1、反应停治疗皮肤病的进展反应停治疗皮肤病的进展中国医学科学研皮肤病研究所中国医学科学研皮肤病研究所 孙建方孙建方 陈陈 浩浩 反应停治疗皮肤疾病的进展1ThalidomideThalidomide历史：从悲剧到希望历史：从悲剧到希望19541956196219651991199419982000TodayThalidomide 被合成在德国生产并上市Thalidomide 退市报道对麻风病人皮疹有效报道抑制 TNF 表达抗血管生成特性FDA approves for ENL报道对MM有效治疗血液肿瘤治疗血液肿瘤反应停治疗皮肤疾病的进展213，000个婴儿受害个婴儿受害导致新药的试验的法规诞生！导
2、致新药的试验的法规诞生！受其影响有受其影响有40%围产期新生儿死亡围产期新生儿死亡无臂、短臂、发育不良和骨缺乏等无臂、短臂、发育不良和骨缺乏等反应停治疗皮肤疾病的进展3 临床应用临床应用反应停治疗皮肤疾病的进展4目前反应停的应用目前反应停的应用(血液血液)多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤淀粉样变性淀粉样变性骨髓纤维化骨髓纤维化骨髓异常增生综合征骨髓异常增生综合征急性髓样白血病急性髓样白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病目前已是复发难治目前已是复发难治MMMM 病人的一线用药病人的一线用药反应停治疗皮肤疾病的进展5目前反应停的应用目前反应停的应用(肿瘤肿瘤)前列腺癌前列腺癌肾细胞癌肾细胞癌恶性黑色素瘤
3、恶性黑色素瘤神经胶质瘤神经胶质瘤乳腺癌乳腺癌非小细胞肺癌等非小细胞肺癌等反应停治疗皮肤疾病的进展6目前反应停的应用目前反应停的应用(皮肤皮肤)麻风样结节红斑（麻风样结节红斑（ENLENL）红斑狼疮（盘状，亚急性皮肤）红斑狼疮（盘状，亚急性皮肤）多行性日光疹多行性日光疹结节性痒疹结节性痒疹白塞氏白塞氏复发性口腔溃疡复发性口腔溃疡扁平苔藓等扁平苔藓等反应停治疗皮肤疾病的进展7 1.麻风结节性红斑：麻风结节性红斑：19651965年年sheskinsheskin最早用最早用反应停治疗反应停治疗ENLENL取得较好的效果。取得较好的效果。1998 1998美国美国FDAFDA批准治疗批准治疗ENLEN
4、L。由于反应停对于麻风杆菌。由于反应停对于麻风杆菌没有直接的作用，没有直接的作用，所以反应停治疗所以反应停治疗ENLENL的机的机制尚不清楚。治疗起始剂量为制尚不清楚。治疗起始剂量为200200400mg/400mg/天，天，维持剂量为维持剂量为5050100mg/100mg/天。天。反应停治疗皮肤疾病的进展8 2.红斑狼疮：红斑狼疮：Cuadrado Cuadrado等等33治疗了治疗了4848例严重例严重的的LELE患者，包括患者，包括 DLE DLE、SCLESCLE和有皮疹的和有皮疹的SLESLE患患者，有效率为者，有效率为 81 81，其中，其中6060的完全缓解。的完全缓解。用量用
5、量100-200 mg/d100-200 mg/d，一般二周见效，一般二周见效，1-21-2月缓月缓解，解，70%70%患者停药后复发，需要患者停药后复发，需要25-50mg/d25-50mg/d维持，维持，复发者再服反应停仍有较好效果。复发者再服反应停仍有较好效果。反应停治疗皮肤疾病的进展9 3.3.白塞氏病：白塞氏病：HamuryudanHamuryudan8 8 用反应停治疗用反应停治疗9696例病人，治疗组有效率为例病人，治疗组有效率为8282，口腔溃疡和，口腔溃疡和生殖器溃疡分别在生殖器溃疡分别在4 4周和周和8 8周愈合。周愈合。用量为用量为100-300mg/d100-300mg
6、/d，控制症状后递减，控制症状后递减，一般疗程为一般疗程为15-6015-60天，但对严重的眼病及关节炎治疗无效。天，但对严重的眼病及关节炎治疗无效。反应停能增加角质形成细胞的反应停能增加角质形成细胞的IL-8IL-8的分泌，的分泌，加速患者皮肤溃疡的愈合。加速患者皮肤溃疡的愈合。反应停治疗皮肤疾病的进展10 4.4.多形性日光疹：多形性日光疹：LondonoLondono首先用此药治疗首先用此药治疗3434例多形性日光疹，例多形性日光疹，32 32例用例用100-200mg/d100-200mg/d，平均治疗平均治疗 8-30 8-30天显效，儿童治疗量为天显效，儿童治疗量为50-50-10
