1、多发性骨髓瘤治疗及多发性骨髓瘤治疗及PN管理管理u多发性骨髓瘤疾病简介及诊断多发性骨髓瘤疾病简介及诊断u多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗u治疗方案的变迁治疗方案的变迁u硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介u规范化治疗最大临床获益的保障规范化治疗最大临床获益的保障u不良反应简介及的处理不良反应简介及的处理2多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈自然病程：具有进展性，且不断复发1 U,.:2013:7 53732.候健.中华血液杂志,2000;21:567-568无症状期无症状期症状期症状期或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复发复发难治性复发缓解平台期治疗治疗治疗27,500 新发病例(
2、欧洲）70,000 欧洲每年患者19,000 年死亡率（欧洲）M蛋白（)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。36骨 髓基质细胞理化因素理化因素遗传背景遗传背景抗原刺激抗原刺激病毒感染病毒感染粘附因子M蛋白蛋白单克隆性增生、浸润增生、浸润4的增生和浸润带来的临床表现贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。出血：巨核细胞系统受抑。出血：巨核细胞系统受抑。1530%1530%有出血过多或瘀斑。有出血过多或瘀斑。骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞
3、向外浸润骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼，导致骨痛。在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激侵犯骨骼，导致骨痛。在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致溶骨病变。活破骨细胞，导致溶骨病变。神经系统症状神经系统症状:中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓,高黏滞血症高黏滞血症;外周神经系统症状：感觉异常、外周神经系统症状：感觉异常、麻木等麻木等5M蛋白大量分泌带来的临床表现骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。淀粉样变性肾脏损害高粘滞综合征高钙血症反复感染6主要临床表现HyperCalcemia（高钙血症）高钙血症）Ren
4、al Impairment（肾功能损伤）肾功能损伤）Anemia（贫血）贫血）Bone Disease（骨疾病）骨疾病）7骨髓瘤的诊断标准骨髓瘤的诊断标准()标标 准准1,21症状性症状性M 蛋白 30 30血和/或阳性2克隆性浆细胞,%11.5 或)R:肾功能不全(血清肌酐 2)A:贫血女(10 或 2 g 正常)B:骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)和和/或或8u多发性骨髓瘤疾病简介及诊断多发性骨髓瘤疾病简介及诊断u多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗u治疗方案的变迁治疗方案的变迁u硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介u规范化治疗最大临床获益的保障规范化治疗最大临床获益的保障u不良反应简介及的处
5、理不良反应简介及的处理9,.2008;111:2516-25202005196019701980199020002010Melphalan-prednisone(MP)（美法仑+泼尼松）ASCT（自体干细胞移植）19621999199620032003沙利度胺硼替佐米（万珂）硼替佐米（万珂）来那度胺序贯ASCT多发性骨髓瘤治疗的里程碑多发性骨髓瘤治疗的里程碑10初治患者传统化疗的率非常低初治患者传统化疗的率非常低研究病例方案干细胞 采集参考文献1000%50%2006203 3%63%2005973%43%2006901005%52%19961267%48%200611：显著提高率、改善生存：
6、显著提高率、改善生存 ,M，,2009,114(15):313912新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和率新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和率13 .2005;90(1):148(P0.724).J 2005;129:75562 .3093 2006 .2006;796 .2005;106(2554);2005 .2005;106(784);2005 Z .797 2006硼替佐米为基础的诱导硼替佐米为基础的诱导:更高的率更高的率Reduced-dose PADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%1
