1、 结合专家共识草案谈临床结合专家共识草案谈临床MS诊诊治中的常见问题治中的常见问题 北京医院神经内科北京医院神经内科 张华张华 硕导、主任医硕导、主任医 国际多发性硬化论坛委员会委员国际多发性硬化论坛委员会委员 中华医学会神经免疫分会委员中华医学会神经免疫分会委员 中国免疫学会神经免疫分会委员中国免疫学会神经免疫分会委员 北京神经科学理事会理事北京神经科学理事会理事 北京中西医结合神经内科委员会委员北京中西医结合神经内科委员会委员 英国医学杂志中文版通讯编委英国医学杂志中文版通讯编委 中国神经免疫学和神经病学杂志编委中国神经免疫学和神经病学杂志编委 结合专家共识草案谈临床MS 诊治中的常见问题
2、 北京医院神经McDonald标准（标准（2005）发作发作 病灶病灶 其它其它MS诊断证据诊断证据 是否诊断是否诊断 次数次数 个数个数 空间多发空间多发 时间多发时间多发 MS 2 2 不需要不需要 不需要不需要 是是*2 1 2 1 1 1 MRI显示空间的多发；显示空间的多发；或两个及两个以上与或两个及两个以上与 MS临床表现一致的临床表现一致的MRI 病变加阳性的病变加阳性的CSF表现表现 不需要不需要 是是 或再一次不同部位的发作或再一次不同部位的发作 不需要不需要 MRI显示时间的显示时间的 是是 多发；或第二次多发；或第二次 临床发作临床发作 MRI显示空间的多发，或显示空间的
3、多发，或 MRI显示时间的多发显示时间的多发 是是 两个或两个以上与两个或两个以上与MS 或第二次临床发作或第二次临床发作 临床表现一致的临床表现一致的MRI病变病变 加阳性的加阳性的CSF表现表现 Mc D o n a l d 标准（2 0 0 5）发作 病灶 MS诊断的原则诊断的原则?MS诊断必须以患者的诊断必须以患者的 病史，症状和体征病史，症状和体征为基础为基础?当临床证据尚不足以作出诊断时，应寻找当临床证据尚不足以作出诊断时，应寻找亚临床的证据。亚临床的证据。如如 MRI MRI 诱发电位（主要是视觉的诱发电位）诱发电位（主要是视觉的诱发电位）脑脊液：免疫球蛋白指数（脑脊液：免疫球蛋
4、白指数（IgG IndexIgG Index）；寡）；寡克隆区带（克隆区带（OCBOCB）?CT检查不能支持诊断检查不能支持诊断 MS 诊断的原则?MS 诊断必须以患者的病史，症状和体征为基础McDonald标准中的一些概念标准中的一些概念 阳性的阳性的CSF表现表现 标准方法发现标准方法发现CSFCSF中出现与血清中不一中出现与血清中不一致的寡克隆区带或致的寡克隆区带或IgGIgG指数增加指数增加 阳性的阳性的VEPVEP表现表现 VEPVEP的潜伏期延长的潜伏期延长 Mc D o n a l d 标准中的一些概念 阳性的C S F 表现 McDonald标准中的一些概念标准中的一些概念 M
5、RIMRI显示的空间多发显示的空间多发(Barkhof(Barkhof标准标准)以下以下4 4项中具备项中具备3 3项项 （1 1）1 1个普通个普通GdGd增强的病灶或增强的病灶或9 9个个T2WT2W高信号病灶；高信号病灶；（2 2）至少）至少1 1个天幕下病灶；个天幕下病灶；（3 3）至少）至少1 1个近皮层病灶；个近皮层病灶；（4 4）至少）至少3 3个脑室周围病灶；个脑室周围病灶；病灶在横断面直径应该在病灶在横断面直径应该在3mm以上以上 另外另外?脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值,?1 1个脊髓增强病灶等同于个脊髓增强病灶等同于1 1个脑增强病灶，个脑增
6、强病灶，?1 1个脊髓个脊髓T2T2病灶可代替病灶可代替1 1个脑内病灶个脑内病灶 Mc D o n a l d 标准中的一些概念 MR I 显示的空间多发(B aMcDonald标准中的一些概念标准中的一些概念 MRI显示的时间多发显示的时间多发 临床发作后至少临床发作后至少3月月MRI出现新的出现新的Gd增强病灶增强病灶 或者或者 临床发作后至少临床发作后至少30天，与参考扫描相比出现天，与参考扫描相比出现T2W新病灶新病灶 Mc D o n a l d 标准中的一些概念 MR I 显示的时间多发 视神经脊髓炎（视神经脊髓炎（NMO）的诊断）的诊断 NMO 可以出现视神经和脊髓以外的其他中