7、0mg/d100mg/d，1-3 1-3周后出现疗效，一般用常规周后出现疗效，一般用常规治疗无效的病例可以选用治疗无效的病例可以选用。反应停治疗皮肤疾病的进展11 5.5.结节性痒疹：结节性痒疹：治疗剂量为治疗剂量为100-200mg/d100-200mg/d，达，达到稳定疗效之后，需服到稳定疗效之后，需服 6 6个月，口服反应停的个月，口服反应停的同时，要服抗组织胺剂及外用皮炎宁酊及激素同时，要服抗组织胺剂及外用皮炎宁酊及激素类和维类和维A A酸类霜剂。酸类霜剂。反应停治疗皮肤疾病的进展12 6.复发性阿弗它口腔炎：复发性阿弗它口腔炎：RevuzRevuz等等1111用反应停用反应停100m
8、g/100mg/天，连用天，连用2 2月治疗月治疗7373例重型例重型RASRAS，发现治，发现治疗组疗组3232人治愈，而对照组仅有人治愈，而对照组仅有6 6人症状缓解。人症状缓解。Bonnetblanc Bonnetblanc等等12 12 用反应停用反应停100mg/100mg/天治疗天治疗2525例例RASRAS，1616例有效，其中例有效，其中6 6例完全停药后偶有发例完全停药后偶有发作。作。反应停治疗皮肤疾病的进展13 7.7.慢性移植物抗宿主病：慢性移植物抗宿主病：KulkarniKulkarni等等2020用于用于治疗治疗2121例急性和例急性和5959例慢性造血干细胞移植后的
9、例慢性造血干细胞移植后的GVHDGVHD患者，患者，2121例慢性期患者有效，而对急性期例慢性期患者有效，而对急性期患者无效。剂量患者无效。剂量100-300mg/d100-300mg/d。Browne Browne等等1919用反应停治疗用反应停治疗3737例同种异体骨髓例同种异体骨髓移植后的慢性移植后的慢性GVHDGVHD患者，患者，1414例有效，包括例有效，包括1010例例儿童。儿童。反应停治疗皮肤疾病的进展14 8.8.瘙痒症：瘙痒症：SilvaSilva等报告此药与安慰剂进行交等报告此药与安慰剂进行交叉双盲疗效观察，共治疗叉双盲疗效观察，共治疗2929例难治性尿毒症性例难治性尿毒症
10、性瘙痒，总有效率为瘙痒，总有效率为 81%81%，认为此药对其它药物，认为此药对其它药物治疗无效的顽固性瘙痒是有效的。治疗无效的顽固性瘙痒是有效的。反应停治疗皮肤疾病的进展15 9.HIVHIV感染相关的其它疾病：感染相关的其它疾病：反应停不仅可治疗反应停不仅可治疗和和HIVHIV感染相关的阿弗它口腔炎，还用于治疗卡感染相关的阿弗它口腔炎，还用于治疗卡氏肉瘤氏肉瘤(kaposi sarcoma,KS)(kaposi sarcoma,KS)、消耗综合症、消耗综合症、腹泻和结节性痒疹等疾病。腹泻和结节性痒疹等疾病。反应停治疗皮肤疾病的进展16 10.10.皮肤淋巴细胞浸润：皮肤淋巴细胞浸润：Gui
11、llaumeGuillaume等报告用等报告用反应停反应停 100mg/d 100mg/d与安慰剂进行交叉双盲观察与安慰剂进行交叉双盲观察治疗治疗2727例，例，一个月缓解一个月缓解1616例（例（59%59%），），2 2个个月缓解月缓解2020例（例（74%74%），），患者耐受良好。患者耐受良好。反应停治疗皮肤疾病的进展17 11.11.朗格汉斯细胞组织细胞增生症：朗格汉斯细胞组织细胞增生症：ThomasThomas总总结文献并报告结文献并报告4 4例经免疫组化确诊的本病，用例经免疫组化确诊的本病，用此药此药100-200mg/d 100-200mg/d 治疗治疗1-31-3月后病情缓解