7、9%B Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD14硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植的疗效研究研究方案方案患者数患者数(月月)(月月)3,%1,2344:71302417.656.4 338:354138.443.1 3254904237.270257812427.451413080203474130812825655235637.714.9642663.813.11330.6 716768.915.621.845 015152779.93145.2153683.314 154503.213 1.,.J .2010;28(13):2259-2266.2.,.N J.2008;359
8、(9):906-917.3.A,.J .2010;28(34):5101-5109.4.,.2010;11:934-941.5.,.J .2008;26:21712177.6.,.2011;118:12311238.7.A,.2008;112:31073114.15治疗进入新篇章，患者治疗进入新篇章，患者5年生存率已达年生存率已达66%.2014;34:199-203.16 和新药治疗使患者的生存明显延长和新药治疗使患者的生存明显延长 ;2008;111:2521-26171.R,.J.2008;143(1):46-53.2.,.2009;114(15):3139-463.,.J .2010;
9、28(15):2612-24：微小缓解：部分缓解：非常好的部分缓解：接近完全缓解：完全缓解：严格意义的完全缓解:分子学上的完全缓解缓解的深度及长期疗效密切相关至疾病进展时间（）缓解深度起始治疗时间是获得长期生存的重要预测指标是获得长期生存的重要预测指标:缓解越深，至疾病进展时间（）越长，预示总体生存越长缓解越深，至疾病进展时间（）越长，预示总体生存越长182015指南最多推荐的新药：以硼替佐米为基础的治疗方案是治疗的一线选择 2.2014.初治移植候选患者治疗方案：初治移植候选患者治疗方案：硼替佐米硼替佐米/地塞米松（）（地塞米松（）（1类）类）硼替佐米硼替佐米/环磷酰胺环磷酰胺/地塞米松（）
10、地塞米松（）硼替佐米硼替佐米/阿霉素阿霉素/地塞米松（）地塞米松（）（1类）类）硼替佐米硼替佐米/雷利度胺雷利度胺/地塞米松（）地塞米松（）硼替佐米硼替佐米/沙利度胺沙利度胺/地塞米松（）（地塞米松（）（1类）类）初治非移植候选患者治疗方案：初治非移植候选患者治疗方案：硼替佐米硼替佐米/地塞米松（）地塞米松（）硼替佐米硼替佐米/马法兰马法兰/泼尼松（）（泼尼松（）（1类）类）挽救治疗：挽救治疗：硼替佐米硼替佐米（V）（）（1类）类）硼替佐米硼替佐米/地塞米松（地塞米松（）硼替佐米硼替佐米/雷利度胺雷利度胺/地塞米松（）地塞米松（）硼替佐米硼替佐米/脂质体阿霉素脂质体阿霉素/地塞米松（）地塞米松
11、（）（1类）类）硼替佐米硼替佐米/沙利度胺沙利度胺/地塞米松（）地塞米松（）硼替佐米硼替佐米/沙利度胺沙利度胺/顺铂顺铂/阿霉素阿霉素/环磷酰胺环磷酰胺/依依托泊苷（）托泊苷（）维持治疗：维持治疗：硼替佐米硼替佐米（V）硼替佐米是硼替佐米是2015 新版指南中新版指南中在各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案在各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案2.201419研究提示：1.32剂量治疗的患者长期获益更大1.S,.J.2004;127:165-172 2.S,.J.2008;143:537540时间（月）1.32 1.02 中位1，月11.0 7.0 5年生存率2，%45 32 中位2，月6
12、0.0 26.8.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100 100 200 300 400 500 600 7000 12 24 36 48 60 721.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.32(26)1.02(28)无进展患者比例时间（天）1.321.02总生存率1.32剂量组患者疾病进展缓慢，剂量组患者疾病进展缓慢，5年存活率更高，总生存期更长年存活率更高，总生存期更长20接受中位累积剂量接受中位累积剂量392的患者较的患者较392患者更长患者更长(中位分别是中位分别是66.3 46.2个月个月)界标时间点开始的中位OS66.3个月46.
13、2个月天1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累积剂量39 mg/m239 mg/m2HR 0.533;P0.0001（似然比检验）MP 43.1个月OS .2013(1968),硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益更高累积剂量硼替佐米，反映长期治疗持续时间和/或给药强度，及改善密切相关。硼替佐米维持治疗的患者，必要时需进行剂量及疗程调整和不良反应处理，从而获得最大累积剂量，获得更高。21国外多项权威临床研究中，以万珂为基础的方案用药均在8个疗程以上81.方案，疗程1-4，万珂1.3 2
