他克莫司FK治疗狼疮性肾炎的循证医学培训课件.ppt

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1、本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。发展简史和现状u FK506 研究名u Tacrolimus 英文通用名u 他克莫司 中文通用名u Prograf 英文商品名u 普乐可复

2、 中文商品名v19841984年分年分离离出筑波出筑波链链霉菌霉菌。由筑波由筑波链链霉菌,霉菌,发发酵,酵,纯纯化及化及分离出分离出他克莫司他克莫司。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司:新一代的免疫抑制剂v 属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂v 作用强度是环孢素A的10100倍v 口服后经胃肠道吸收,血药浓度平均达峰时间12小时v 主要经CYP3A4同工酶代谢v 生物利用度个体差异大v 药物清除半衰期1219小时v 清除途径:胆道和粪便Scott LJ,et al.ADIS DRUG EVALUATION,2003;63(12

3、):1247-97FKBP12:FK506结合蛋白;Calcineurin:钙调磷酸酶;Calmodulin:钙调蛋白NFAT:活化T细胞核因子;nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor:IL-2启动子本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。2009年年5月月29日日FDA正式批准他克莫司正式批准他克莫司MMF为肾移植术后标准用药方案为肾移植术后标准用药方案本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿

4、模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病文献作者与年份动物模型主要结果(与对照组比较)Kobayashi M,et al.19981膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白及血胆固醇水平显著下降Nakahama H,et al.19992膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白显著下降;肾脏组织学改善Hamar P,et al.20013肾小球硬化大鼠模型(20w)血清IL-2及TGF-水平显著下降蛋白尿及肾脏组织学显著改善Entani C,et l.19934狼疮性肾炎小鼠模型(20W)抗ds-DNA抗体及补体C3显著

5、改善尿蛋白,肾功能以及组织学显著改善Sugiyama M,et l.20045狼疮性肾炎小鼠模型(8周周)抗ds-DNA抗体滴度显著下降蛋白尿及组织学显著改善存活率显著上升1.Kobayashi M,Muro K,Yoh K,et al.Nephrol Dial Transplant.1998 Oct;13(10):2501-8.2.Nakahama H,Obata K,Sugita M,et al.Nephron.1999;81(4):421-7.3.Hamar P,Peti-Peterdi J,Szab A,et al.Exp Nephrol.2001 Mar-Apr;9(2):133-4

6、1.4.Entani C,Izumino K,Iida H,et al.Nephron.1993;64(3):471-5.5.Sugiyama M,Funauchi M,Yamagata T,et al.Scand J Rheumatol.2004;33(2):108-14.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。近期的机制研究显示:他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 20082010 ASN Abstract F-PO1188Zhi Hong

7、Liu,et al.Nanjing University,China他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达,并增加足细胞骨架钙调磷酸酶的表达,并增加足细胞骨架蛋白蛋白synaptopodin的表达的表达他克莫司治疗后的他克莫司治疗后的IgAIgA肾病患者,钙调磷肾病患者,钙调磷酸酶的表达下降,而酸酶的表达下降,而synaptopodin的表的表达增加达增加 2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang,et al.Peking University.China本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有

8、不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK)回顾性对照研究:型狼疮性肾炎治疗6个月,随访12个月他克莫司组他克莫司组(18(18例例):):PredTAC治疗6个月转为 AZA 起始剂量:0.1-0.2mg

9、/kg/d 谷浓度:3-8ng/mL对照组对照组(19(19例例):PredCTX或者AZASzeto CC,Kwan BC,Lai FM,et al.Rheumatology(Oxford).2008 Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率()CR PR15.847.412周缓解率第第12周他克莫司与CTx的对照研究-V型狼疮肾炎本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎l 多中心,随机,对照研究:81例活动性狼疮性肾炎患者u 他克莫司组(n=42):0.05

10、mg/kg/d;5-10ng/mlu 静脉环磷酰胺组(n=39):750 mg/m2 BSA他克莫司与CTx的对照研究-活动性狼疮肾炎他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTx组 Log统计 P=0.02 平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组Wei Chen,Xueqing Yu et al.Am J Kidney Dis.2011;57(2):235-244.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)前瞻性、开放性、随机对照研究40例活检证实的+型狼疮性肾炎多靶点治疗组(多靶点治