7、枢神经系统结构的累及，包括脑干、小脑、大脑半球等部位的病变，但往往不满足 MS的MRI诊断标准 NMO-IgG 较为特异的一项免疫标记物，其特异性甚至高于脊髓内超过3个节段的异常信号 基于上述新的认识，形成了基于上述新的认识，形成了 20062006年版的年版的Wingerchuk诊断标准诊断标准 视神经脊髓炎（N MO）的诊断 N MO 可以出现视20062006年改版的年改版的Wingerchuk NMOWingerchuk NMO诊断标准诊断标准 必要条件必要条件 视神经炎 急性脊髓炎 脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上 头颅MRI不符合MS诊断标准 NMO-IgG血清学检测阳性 支持条
8、件支持条件 2 0 0 6 年改版的Wi n g e r c h u k N MO 诊断标准 必要条MSMS脑脑MRIMRI病灶特点病灶特点1 1 T2T2像所见像所见 A,A,胼胝体病灶。胼胝体病灶。B,B,脑室周围长轴和脑室切线垂直。脑室周围长轴和脑室切线垂直。C,C,密度均匀，边缘清楚的卵圆形病灶。密度均匀，边缘清楚的卵圆形病灶。D,D,和侧脑室连接的病灶。和侧脑室连接的病灶。E,E,过脑干中线的脑干病灶。过脑干中线的脑干病灶。F,F,皮层下病灶。皮层下病灶。MS 脑MR I 病灶特点1 T 2 像所见 A,胼胝体病灶。BMSMS脑脑MRIMRI病灶特点病灶特点2 2 T1 T1 早期病
9、灶造影增强。早期病灶造影增强。可有可有black hole.black hole.MS 脑MR I 病灶特点2 T 1 早期病灶造影增强。可有b T2 T2 胼胝体胼胝体病灶病灶 T 2 胼胝体病灶 卵圆形卵圆形 病灶病灶 卵圆形 病灶 与脑室相连与脑室相连的病灶的病灶(T2)(T2)lesion lesion adjacent adjacent to to ventricleventricle 与脑室相连的病灶(T 2)l e s i o n a d j a c e n t T2(a),，PD(b)，FLAIR(c)a 43 year-old man with primary progres
10、sive MS confluent periventrcular and juxtacortical lesions.Most clear in FLAIR T 2 (a),，P D (b)，F L A I R (c)T1 black hole and pathology?Extent of black holes correlates with degree of MS-related disability:T1W MRT Bodian staining for axonal density 40%50%90%Van Waesberghe JH et al.Ann Neurol 1999;4
11、6:74754 Reproduced with permission of John Wiley&Sons,Inc.Copyright?1999 Wiley-Liss,Inc.,A Wiley Company T 1 b l a c k h o l e a n d p a t h o l o g y?E图图4 4 弧弧形病灶形病灶 Fig4 Fig4 arcuate arcuate lesionlesion 图4 弧形病灶 F i g 4 a rA 39 year-old woman lesions of cervical and thoracic segments A 3 9 y e a r
12、-o l d w o ma n l e s i o n sManagement of Multiple Sclerosis Neurologist Ophthalmologist Physical therapist Multidisciplinary care General practitioner Social worker Compston A.Treatment and management of multiple sclerosis in Mc Alpines Multiple Sclerosis.3rd ed.London:Churchill Livingstone 1998.N
13、urse Speech pathologisMa n a g e me n t o f Mu l t i p l e S c l e r o s?MS的急性期治疗的急性期治疗?1、糖皮质激素糖皮质激素 2 2、血浆置换、血浆置换?3 3、静脉注射大剂量免疫球蛋白、静脉注射大剂量免疫球蛋白?MS的缓解期治疗的缓解期治疗?1 1、干扰素、干扰素-1a 1a 和和1b1b 2 2、醋酸格拉默 Glatiramer AcetateGlatiramer Acetate（CopaxoneCopaxone）3 3、那他单抗 Natalizumab Natalizumab 4 4、米托蒽醌 Mitoxantr