14、：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1疗程（相当于第1,4,8,11天，3周1疗程方案8个疗程），马法兰9 2 和泼尼松60 2：第1-4天。疗程5-9，万珂1.3 2：1,8,22,29天，马法兰9 2和泼尼松60 2：第1-4天2.方案，疗程1-9，万珂1.3 2：第1,8,15,22天，马法兰9 2和泼尼松60 2第1-4天3.万珂1.3 2：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程4.万珂1.3 2：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程诱导治疗。万珂1.3 2：第1,8,15,22天，5周1疗程，3个疗程维持治疗5.万珂1.0或1.3 2：第1,4,8,11天，
15、3周1疗程，最多应用8个疗程54321疗程1.,.N J.2008;359(9):906-17.2.S,.2010;116:4745-4753.3.,.N J.2003,348:2609-2617.4.,.N J.2005;352:2487-98.5.S,.J.2004;127:165-17222u多发性骨髓瘤疾病简介及诊断多发性骨髓瘤疾病简介及诊断u多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗u治疗方案的变迁治疗方案的变迁u硼替佐米药物简介硼替佐米药物简介u规范化治疗最大临床获益的保障规范化治疗最大临床获益的保障u不良反应简介及的处理不良反应简介及的处理232475%的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病
16、变的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病变约1%20%多发性骨髓瘤（）患者诊断时（基线）存在外周神经病变（）治疗过程中高达75%的患者曾经历不同程度的 ,.2012;26(4):595-608.MM患者发生PN的患者多发性骨髓瘤外周神经病变（）的两大主要发病原因多发性骨髓瘤外周神经病变（）的两大主要发病原因指任何形式的外周神经损伤、炎症或变性，临床出现感觉神经、运动神经、自主神经损伤的症状或体征1。2 21.M,.2010;11(11):1086-95.2.中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.原发疾病相关原发疾病相关由于骨髓瘤疾病本身所导
17、致的2药物治疗相关药物治疗相关化疗药物治疗相关的226药物治疗相关是的主要影响因素药物治疗相关是的主要影响因素1.M,.2014 14.:10.1002.2149.2.,.J.2011;86(1):23-31.3.,.2012;26(4):595-608.药物治疗相关的发生率较高，如：的发生率为2575%的发生率为4060%长春新碱治疗相关2级以上发生率为1024%沙利度胺及硼替佐米诱发的潜在靶点沙利度胺及硼替佐米诱发的潜在靶点沙利度胺及硼替佐米诱发的潜在靶点包括小纤维，传入感觉神经，背根神经节，传出运动神经。M,.2010;11(11):1086-95.硼替佐米积累在背根神经节细胞质中硼替佐
18、米积累在背根神经节细胞质中而继发神经功能障碍而继发神经功能障碍从小鼠模型研究发现，硼替佐米积累在背根神经节细胞质中，进而诱导线粒体和内质网损伤，并可能损伤背根神经节卫星细胞营养支持作用，而发生继发神经功能障碍。也可能在用药过程中由于短时间大量的信号通路阻断造成的退行性病变，蛋白酶异常活化导致交感神经及疼痛纤维的异常连接，也可导致发生。G,.2007;204(1):317-25.基线存在是导致发生的主要危险因素基线存在是导致发生的主要危险因素,.J.2011;86(1):23-31.硼替佐米治疗相关（）主要及基线时是否存在有关，患者年龄、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未硼替佐米治疗相关（）主要及
19、基线时是否存在有关，患者年龄、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未显示出对发生率的影响。显示出对发生率的影响。相关危险因素多变量分析位点变异及发生有关位点变异及发生有关信号传导通路，包括B通路、凋亡通路、炎症因子通路及损伤通路等，基因的单核苷酸多态性（）位点变异及发生有关。A,.J.2012;88(2):93-117.法国骨髓瘤工作组法国骨髓瘤工作组研究结果进一步证明及相关研究结果进一步证明及相关法国骨髓瘤工作组 2005-01 临床试验中鉴定并在654验证的细胞色素P450c17，7-羟化酶（17A1）的状态也及密切相关。,.2011;96(11):1728-32.年龄可能及沙利度胺治疗相关（）