11、疗组(n=20):):他克莫司他克莫司:起始剂量4mg/d,全血谷浓度维持在5-7ng/mL;MMF:1g/d,分两次给药;激素激素:甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺(环磷酰胺(CTX)治疗组()治疗组(n=20):):CTX:每月冲击一次,首剂0.75g/m2BSA,(0.5-1.0g/m2 BSA)激素激素:给药方案同多靶点组诱导期初定6个月,若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标:诱导期的完全缓解率Bao H,Liu ZH,Xie HL,lei-shi Li et al.J Am Soc Nephrol.2008 Oct;19(10):2001-10本文档所提供的信息仅

12、供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。*6个月时:两组间完全缓解率比较,p=0.001;总缓解率比较,p=0.002*9个月时:两组间完全缓解率比较,p=0.001;总缓解率比较,p=0.003两组缓解率的比较Bao H,Liu ZH,Xie HL,lei-shi Li et al.J Am Soc Nephrol.2008 Oct;19(10):2001-10研究结果24小时蛋白尿的改变小时蛋白尿的改变*与基线比较,p1.5ng/mL 6个月Szeto CC,et al.2008型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎 0.1-0.2mg/kg/d3-8ng/mL 6个

13、月Bao H,et al.2008难治性狼疮性肾炎难治性狼疮性肾炎 4mg/d5-7ng/mL 6个月血药浓度监测:血药浓度监测:治疗第1个月,每12周监测一次;此后,每月监测一次本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿

14、模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。建议他克莫司治疗剂量和浓度v 原发性肾小球疾病:原发性肾小球疾病:起始剂量:0.05mg/kg/d 血药浓度:4-8ng/ml 肾功能受损的患者:3-6ng/mlv 狼疮性肾炎:狼疮性肾炎:起始剂量:0.05-0.1mg/kg/d 血药浓度:5-10ng/ml本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案狼疮性肾炎治疗指南草案 来自来自Ohio大学的大学的brad H教授介绍了教授介绍了2011年年卲将发表的卲将发表的KDIGO针对狼疮性肾炎的治疗针对狼疮性肾炎的治疗指南

15、的草案,指南的草案,CTx和激素仍然是和激素仍然是LN的一线的一线治疗推荐,其中他克莫司治疗推荐,其中他克莫司+MMF被建议为被建议为III/IV型型LN的初始治疗选择之一;对于难的初始治疗选择之一;对于难治性狼疮性肾炎,他克莫司也成为应该考治性狼疮性肾炎,他克莫司也成为应该考虑的治疗选择。虑的治疗选择。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用

16、(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。如何用药,如何调整v NS:0.05mg/d/kg,LN=0.05-0.1mg/d/kg,v 测血NS:4-8ng/ml,LN:5-10ng/mlv 调整剂量:血药浓度15ng/ml,PRG减半,一周后测血 SCr升高25%以上并132.6umol/L,PRG减半,一周后测血 并发高血糖,PRG减半,如血糖恢复正常,继续用PRG,否则停药.肝功能损害,心率失常,PRG减半,不能恢复正常,则停药.本文档所提供的信息仅供参考之用,不

17、能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肾脏病与透析肾移植杂志 第16卷 第1期 2007年2月多靶点(62,4mgPRG)CTX(30)PRG(6mg)+激素 MMF(2g)+激素胃肠反应4.8%36.7%5.7%18.6%GPT/GOT升高 4.8%13.3%8.6%0血肌酐上升1.6%08.6%0高血压17.7%017.10高血糖3.2%011.4%0感染16.1%33.3%14.3%11.6%脱发9.7%10%14.3%0白细胞减少8.1%26.7%5.7%2.3%主要副作用主要副作用:胃肠反应胃肠反应,GPT/GOT升高升高,血肌酐上升血肌酐上升,高血压高血压,

