1、儿科哮喘治疗药物的儿科哮喘治疗药物的药理特性药理特性目 录2儿科哮喘治疗药物的药理特性GINA 2015：哮喘是一种慢性气道炎症疾病 哮喘是一种异质性疾病，通常表现为慢性气道炎症，根据呼吸道症状史如喘息、气短、胸闷和咳嗽来确诊，这些症状可随时间变化，且强度也有所不同，可同时伴有呼气性气流受限。GINA 2015GINA 20153儿科哮喘治疗药物的药理特性哮喘的治疗：平喘、抗炎可逆性气流受限气道慢性炎症性疾病炎性细胞、气道结构细胞和细胞组分共同参与气道高反应性喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008,46(10):745-753平喘：缓解症状抗炎：控制哮
2、喘4儿科哮喘治疗药物的药理特性哮喘的治疗药物 糖皮质激素 白三烯受体拮抗剂 茶碱 抗IgE抗体抗炎药物：通过抗炎控制哮喘支气管舒张药物：解除支气管痉挛，缓解症状 速效吸入2受体激动剂 吸入性抗胆碱能药物 长效2受体激动剂（LABA）茶碱+有效治疗哮喘1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008,46(10):745-753.2.GINA.20155儿科哮喘治疗药物的药理特性哮喘的治疗：选择何种治疗药物、何种治疗方案？控制炎症、有效缓解气流受限6儿科哮喘治疗药物的药理特性目 录7儿科哮喘治疗药物的药理特性糖皮质激素是当前治疗哮喘最有效的抗炎药物，吸入糖皮质激素有效抗炎，减轻多种炎症细
3、胞炎症1-31.Barnes PJ.Eur Respir J.2002 Jan;19(1)182-91.2.Currie GP et al.QJM.2005 Mar;98(3)171-82.3.Hay DW.Chest.1997 Feb;111(2 Suppl)35S-45S.8儿科哮喘治疗药物的药理特性理想的ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡 药理学特性疗效/当前控制安全性/耐受性/最小化未来风险 首过代谢高 代谢产物无活性 反复给药无蓄积 适当的亲水性和亲脂性 起效快 效果显著 有效雾粒输出比例高Derendorf H et al.Eur Respir J.2006 Nov;28(5)1
4、042-50.9儿科哮喘治疗药物的药理特性理想ICS临床药理学特征10儿科哮喘治疗药物的药理特性布地奈德独特的酯化作用基于其化学结构布地奈德1二丙酸倍氯米松216 和17位加入亲脂基团-16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。-22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。21位加入羟基基团-独特的酯化作用和亲水性OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC=OCH2OHOOHCHC3H716 和17位加入亲脂基团-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙酸，如果脱1
5、7位，就不能起到局部作用。-9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。与脂肪酸可逆地共价结合 高亲脂性和适当的水溶性对受体的高亲和力1.Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-30.2.Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol.2001 May;51(5)400-9.11儿科哮喘治疗药物的药理特性理想ICS临床药理学特征12儿科哮喘治疗药物的药理特性雾化吸入布地奈德可快速透过呼吸道表面液体区（ASL）和细胞膜从而快速起效Edsbcker S et al.B
6、asic Clin Pharmacol Toxicol.2006 Jun;98(6):523-36.到达气道组织，作用在炎性细胞溶解 代谢与受体相互作用 摄取 气道动力学 沉积适度水溶性保证快速透过 ASL适度脂溶性快速透过细胞膜（ASL）布地奈德 纤毛运动变为痰液13儿科哮喘治疗药物的药理特性布地奈德起效快1.Reichmuth D.Drugs Today 2001;37:3002.Engel T et al.Allergy.1991;46:547-553单剂布地奈德快速改善FEV1%255606570750 1 2 3 4 5 6 7 8 9布地奈德 1600 g安慰剂时间(小时)*吸入治
7、疗4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰剂P0.05FEV1%预计值*不同鼻用糖皮质激素起效时间表1布地奈德 3小时丙酸氟替卡松 12小时二丙酸倍氯米松 3天内莫米他松 7小时 一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）14儿科哮喘治疗药物的药理特性布地奈德独特的酯化作用，有助于延长其在气道的停留时间，长效抗炎Brattsand R et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41布地奈德酯化作用 延长了抗炎作用时
8、间 增加了呼吸道的选择性-C-(CH2)nCH3O=15儿科哮喘治疗药物的药理特性动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德布地奈德 vs.丙酸氟替卡松和倍氯米松：P=0.002 丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入剂量分别为丙酸氟替卡松：0.360.07nmol/kg或3.