14、one MITX 5 5、其他治疗药物、其他治疗药物 环磷酰胺 硫唑嘌呤 环孢素等?对症治疗对症治疗?疼痛 精神症状 疲劳症状 膀胱直肠功能障碍?MS 的急性期治疗?1、糖皮质激素 2、血FDA批准的药物 IFN、(1a,1b 两类三种药物两类三种药物)醋酸格拉默醋酸格拉默glatiramer（GLAT）synthetic glatiramer acetate(GA)glatiramer acetate(Copaxone)米托蒽醌（米托蒽醌（Mitoxantrone MITX）那他单抗那他单抗已被批准用于已被批准用于RRMS。F D A 批准的药物 I F N 、(1 a,1 b 两类三种药物
15、)MS的急性期治疗的急性期治疗 糖皮质激素糖皮质激素 治疗的原则治疗的原则 大剂量，短疗程大剂量，短疗程,不主张小剂量长时间应用不主张小剂量长时间应用激素激素 激素治疗的方法激素治疗的方法 常规用法为从常规用法为从1 1克开始，静脉滴注克开始，静脉滴注3-43-4小时，小时，共共3 3天，天，然后剂量减半并改用口服，每然后剂量减半并改用口服，每 3 3天减天减半量，每个剂量用半量，每个剂量用 3 3天，直至减完，一般天，直至减完，一般 2828天天减完；减完；如果第一次大剂量如果第一次大剂量3 3天或天或5 5天缓解不满意，过天缓解不满意，过3 3天或天或5 5天以后可以再用一次天以后可以再用
16、一次 1g/1g/天，用天，用3 35 5天。天。MS 的急性期治疗 糖皮质激素 治疗的原则 大剂量，短MS的急性期治疗的急性期治疗 血浆置换血浆置换 MSMS的疗效不肯定，一般不作为急性期的的疗效不肯定，一般不作为急性期的首选治疗，仅在没有其它方法时作为一首选治疗，仅在没有其它方法时作为一个可以选择的治疗手段。个可以选择的治疗手段。静脉注射大剂量免疫球蛋白（静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG)总体疗效仍不明确，仅作为一个可选择的总体疗效仍不明确，仅作为一个可选择的治疗手段治疗手段.MS 的急性期治疗 血浆置换 MS 的疗效不肯定，一般不作为急对症治疗对症治疗 MS的急性期治疗的急性期治疗 疼
17、痛疼痛 卡马西平、安定类药等。卡马西平、安定类药等。精神症状精神症状 按精神疾病治疗，严重抑郁者预防自杀，并选按精神疾病治疗，严重抑郁者预防自杀，并选择氟西汀、盐酸帕罗西汀等抗抑郁药物治疗。择氟西汀、盐酸帕罗西汀等抗抑郁药物治疗。疲劳症状疲劳症状 疲劳是疲劳是MSMS患者较明显的症状，可以选用金刚烷胺。患者较明显的症状，可以选用金刚烷胺。膀胱直肠功能障碍膀胱直肠功能障碍 配合药物的治疗或借助导尿等外科的处理。配合药物的治疗或借助导尿等外科的处理。对症治疗 MS 的急性期治疗 疼痛 卡马西平、安定类MS的缓解期治疗的缓解期治疗 1 1、干扰素、干扰素-治疗治疗（具有循证医学证据的治疗药物）（具有
18、循证医学证据的治疗药物）对对 MSMS 的的 早早 期期 治治 疗疗 主主 要要 针针 对对 隐隐 匿匿 的的 病病 理理 状状 态态（Hidden PathologyHidden Pathology），），干扰素干扰素治疗后脑萎缩进程明显减慢，一旦开始治疗后脑萎缩进程明显减慢，一旦开始干扰素的治疗，如果疗效肯定且患者可以耐受，干扰素的治疗，如果疗效肯定且患者可以耐受，则应长期连续治疗。则应长期连续治疗。临床研究还提示干扰素临床研究还提示干扰素治疗的疗效与剂量成正治疗的疗效与剂量成正相关，大剂量干扰素相关，大剂量干扰素 1a1a（44 mcg 44 mcg 皮下注射，每皮下注射，每周周3 3次
19、）的疗效显著优于小剂量干扰素次）的疗效显著优于小剂量干扰素1a1a（30 30 mcg mcg 皮下注射，每周皮下注射，每周1 1次）。次）。MS 的缓解期治疗 1、干扰素-治疗（具有循证医学证据的治疗多发性硬化治疗常见问题挺好的课件讲诉干扰素常见副作用干扰素常见副作用:很少有严重副作用。很少有严重副作用。“流感样症状流感样症状”，早期，早期6060，个月，个月1010 局部反应，为痛、痒，约局部反应，为痛、痒，约47477979。转氨酶升高，白细胞减少，贫血，低血转氨酶升高，白细胞减少，贫血，低血钙和心脏毒性。钙和心脏毒性。精神方面：易怒、缺乏兴趣、抑郁、或精神方面：易怒、缺乏兴趣、抑郁、或