18、高血糖高血糖,感染感染,脱发脱发本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。PRG在肾内科应用时的复发率文献题目PRG组对照组2/18=11.1%CsA:8/16=50%5/19=26%06/33=18.2%CTX:5/34=14.7%5/12=42%CTX:4/14=29%他克莫司联合小剂量激素治疗儿童激素抵抗性FSGS2/20=10%他克莫司vs静脉环磷酰胺治疗成人激素抵抗性MCD疗效比较6/15=40%CTX:1/7=14.3%total26/102=22.2%本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请

19、联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司:新一代的免疫抑制剂他克莫司:新一代的免疫抑制剂药物动力学药物动力学v药物相互作用药物相互作用 与普乐可复的潜在性药物相互作用是三种不同与普乐可复的潜在性药物相互作用是三种不同 因素的结果因素的结果 对肝酶

20、系统的作用对肝酶系统的作用细胞色素细胞色素 P450 3A4.由于血浆蛋白质结合的效应由于血浆蛋白质结合的效应 由于累积性毒性的效应由于累积性毒性的效应本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司:新一代的免疫抑制剂他克莫司:新一代的免疫抑制剂药物动力学药物动力学v药物相互作用药物相互作用 抑制抑制/诱导细胞色素诱导细胞色素 P450 3A4酶系统的药物,与普乐可复酶系统的药物,与普乐可复存在相互作用。存在相互作用。抑制细胞色素抑制细胞色素 P450 3A4的药物可能降低普乐可复的的药物可能降低普乐可复的 代谢,升高血液浓度。代谢,升

21、高血液浓度。那些诱导细胞色素那些诱导细胞色素 P450 3A4的药物增加普乐可复的的药物增加普乐可复的 代谢从而降低血液浓度。代谢从而降低血液浓度。使用与普乐可复相互作用的药物时,进行普乐可复的血液使用与普乐可复相互作用的药物时,进行普乐可复的血液浓度监测以及适当剂量调整都是必要的。浓度监测以及适当剂量调整都是必要的。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。细胞色素细胞色素P450 3A4的抑制剂的抑制剂细胞色素细胞色素P450 3A4的诱导剂的诱导剂普乐可复代谢普乐可复代谢普乐可复血液浓度普乐可复血液浓度普乐可复代谢普乐可复代谢普乐可复

22、血液浓度普乐可复血液浓度克霉唑克霉唑氟康唑氟康唑酮康唑酮康唑伊曲康唑伊曲康唑环丙沙星环丙沙星红霉素红霉素醋竹桃霉素醋竹桃霉素地尔硫唑地尔硫唑尼非地平尼非地平尼卡地平尼卡地平维拉帕米维拉帕米西米替叮西米替叮孕二烯酮孕二烯酮葡萄柚汁葡萄柚汁利福平利福平苯巴比妥苯巴比妥苯妥因苯妥因卡马西平卡马西平糖皮质激素糖皮质激素巴比土酸盐巴比土酸盐他克莫司:新一代的免疫抑制剂他克莫司:新一代的免疫抑制剂药物动力学药物动力学v药物相互作用药物相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。v药物相互作用药物相互作用 普乐可复与血浆蛋白质强烈结合,其它也与血浆

23、蛋白质普乐可复与血浆蛋白质强烈结合,其它也与血浆蛋白质 紧密结合的药物可能会相互作用:紧密结合的药物可能会相互作用:抗凝药物抗凝药物 口服抗糖尿病药物口服抗糖尿病药物 非类固醇抗炎药物(非类固醇抗炎药物(NSAIDs)他克莫司:新一代的免疫抑制剂他克莫司:新一代的免疫抑制剂药物动力学药物动力学本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。v药物相互作用药物相互作用 与普乐可复合用产生毒性协同作用的有:与普乐可复合用产生毒性协同作用的有:氨基甙类药物、两性霉素氨基甙类药物、两性霉素B、顺铂、环孢素等、顺铂、环孢素等 联合使用时,对联合使用时,对肾