9、70.3nmol/kg；布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。16儿科哮喘治疗药物的药理特性理想ICS临床药理学特征17儿科哮喘治疗药物的药理特性布地奈德雾化液与二丙酸倍氯米松雾化液相比，更具药物颗粒优势二丙酸倍氯米松布地奈德直径平均为2-3微米的细小类圆形表面不规则微粒，最大限度的增大了药品的表面积，使药物有机会更多的与肺组织接触。长约10微米的针状药物颗粒电镜扫描图Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2)151-3.18
10、儿科哮喘治疗药物的药理特性体外实验显示，布地奈德雾化液有效雾粒输出是二丙酸倍氯米松雾化液的2-3倍布地奈德雾化液二丙酸倍氯米松雾化液一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2)
11、151-3.BUD预计进入肺部的药物比例为814%，和BDP(36%)相比，是后者的2-3倍19儿科哮喘治疗药物的药理特性理想ICS临床药理学特征20儿科哮喘治疗药物的药理特性反复使用布地奈德在全身组织中无明显蓄积250200150100500药物剂量(g)Aav012 2436 48 6072 84 96 108给药后时间（小时）组织血浆布地奈德250200150100500Aav012 2436 48 6072 84 96 108给药后时间（hours）组织血浆氟替卡松药物剂量(g)血浆和组织都没有明显蓄积一项交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和吸
12、入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为200g 10min静脉输注；吸入给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为100g bid。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓度、分布参数。Klln A et al.J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003;30 239-256.22儿科哮喘治疗药物的药理特性小 结 糖皮质激素是当前治疗哮喘最有效的抗炎药物，有效抗炎，减轻多种炎症细胞炎症1。与其他ICS相比，布地奈德具有适中的亲水性和亲脂性2，起效快3、作用时间长4，支气管血管收缩作用强5，雾化液有效雾粒输出比例高6，且首过代谢率高7，是目前较理想的ICS。1.Ba
13、rnes PJ.Eur Respir J.2002 Jan;19(1)182-91.2.Brattsand R et al.Clin Ther.2003;25 Suppl CC28-41.3.Reichmuth D.Drugs Today 2001;37:300.4.Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.5.Mendes ES et al.Eur Respir J.2003;21(6):989-93.6.Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2)151-3.7.Derendo
14、rf H et al.Eur Respir J 2006;28:10421050.23儿科哮喘治疗药物的药理特性目 录24儿科哮喘治疗药物的药理特性SABA比SAMA起效更快，作用更强*表示两组间P0.05吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作用短效2受体激动剂的起效时间为数分钟，达峰时间仅为30分钟，而异丙托溴铵的起效时间为半小时，达峰时间需1.5小时，因此在支气管哮喘急性发作早期起支气管舒张作用的主要是SABAPakes GE et al.Drugs.1980 Oct;20(4):237-66.单剂量、随机、交叉研究，纳入25例哮喘患者，受试前8h内不吸入支气管扩张剂，实验
15、中分别吸入异丙托溴铵（20g/吸，2吸）和沙丁胺醇（100g/吸，2吸）及安慰剂，检测用药后30min-480min（中间每隔30min检测一次）的肺功能，检测结束每个患者吸入200g沙丁胺醇，比较患者气道阻塞可逆性差异。25儿科哮喘治疗药物的药理特性特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1结论
16、：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论：第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小时 30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)1.Simonsson B
17、G et al.Acta Med Scand.1972 Nov;192(5)371-6.2.Freedman BJ.Br J Dis Chest.1972 Jul;66(3)222-9.26儿科哮喘治疗药物的药理特性ICS与SABA协同作用，具有抗炎解痉作用促进气道细胞膜上 2受体合成1 缓解支气管痉挛加强激素受体敏感性1速效 2受体激动剂高剂量吸入激素舒张气道平滑肌抑制气道高反应性非基因作用2减少局部微血管渗漏3 控制气道非特异性炎症3抗炎解痉1.Barnes PJ.Eur Respir J.2002 Jan;19(1):182-91.2.Stellato C.Proc Am Thorac