20、的发生相关。65岁及以上患者也许较65岁以下患者发生率更高。的影响因素尚不明确的影响因素尚不明确 B,.N J.2006;354(10):1021-30.相关发生率相关发生率及药物剂量密切相关及药物剂量密切相关1.P,.2011;118(22):5752-8.2.T,.2007;370(9594):1209-18.3.P,.J.2005;74(3):212-6.P=0.03：硼替佐米1.3 2，静脉注射：硼替佐米1 2，静脉注射症状通常在4或5个疗程（累积剂量约26）后出现，8个疗程后（累积剂量42）症状一般不会随着剂量增加而继续加重。常在常在4或或5个疗程后出现，个疗程后出现，8个疗程后达到
21、平台期个疗程后达到平台期,.J.2009;144(6):895-903.相关发生率相关发生率及疗程密切相关及疗程密切相关1.P,.2011;118(22):5752-8.2.T,.2007;370(9594):1209-18.3.P,.J.2005;74(3):212-6.沙利度胺：初始剂量沙利度胺：初始剂量200，口服，口服的发生率和严重程度呈剂量累积效应的发生率和严重程度呈剂量累积效应1.L,.J .2006;24(27):4507-14.2.P,.J.2005;74(3):212-6.发生率和严重程度呈剂量累积效应，沙利度胺200使用约14周（累积剂量低于20g）即可出现，长期用药将逐渐
22、加重。研究：多数具可逆性，研究：多数具可逆性，60在降低剂量或停药后中位时间在降低剂量或停药后中位时间5.7个月症状消失或缓解至基线水平个月症状消失或缓解至基线水平,.J.2011;86(1):23-31.多数BiPN患者在降低剂量或停药后具有可逆性60患者：患者：在降低剂量或停药后中位时间在降低剂量或停药后中位时间5.7个月症状完全消失或缓解个月症状完全消失或缓解至基线水平至基线水平79患者：患者：在降低剂量或停药后中位时间在降低剂量或停药后中位时间1.9个月至少改善一个等级个月至少改善一个等级病史及症状体征病史及症状体征四肢末端感觉异常、麻木、烧灼感等，症状通常较温和，但少数情况下可致残。
23、神经根受压时可表现为不同程度的根性疼痛。治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛、震颤或远端肌肉无力。自主神经也称植物神经（交感、副交感神经），分布在全身各器官，自主神经病变表现包括：体温调节和出汗异常；消化系统症状：便秘、肠梗阻等；泌尿生殖系统症状：排尿障碍、尿潴留等；心血管系统症状：直立性低血压、晕厥、心衰、肺水肿等。详细询问病史，对骨髓瘤的发病情况、病程，是否存在本身所致以及伴随其他疾病如糖尿病等情况。感觉神经病变感觉神经病变运动神经病变运动神经病变自主神经病变自主神经病变中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华
24、内科杂志,2015,54(9):821-4.根据分级标准进行严重程度分级根据分级标准进行严重程度分级分级分级12345感觉神经病感觉神经病变变无症状，深腱反射丧失或感觉异常中度症状，工具性日常生活活动受限症状严重，日常生活自理受限危及生命，紧急处理死亡运动神经病运动神经病变变无症状，仅临床或诊断观测，不干预中度症状，工具性日常生活活动受限症状严重，日常生活自理受限，辅助设备危及生命，紧急处理死亡神经痛神经痛轻度痛中度痛，工具性日常生活活动受限严重痛，日常生活自理受限 4.0版本周围神经病变的分级版本周围神经病变的分级美国国立癌症研究所常见不良事件标准（s ，）4.0版本给出了最新分级标准，对程
25、度进行分级。中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.的诊断标准的诊断标准1 1明确的病史明确的病史2 2诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征3 3以下神经系统检查的以下神经系统检查的4个方面中任何个方面中任何1项或项或1项以上异常：项以上异常：感觉神经检查（痛觉、温度觉、触觉、振动觉等）运动神经检查（肌力、踝反射、桡反射等）自主神经相关检查（发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等）神经电生理检查中有1项或1项以上减慢中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.
26、中华内科杂志,2015,54(9):821-4.预防是药源性最有效的策略预防是药源性最有效的策略目前已在临床应用于治疗相关的预防措施包括：补充维生素（B1、B6、B12、叶酸、维生素E等复合物）补充镁 增加膳食钾摄入量 营养补充剂（鱼油，-3脂肪酸，月见草油，亚麻种子油等）应用阿米福汀（氨磷汀）加强足部、双下肢、上肢及手部护理等 调整药物剂量、给药时间及给药方式中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.2015诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识对沙利度胺剂量调整的推荐对沙利度胺剂量调整的推荐中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.
