计划、无目的的应用无计划、无目的的应用 不测不测ERER或不根据或不根据ERER的结果指导治疗的结果指导治疗 不观察、不评估治疗的近期效果不观察、不评估治疗的近期效果 不随访、不总结远期效果不随访、不总结远期效果 不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置43乳腺癌的内分泌治疗术后辅助内分泌治疗术后辅助内分泌治疗 绝经前绝经前激素受体阳性：激素受体阳性：先用三苯氧胺先用三苯
41、氧胺2 23 3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂如果三苯氧胺如果三苯氧胺2 23 3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5 5年，如年，如 5 5 年后进入绝经后，再用年后进入绝经后，再用5 5年来曲唑作为后续强化治疗年来曲唑作为后续强化治疗对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。治疗。44乳腺癌的内分泌治疗 绝经后绝经后激素受体阳
42、性：激素受体阳性：术后术后5 5年阿那曲唑或来曲唑年阿那曲唑或来曲唑 三苯氧胺三苯氧胺2 23 3年后，再序贯使用年后，再序贯使用2 23 3年依西美坦或阿那曲唑年依西美坦或阿那曲唑三苯氧胺三苯氧胺5 5年后年后 ,后续强化使用来曲唑后续强化使用来曲唑5 5年年各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺三苯氧胺 5 5 年年45乳腺癌的内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1 1）治疗目的：治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下病人生
43、存质量的前体下尽量尽量延长其生命。延长其生命。转移的判定：转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体个体化化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）化疗、内分泌治疗等）46乳腺癌的内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2 2）无病生存期：无病生存期：无病生存期越无病生存期越长长，病人对内分泌治，病人对内分泌治疗的效果越疗的效果越好好。这种相关关系可能是因为无病生。这种相关关系可能是因为
44、无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高细胞分化程度更高 首次治疗：首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效，用另一种内分泌治疗往往也有效47乳腺癌的内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗原（转移性乳腺癌的内分泌治疗原（3 3）有效率：有效率：1/31/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。泌治疗有效。ERER者有效率者有效率50506060，而，而ER ER PR PR 者可达到者可达到65657575。二线内分泌治疗的有效率通。二线内分泌治疗的有效率通常较难
45、估计，常较难估计，一般一般一线有效，二线也有效，若无效一线有效，二线也有效，若无效，则二线治疗有效率则二线治疗有效率305050岁，岁，ERER，病灶局限，无生命危险的病人首病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一选副作用小的内分泌治疗。一线线内分泌药治疗内分泌药治疗无效后改用二无效后改用二线药物治疗。大多数病人线药物治疗。大多数病人最终最终会会对内分泌治疗失败，届时就该改用对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗化疗。49乳腺癌的内分泌治疗复发转移内分泌治疗小结复发转移内分泌治疗小结复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的
46、激素受体状况组织的激素受体状况 (ER/PR)(ER/PR)、年龄、月经状态以及、年龄、月经状态以及疾病进展程度：疾病进展程度：疾病疾病进展迅速进展迅速的复发转移病人应的复发转移病人应首选化疗首选化疗；或采用卵；或采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。进展进展缓慢的激素反应性乳腺癌缓慢的激素反应性乳腺癌，即激素依赖性乳腺癌，即激素依赖性乳腺癌，首选内分泌治疗首选内分泌治疗。50乳腺癌的内分泌治疗 激素反应性乳腺癌概念：激素反应性乳腺癌概念：是根据患者可能从内分泌治疗是根据患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满中获益的角度来界定哪
47、些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：原发灶和获益：原发灶和/或复发转移灶或复发转移灶ERER和和/或或 PR PR 阳性；老年阳性；老年患者；术后无病间期较长；曾经从既往内分泌治疗中获患者；术后无病间期较长；曾经从既往内分泌治疗中获益。益。进展缓慢的复发转移乳腺癌进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点：激素受体（的特点：激素受体（ERER和和/或或PRPR）阳性；后无病生存期较长；仅有软组织和骨转移，）阳性；后无病生存期较长；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转或无明显症状的内
48、脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移。移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移。51乳腺癌的内分泌治疗绝经前：首选化疗绝经前：首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌，如化疗失败，或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。绝经后绝经后：一线：一线：TAMTAM(=氟维司群氟维司群)、第三代芳香化酶抑制剂；、第三代芳香化酶抑制剂；二线：二线：三苯氧胺治疗失败三苯氧胺治疗失败:第三代芳香化酶抑制剂第三代芳香化酶抑制剂 氟维司群；氟维司群；对对HER-2HER-22+2+，赫赛
49、汀单药或联合芳香酶抑制剂，赫赛汀单药或联合芳香酶抑制剂 三线：三线：甲地孕酮甲地孕酮进展缓慢的激素依赖性复发转移进展缓慢的激素依赖性复发转移内分泌治疗小结内分泌治疗小结52乳腺癌的内分泌治疗LH-RHLH-RH联合他莫昔芬与单用联合他莫昔芬与单用LH-RHLH-RH治疗绝经前乳腺治疗绝经前乳腺癌病人在有效率、无进展生存期及总生存期上有癌病人在有效率、无进展生存期及总生存期上有所改善。所改善。他莫昔芬和他莫昔芬和AIsAIs应该序贯给药而不是联合给药应该序贯给药而不是联合给药。内分泌治疗的联合给药内分泌治疗的联合给药与单药序贯疗法与单药序贯疗法53乳腺癌的内分泌治疗 目前第三代芳香化酶抑制剂之间
50、不存在交叉耐药的临目前第三代芳香化酶抑制剂之间不存在交叉耐药的临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。当同类别的内分泌药物治疗。当 2 2 3 3 种内分泌药物种内分泌药物治疗失败后，也应换用化疗。治疗失败后，也应换用化疗。54乳腺癌的内分泌治疗55乳腺