20、原有的精神病加重。原有的精神病加重。有报道认知障碍及脑病表现。有报道认知障碍及脑病表现。干扰素常见副作用:很少有严重副作用。“流感样症治疗治疗MSMS的干扰素的干扰素 有干扰素有干扰素 1a 1a 和干扰素和干扰素 1b 1b 糖基 糖基 半胱氨酸 半胱氨酸 丝氨酸取代半胱氨酸 丝氨酸取代半胱氨酸 IFN-beta 1a(CHO-cells)IFN-beta 1b(E.Coli)IFN-beta 1a(CHO-cells)IFN-beta 1b(E.Coli)正常型正常型 突变型突变型 正常型正常型 突变型突变型 270 x 106 20 x 106 6 270 x 106 20 x 10IU
21、/mg IU/mg *Within same bioassay vs Standard NIH 531(Study GF 8105)and Pharm.Res 1998,15,641 没有糖基 没有糖基 没有甲基化没有甲基化 治疗MS 的干扰素 有干扰素 1 a 和干扰素 1 b 糖基 糖基MS的缓解期治疗的缓解期治疗 2 2、Glatiramer Acetate（Copaxone 人工合成的人工合成的4 4种氨基酸随机组合的多肽种氨基酸随机组合的多肽 合成的原意是希望它能模拟合成的原意是希望它能模拟 MBP MBP 研究发现事实上它并不模拟研究发现事实上它并不模拟 MBP MBP 作用机制目
22、前尚未明确作用机制目前尚未明确 3、Natalizumab 针对白细胞黏附分子针对白细胞黏附分子 4 4整合素整合素(4 4integrin)integrin)的的单克隆抗体单克隆抗体 、期临床试验都证实了其良好的疗效期临床试验都证实了其良好的疗效 曾发生引起严重的致命多病灶脑白质病（曾发生引起严重的致命多病灶脑白质病（PMLPML）疗效肯定，安全性要引起注意。疗效肯定，安全性要引起注意。MS 的缓解期治疗 2、G l a t i r a me r A c e t a t e（MS的缓解期治疗的缓解期治疗 4 4、其他治疗药物、其他治疗药物 IVIG IVIG 多为小样本量研究临床试验，缺乏完
23、整有力的临床多为小样本量研究临床试验，缺乏完整有力的临床及及MRIMRI研究结果研究结果 环磷酰胺（环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）目前缺乏足够的临床证据证实其对目前缺乏足够的临床证据证实其对 MSMS有效有效,是未经是未经证实的治疗措施证实的治疗措施 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Azathioprine）缺乏相关的随机对照临床试验证据缺乏相关的随机对照临床试验证据;能否延缓患者能否延缓患者因病情进展导致的功能障碍，这一疗效仍然需要因病情进展导致的功能障碍，这一疗效仍然需要临床依据证实临床依据证实 MS 的缓解期治疗 4、其他治疗药物 I V I G 多为小 MS的缓解期治疗的缓解
24、期治疗 目前没有证据证实 IVIg、CTX、硫唑嘌呤环胞素等哪种药物对 MS的疗效更好，但如果在缓解期无法应用干扰素-，以上药物可以作为治疗的选择，具体选择何种药物应根据患者情况，药物副作用等综合考虑，权衡利弊，对年轻的育龄女性，不主张用免疫抑制剂。干细胞移植,淋巴细胞疫苗,银杏叶,脱氢表雄酮,他丁类药物(辛戈他丁等)也可能有益。MS 的缓解期治疗 目前没有证据证实I V IMS需要早期治疗需要早期治疗 疾病早期，已经出现神经轴索不可逆断裂；疾病早期，已经出现神经轴索不可逆断裂；疾病早期，发作次数越多，残障到来的时间疾病早期，发作次数越多，残障到来的时间越早；越早；疾病早期，临床和疾病早期，临
25、床和MRI活动性预示快速剧烈且活动性预示快速剧烈且不可逆残疾的发生；不可逆残疾的发生；临床试验表明，早期治疗可以延缓和预防临床试验表明，早期治疗可以延缓和预防CIS转换成转换成CDMS；疾病进展时，自身免疫活动更加难以控制；疾病进展时，自身免疫活动更加难以控制；脑萎缩在复发脑萎缩在复发-缓解期已经发生，比进展期发缓解期已经发生，比进展期发生的更加迅速。生的更加迅速。MS 需要早期治疗 疾病早期，已经出现神经轴索不可逆断裂；人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我多发性硬化治疗常见问题挺好的课件讲诉