18、Soc.2004;1(3):255-63.3.Bousquet J et al.Am J Respir Crit Care Med.2000 May;161(5):1720-45.27儿科哮喘治疗药物的药理特性在布地奈德的基础上加用特布他林，可以增加肺功能的改善在布地奈德雾化吸入的基础上，间歇使用特布他林对静息肺功能的作用静息时的肺功能（%预估值）基线及治疗前吸入特布他林32.5g15分钟后一项自身对照研究，选择14例运动性哮喘儿童为研究对象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周时和第4周时分别临时吸入特布他林32.5g，观察基线、治疗前后PEF等肺功能的变化。Henriksen JM
19、et al.Am Rev Respir Dis.1983 Dec;128(6)993-7.研究结果表明，经布地奈德治疗1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分别升高16%(p0.02)、19%(P0.001)和28%(P0.001)。4周后呈进一步且显著的升高。特布他林可以不同程度增加布地奈德对肺功能的改善作用。28儿科哮喘治疗药物的药理特性布地奈德联合特布他林快速有效缓解哮喘急性发作P0.05P0.05总有效率（%）纳入76例哮喘急性发作患儿随机分为治疗组和对照组，治疗组吸入布地奈德混悬液与硫酸特布他林雾化液；对照组静脉使用激素、氨茶碱，比较两组的总有效率。张国秀等.实用儿科临床杂志.2
20、006.21(16):1099-1100.29儿科哮喘治疗药物的药理特性总 结 哮喘是一种慢性气道炎症疾病1，需要进行平喘、抗炎治疗。糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物2，与其他ICS相比，布地奈德起效快3、作用时间长4，支气管血管收缩作用强5，安全性数据良好6，是目前较理想的ICS。SABA比SAMA起效更快，支气管扩张作用更强7，ICS联合SABA抗炎解痉8，雾化布地奈德联合特布他林改善肺功能9，快速有效治疗儿童哮喘发作10。1.GINA 20152.Brattsand R et al.Clin Ther.2003;25 Suppl CC28-413.Reichmuth D.Drug
21、s Today 2001;37:300.4.Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.5.Mendes ES et al.Eur Respir J.2003;21(6):989-93.6.Derendorf H,et al.Eur Respir J 2006;28:104210507.Pakes GE et al.Drugs.1980 Oct;20(4):237-66.8.Barnes PJ.Eur Respir J.2002 Jan;19(1)182-919.Henriksen JM et al.Am Rev Respir
22、 Dis.1983 Dec;128(6)993-7.10.张国秀等.实用儿科临床杂志.2006.21(16):1099-1100.30儿科哮喘治疗药物的药理特性普米克令舒简明处方资料 API【适应症】治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。【用法用量】使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化
23、器，适当的药液容量为24毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次12mg，一天二次。儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.51mg，一天二次。儿童：一次0.250.5mg，一天二次。31儿科哮喘治疗药物的药理特性【不良反应】在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月
24、至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所
25、有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。普米克令舒简明处方资料 API32儿科哮喘治疗药物的药理特性普米克令舒简明处方资料 API【禁忌】对布地奈德或任何其它成分过敏者。【注意事项】运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性
26、不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)33儿科哮喘治疗药物的药理特性博利康尼简明处方资料（仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索）34儿科哮喘治疗药物的药理特性Thanks!如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件 China.AZDrugS 或免费热线 4008208116 或直线电话 021-52929866阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址：上海市浦东新区亮景路199号和245号 邮编：201203 电话：（86-21）60302288 传真：（86-21）58385159 35儿科哮喘治疗药物的药理特性