12、，后月后病情缓解，后减量至减量至50mg/d 50mg/d 或隔日或隔日50mg50mg，最后停药，最后停药，1 1例例停药复发。停药复发。反应停治疗皮肤疾病的进展18 12.其他：其他：由于反应停有免疫调节、抗炎、抗由于反应停有免疫调节、抗炎、抗肿瘤作用，反应停被广泛应用于治疗多种皮肤肿瘤作用，反应停被广泛应用于治疗多种皮肤病，例如：结节病，免疫复合物性血管炎、类病，例如：结节病，免疫复合物性血管炎、类天疱疮、多形性红斑、扁平苔藓、蕈样肉芽肿天疱疮、多形性红斑、扁平苔藓、蕈样肉芽肿等病。等病。反应停治疗皮肤疾病的进展19非常有效非常有效麻风结节性红斑反应麻风结节性红斑反应阿弗它口腔炎阿弗它口
13、腔炎红斑狼疮红斑狼疮结节性痒疹结节性痒疹反应停治疗皮肤疾病的进展20中等有效中等有效日光性痒疹日光性痒疹成人朗格汉细胞组织细胞增生症成人朗格汉细胞组织细胞增生症结节病结节病多形性红斑多形性红斑移植物抗宿主病移植物抗宿主病 皮肤淋巴细胞浸润症皮肤淋巴细胞浸润症尿毒症性皮肤瘙痒症尿毒症性皮肤瘙痒症反应停治疗皮肤疾病的进展21可能有效可能有效卡波西肉瘤卡波西肉瘤扁平苔癣扁平苔癣黑素瘤黑素瘤坏疽性脓皮病坏疽性脓皮病反应停治疗皮肤疾病的进展22 作用机制作用机制反应停治疗皮肤疾病的进展23 1.1.镇静止痒：镇静止痒：反应停具有诱导反应停具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒
14、的作用。可能通过位于静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。前脑的睡眠中心来起作用。反应停治疗皮肤疾病的进展24 2.2.免疫调节及抗炎作用：免疫调节及抗炎作用：调节由调节由TNF-alpha TNF-alpha 诱发的其他细胞因子的分泌，调诱发的其他细胞因子的分泌，调节机体免疫状态。节机体免疫状态。下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，减下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，减轻炎症反应轻炎症反应2727。抑制核转录因子的活性，抑制炎性细胞的活性及诱抑制核转录因子的活性，抑制炎性细胞的活性及诱导其凋亡导其凋亡2828。抑制中性粒细胞的趋化性及单一核细胞的吞噬功能。抑制中性粒
15、细胞的趋化性及单一核细胞的吞噬功能。降低降低CDCD4 4/CD/CD8 8的比例。的比例。反应停治疗皮肤疾病的进展25 3.3.抑制血管生成及抗肿瘤：抑制血管生成及抗肿瘤：一些细胞因子如血一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，均是管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，均是血管生成的刺激剂，它们和特异性受体结合刺血管生成的刺激剂，它们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。反应停能激信号转导，引起内皮细胞的增殖。反应停能减少它们的分泌，从而抑制血管生成。减少它们的分泌，从而抑制血管生成。反应停治疗皮肤疾病的进展26 不良反用不良反用反应停治疗皮肤疾病的进展27 1.1.致
16、畸作用：致畸作用：19581958年发现年发现1 1例此药所致畸形，例此药所致畸形，19621962年从市场撤除销售，在此年从市场撤除销售，在此5 5年内至少有年内至少有1300013000例畸胎，遍及世界，主要表现为短肢畸形（海豹例畸胎，遍及世界，主要表现为短肢畸形（海豹肢），也可伴有内脏畸形。海豹肢畸形常呈双侧肢），也可伴有内脏畸形。海豹肢畸形常呈双侧性，不对称，性，不对称，65-75%65-75%仅为上肢，仅为上肢，10-15%10-15%为四肢，为四肢，2-5%2-5%仅为下肢，四肢长骨发育不全或缺如，仅为下肢，四肢长骨发育不全或缺如，肢肢体程度不等缩短。体程度不等缩短。反应停治疗皮肤