27、中华内科杂志,2015,54(9):821-4.若不及时调整剂量或停药，会使症状加重且不可逆。外周神经病变症状和体征的严重程度用法用量调整 1级不伴神经性疼痛时无需调整剂量1级伴有疼痛或者2 级减少50%剂量或暂停使用，至恢复1级或消失后再使用，剂量减至原来的50%2级伴有神经性疼痛或者3级停止使用，至恢复1级或消失后再使用，剂量减至原来的50%4级停止本品的治疗2015诊疗中国专家共识诊疗中国专家共识对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.提高硼替佐米耐受性的策略提高硼替佐米
28、耐受性的策略调整用药频率调整用药剂量调整给药时间调整给药方式44万珂说明书推荐对应首先调整剂量万珂说明书推荐对应首先调整剂量具有剂量依赖性并多数可逆，可严格遵照药物说明书中的剂量调整方案改变硼替佐米用药频率或用药剂量，使发生率和严重程度下降。外周神经病变症状和体征的严重程度*用法用量调整 1级（无症状；感觉异常或者深肌腱反射丧失），不伴有疼痛或者功能丧失 不改变 1级伴有疼痛或者2 级（中度症状；工具性日常活动（）受限）*剂量降至 1.0 2或将本品的治疗方案改为 1.32 每周1次 2级伴有疼痛或者3级（重度症状；自理性日常活动（）受限*）暂停本品的治疗直至毒性症状缓解后恢复本品的治疗，剂量
29、降至 0.7 2，每周注射1次 4级（导致危及生命；出现需紧急干预的指征）停止本品的治疗。硼替佐米相关神经痛或外周感觉及运动神经病变剂量调整指南硼替佐米相关神经痛或外周感觉及运动神经病变剂量调整指南*根据 常见毒性标准 v 4.0分级；*工具性日常活动：系指做饭、购买杂物或衣物、打电话、理财等；*自理性：系指洗澡、穿衣和脱衣、自己吃饭、如厕、服药且无需卧床。万珂说明书第5版调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差异调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差异 .2010;116:4745-4753研究纳入58个意大利研究中心的511例患者(65岁)接受硼替佐米每周1次或每周2次，结果表明每周1次和每周2
30、次的和无显著差异。46调整硼替佐米用药频率可降低的发生率及严重程度调整硼替佐米用药频率可降低的发生率及严重程度 .2010;116:4745-4753研究结果表明，每周1次硼替佐米能够显著降低发生率（P0.001）以及严重程度（P0.001）。*47采用地塞米松伴随用药方案（方案1）较其他方案如地塞米松每周一次（方案2）相比，可降低3级发病率。调整地塞米松为伴随用药方案，可降低发生率调整地塞米松为伴随用药方案，可降低发生率1.,.2013;98(8):1264-72.2.S,.2012 10;119(19):4375-82.给药时间第1天第2天第4天第5天第8天第9天第11天第12天给药时间第
31、1天第4天第8天第11天给药时间第1天第8天第15天给药时间第1天第4天第8天第11天硼替佐米硼替佐米硼替佐硼替佐米米地塞米松地塞米松（伴随用药方案）（伴随用药方案）地塞米地塞米松松方案方案1方案方案23级发生率（级发生率（%）的治疗建议的治疗建议原发病治疗原发病治疗对于导致的，关键在于对原发病的控制。神经保神经保护剂治护剂治疗疗及时使用神经保护剂能够尽可能修复神经病理变化，减轻PN损伤程度。供选择药物包括：B族维生素（B1、B6、B12、甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸）神经妥乐平、神经生长因子、神经节苷脂等促进神经修复药物谷胱甘肽抗氧化剂（-硫辛酸）等对症治疗对症治疗治疗疼治疗疼痛症状痛症状对于神经
32、疼痛的处理，在神经保护剂治疗的基础上，建议采用以下顺序治疗：一线用药：抗惊厥药卡马西平或普瑞巴林，三环类抗忧郁药物如阿米替林或丙米嗪等；二线用药：盐酸曲马多或阿片类止痛药物，对于急性重度疼痛者也可作为一线用药；三线用药：抗癫痫药或氯胺酮，特殊情况下也可作为二线用药。中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.总总 结结nMM治疗目标治疗目标是追求更深缓解，未来是追求更深缓解，未来MM可能实现治愈可能实现治愈n硼替佐米为基础的治疗方案对移植及非移植患者均能达到硼替佐米为基础的治疗方案对移植及非移植患者均能达到更深缓解更深缓解n硼替佐米更长硼替
33、佐米更长疗程疗程/更高更高累计剂量累计剂量可获得更大获益，延长生存时间可获得更大获益，延长生存时间n中、高危患者应推荐以硼替佐米为基础的中、高危患者应推荐以硼替佐米为基础的维持治疗维持治疗方案方案n硼替佐米治疗硼替佐米治疗耐受性良好耐受性良好，不良反应可预见、可控制，不良反应可预见、可控制预防是药源性预防是药源性PNPN最有效的最有效的措施措施，调整药物剂量、给药时间及给药方式是目前降低药物治疗相关调整药物剂量、给药时间及给药方式是目前降低药物治疗相关PNPN的发生的发生率及严重程度的最好方法率及严重程度的最好方法n应当重视应当重视神经病变神经病变的诊治，进一步提高老年患者的治疗效果的诊治，进一步提高老年患者的治疗效果 结结 语语
