1、123 药物治疗无效药物治疗无效:仅有30-60%的病人使用普通的药物治疗有效；严重的药物不良反应严重的药物不良反应(ADRs):约占住院病人的57；平均延长了病人两天的住院时间。引起个体差异的原因是复杂的，但归纳起来（1）通过影响机体对药物处置；（2）药物对机体的药理效应。分为两大类：遗传与非遗传因素，互相联系，互相影响。45Ingelman-Sundberg,M.,J Int Med,2001;250:186-200药物处置的个体差异药物处置的个体差异6药物疗效和毒性的个体差异：药物疗效和毒性的个体差异：-受药物代谢酶、转运体和受体的基因多态性的影响受药物代谢酶、转运体和受体的基因多态性的
2、影响基因缺失基因缺失 没有没有mRNA没有酶表达没有酶表达没有代谢没有代谢编码区编码区正常正常 mRNA水平水平改变改变正常正常 mRNA正常活性正常活性缩短的缩短的 mRNA无功能的酶无功能的酶其它代谢物其它代谢物 改变底物的改变底物的特异性特异性调节区调节区活性改变活性改变改变的改变的 mRNA5-3 代谢率改变代谢率改变7频率频率酶活性酶活性/清除率清除率突变纯合子突变纯合子终止密码子终止密码子缺失缺失剪切缺失剪切缺失有害有害 SNPs的的杂合子杂合子不稳定的蛋白不稳定的蛋白基因副本基因副本诱导诱导PMIMEMUM以人群为基础以人群为基础的给药剂量的给药剂量PM,弱代谢者;IM,中等代谢
3、者;EM,有效代谢者（强代谢者）;UM,超强代谢者两个有功能两个有功能的等位基因的等位基因89Understanding of racial differences in drug response plays an important role in optimization of therapy for the individual patient,drug development and drug administration.Dose reduction needed10111213141516wt/wtwt/mm/m人群中药物代谢酶人群中药物代谢酶、转运体和受体基因、转运体和受体基因
4、多态性的多态性的3 3种基因型种基因型 171819202122232425024681 01 21 41 61 820222401 00200300400500600700S-Propafenone(ng/ml)Time(h)024681 01 21 41 61 820222401 00200300400500R-Propafenone(ng/ml)Time(h)R-PPFS-PPF：Before PPF;：After PPFCai WM,Chen B,Zhou Y,Zhang Y.Fluoxetine impairs the metabolism of propafenone enanti
5、omers mediated by CYP2D6 in healthy Chinese volunteers.Clin Pharmacol Ther 1999；66(5)：51621.26272829Johansson et al.,PNAS 90:1945-51,1993,Aklillu et al.,JPET 278:441-6,199630血浆去甲替林与血浆去甲替林与10羟基去甲替林的浓度反映了活性羟基去甲替林的浓度反映了活性CYP2D6 基因的数量基因的数量Results by Dalen et al313233343536CYP2C19*2/*2Dose:40 mgAUC:5.32.
6、2 mg.h/l(n=6)CYP2C19*1/*2Dose:40 mgAUC:1.10.6 mg.h/l(n=7)CYP2C19*1/*1Dose:40 mgAUC:0.60.3 mg.h/l(n=6)Hours after single dose applicationPlasma omeprazole(mg/L)37383940414243N-N-乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性444546474849505152535455 1997年6月28日金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制新药或新的用药方
7、法，这一新概念称为药物基因组学药物基因组学。-从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多态性之间从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多态性之间的关系，即：研究基因本身及其突变体对不同病人药物效的关系，即：研究基因本身及其突变体对不同病人药物效应差异的影响，指导合理应差异的影响，指导合理用药，提高有效性和安全性，避用药，提高有效性和安全性，避免不良反应，减少药物治疗的费用和风险。免不良反应，减少药物治疗的费用和风险。56Adjust Dose To Maximize Efficacy While Avoiding Toxicity for each individual patient(Individualized therapy)根据每一位病人的基因型调整剂量，以达到最大疗效,同时避免毒性反应，实现个体化用药的最终目标。57药物基因组学在未来的临床治疗中：药物基因组学在未来的临床治疗中：在1525%的病例中基因型对预测药物的疗效及不良反应起非常重要的作用对一些特定的药物，基因型与病例100的相关对基因型的预测将有效的阻止1020严重甚至致命的药物不良反应58未来未来 大型的预测性研究将很好的把病人归类并进行个体化给药 药物基因组学将应用于药物研发阶段 首要的任务是对老药的重新评价 59个体基因型治疗药物治疗药物结合未来未来6061