17、疾病的进展28 头面部表现为耳部畸形或缺如、鞍鼻、颚裂、头面部表现为耳部畸形或缺如、鞍鼻、颚裂、小眼或无眼、颅骨畸形等。内脏病变多种多样，小眼或无眼、颅骨畸形等。内脏病变多种多样，如主动脉发育不全、房室中隔缺损、大血管错位、如主动脉发育不全、房室中隔缺损、大血管错位、肺分叶不全，幽门、十二指肠、总胆管狭窄、食肺分叶不全，幽门、十二指肠、总胆管狭窄、食道、十二指肠、肛门闭锁，双子宫、双阴道、阴道、十二指肠、肛门闭锁，双子宫、双阴道、阴道闭锁、无子宫等。道闭锁、无子宫等。反应停治疗皮肤疾病的进展29 2.神经炎：神经炎：主要为感觉神经，先发生于足部，主要为感觉神经，先发生于足部，延及手部，常呈袜套
18、状分布，远端较重，常表延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，常表现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、绷紧感、钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、绷紧感、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。反应停治疗皮肤疾病的进展30 其发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，其发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药总量达到一般用药总量达到40-50g40-50g时，会出现神经炎，时，会出现神经炎，一旦出现，仅一旦出现，仅25%25%完全恢复，完全恢复，25%25%好转或部分恢好转或部分恢复，还有复，
19、还有50%50%停药停药4-54-5年后仍不恢复。年后仍不恢复。反应停治疗皮肤疾病的进展31 3.其它：其它：头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食量增加、口干、性欲减退、酒醉感、恶心、皮量增加、口干、性欲减退、酒醉感、恶心、皮肤干燥、多梦、困乏，部分病人还可体重增加，肤干燥、多梦、困乏，部分病人还可体重增加，还有幻觉、耳鸣、下肢末端水肿和瘙痒等。这还有幻觉、耳鸣、下肢末端水肿和瘙痒等。这些症状停药后均可恢复，大部分症状轻微可以些症状停药后均可恢复，大部分症状轻微可以耐受。耐受。反应停治疗皮肤疾病的进展32反应停的临床适应症反应停的临床适应症麻风样结节红斑麻风样结节红斑红
20、斑狼疮红斑狼疮白塞氏病白塞氏病多行性日光疹多行性日光疹结节性痒疹结节性痒疹复发性口腔溃疡复发性口腔溃疡反应停治疗皮肤疾病的进展33反应停的临床适应症反应停的临床适应症瘙痒症瘙痒症慢性移植物抗宿主病慢性移植物抗宿主病HIVHIV感染相关的其它疾病感染相关的其它疾病皮肤淋巴细胞浸润皮肤淋巴细胞浸润朗格汉斯细胞组织细胞增生症朗格汉斯细胞组织细胞增生症反应停治疗皮肤疾病的进展34反应停的作用机制反应停的作用机制 镇静止痒镇静止痒免疫调节及抗炎作用免疫调节及抗炎作用抑制血管生成及抗肿瘤抑制血管生成及抗肿瘤反应停治疗皮肤疾病的进展35反应停的不良反应反应停的不良反应致畸作用致畸作用神经炎神经炎其它其它反应
21、停治疗皮肤疾病的进展36 反应停在皮肤疾病治疗中有着较为广阔的应用反应停在皮肤疾病治疗中有着较为广阔的应用前景，联合其他药物可治疗一些常规治疗无效或前景，联合其他药物可治疗一些常规治疗无效或用常规治疗副作用较大的疾病，显示出它的潜在用常规治疗副作用较大的疾病，显示出它的潜在的应用前景。但迄今的研究尚未能提示出足以解的应用前景。但迄今的研究尚未能提示出足以解释临床适应症的药效学依据，作用机制尚未明了。释临床适应症的药效学依据，作用机制尚未明了。反应停治疗皮肤疾病的进展37 其致畸的不良反应是至今不能作为许多皮肤其致畸的不良反应是至今不能作为许多皮肤病首选治疗药物的原因，但医师了解其不良反病首选治疗药物的原因，但医师了解其不良反应，特别是致畸性，对育龄妇女严格掌握用药应，特别是致畸性，对育龄妇女严格掌握用药的时期，它在皮肤科还是很有应用价值的药物。的时期，它在皮肤科还是很有应用价值的药物。反应停治疗皮肤疾病的进展38谢谢谢谢!反应停治疗皮肤疾病的进展39