24、脏功能的下降肾脏功能的下降有潜在性协同作用。有潜在性协同作用。更昔洛韦联合使用,有潜在性协同的更昔洛韦联合使用,有潜在性协同的神经毒性神经毒性作用。作用。保钾利尿剂:保钾利尿剂:高钾血症高钾血症他克莫司:新一代的免疫抑制剂他克莫司:新一代的免疫抑制剂药物动力学药物动力学本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。【药物相互作用药物相互作用】体内观察体内观察:药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。

25、据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。与环孢素与环孢素A A合用合用:当与环孢素当与环孢素A同时给药时,本品增加环孢素同时给药时,本品增加环孢素A的半衰期。另外,出现协同的半衰期。另外,出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因,不推荐本累加的肾毒性。因为这些原因,不推荐本品和环孢素联合应用,且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。品和环孢素联合应用,且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。体外资料体外资

26、料:像环孢素像环孢素A一样,本品主要由肝细胞色素一样,本品主要由肝细胞色素P450系统代谢。尤其,本品对细胞色素系统代谢。尤其,本品对细胞色素P450 3A4抑制作用广而强。抑制作用广而强。其它药物对经细胞色素其它药物对经细胞色素P450 3A4代谢的他克莫司影响代谢的他克莫司影响:体外试验表明,下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂:溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌体外试验表明,下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂:溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和异搏定。醇、醋竹桃霉素、交

27、沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和异搏定。在体外模型中,没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用:阿司匹林、开博通、西咪替丁、环丙沙星、二氯芬酸在体外模型中,没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用:阿司匹林、开博通、西咪替丁、环丙沙星、二氯芬酸、强力霉素、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、扑热息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄啶、万古、强力霉素、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、扑热息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄啶、万古霉素。霉素。发现下列药物有矛盾的结果,抑制或不影响本品的代谢:二性霉素发现下列药物有矛盾的结果,抑制或不影响本品

28、的代谢:二性霉素B、环孢素、环孢素A、地尔硫卓、地塞米松和强的松龙。、地尔硫卓、地塞米松和强的松龙。从理论上说,并用下列药物能诱导细胞色素从理论上说,并用下列药物能诱导细胞色素P450 3A系统更新从而降低本品的血液浓度:这些药物包括巴比妥类(如系统更新从而降低本品的血液浓度:这些药物包括巴比妥类(如苯巴比妥)、苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等。苯巴比妥)、苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等。本品对经细胞色素本品对经细胞色素P450 3A4代谢的其它药物的影响代谢的其它药物的影响:在人体肝细胞中发现,本品可能是细胞色素在人体肝细胞中发现,本品可能是细胞色素P450 3A4的诱

29、导剂,但比利福平作用弱。的诱导剂,但比利福平作用弱。相反地,本品抑制可的松和睾丸酮的代谢。由于本品可能干扰类固醇性激素的代谢,所以口服避孕药的效果可能被相反地,本品抑制可的松和睾丸酮的代谢。由于本品可能干扰类固醇性激素的代谢,所以口服避孕药的效果可能被降低。降低。与血浆蛋白结合的相互作用与血浆蛋白结合的相互作用本品与血浆蛋白广泛结合。因此,应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用(如口服抗凝剂、口服抗糖本品与血浆蛋白广泛结合。因此,应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用(如口服抗凝剂、口服抗糖尿病药等)。尿病药等)。影响特殊器官或身体机能的相互作用影响特殊器官或身体机能的相互作用

30、在使用本品时,疫苗的效能会减弱,应避免使用减毒活疫苗。在使用本品时,疫苗的效能会减弱,应避免使用减毒活疫苗。与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意,如氨基糖甙、二性霉素与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意,如氨基糖甙、二性霉素B、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。甾体类抗炎药。当本品与具有潜在神经毒性的化合物合用时,如阿昔洛韦或更昔洛韦,可能会增强这些药物的神经毒性。当本品与具有潜在神经毒性的化合物合用时,如阿昔洛韦或更昔洛韦,可能会增强这些药物的神经毒性。应用本品可能导致高钾血症,或加重原有的高钾血症,应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂(如氨氯吡咪、氨苯应用本品可能导致高钾血症,或加重原有的高钾血症,应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂(如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通)。喋啶及安体舒通)。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。

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