1、头颈部肿瘤的化疗和头颈部肿瘤的化疗和生物治疗生物治疗定义 颅底至锁骨上；颈椎前（除外颅内、颈椎及眼内）。器官密集、解剖结构复杂、组织来源较多。（鳞癌90%、腺癌、肉瘤、粘液表皮样癌、基底细胞癌、黑色素瘤等）。一大类疾病。全球 5位，我国6位，发病率欧美10%，东南亚2030%。就诊时7080%的患者为晚期或局部晚期，预后不佳。病因：吸烟、饮酒、嚼槟榔、射线、病毒感染(EB、HPV)、慢性刺激等。HPV（口咽）与非HPV相关头颈部肿瘤比例变化（尤其 欧美）5年生存率：部位、病理类型、分期2头颈部肿瘤的化疗和生物治疗3头颈部肿瘤的化疗和生物治疗4头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 顺铂 消化道、肾、耳、骨
2、髓、周围神经；过敏反应（颜面水肿，心动过速，哮喘等）；用于紫杉类前，否则，使之降低33%；注意水化（中等，1500ml；大量，当天 3000ml 其后2天 1500ml）卡铂 其生物学征与顺铂相似，但消化道、肾、耳、神经毒性反应低于DDP，骨髓毒性反应稍重；过敏反应。紫杉醇 消化道、心、肝、肾、骨髓、周围神经、关节肌肉疼痛、过敏反应；详细病史很重要，过敏史（酒精等）、糖尿病、消化道溃疡。多西他赛 地米3天（过敏、水钠潴留）；先铂类、后蒽环类。羟基脲 能透过血脑屏障并中枢抑制（嗜睡），合用时调节镇静剂剂量；可能导致血尿酸升高，调整痛风病人别嘌醇等剂量。5头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 蒽环类药物 累
3、积剂量的控制 阿霉素400-450mg/m2、表阿霉素700-800mg/m2、吡喃阿霉素900-1000mg/m2、盐酸阿霉素脂质体550mg/m2、米托蒽醌100-120mg/m2 。化疗前及化疗中心脏功能检查 心内膜活检、ECG及心肌酶谱（缺乏特异性）、LVEF（低估）、舒张功能（较敏感）、心肌肌钙蛋白（cTn，心肌受损时出现在LVEF 前升高）、脑钠肽（BNP，浓度与心衰程度相关）放射性核素造影（Multi Gated Acquisition Scan，Muga ScanMuga Scan）是通过核素扫描观察病人在静止状态时心壁的运动和每次心跳排出的血液。淋巴瘤/乳腺癌（NCCN）6头
4、颈部肿瘤的化疗和生物治疗 氟尿嘧啶类 5-FU、替加氟、希罗达、替吉奥（日本）手足综合症手足综合症（肢端红斑）皮肤毒性，受压区域（手掌、足底）的感觉迟钝、肢端红斑，主要表现为麻木、感觉迟钝及异常、无痛感或疼痛感；皮肤肿胀、红斑，脱屑、皲裂、水泡等。中位发病时间约80天（10360天）。希罗达（50%）分级标准(美国国立癌症研究所 NCI)I度：轻微的皮肤改变或皮炎(如红斑，脱屑)或感觉异常(如麻木感，针刺感，烧灼感)，但不影响日常活动。II度：皮肤改变伴疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整。度：溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，明显组织破坏(如脱屑，水疱，出血，水肿)。7头颈部
5、肿瘤的化疗和生物治疗预防及治疗 避免手部和足部的摩擦和受压。口服用维生素B6和西乐葆。保持手足皮肤湿润（凡士林软膏）。避免在阳光下曝晒。必要时在医生指导下使用抗真菌或抗生素治疗。妥善处理水泡。西乐葆：突破性COX-2抑制剂，成人骨关节炎、类风湿关节炎、家族性腺瘤息肉病。胃肠道安全性方面有显著的优势。服用者患心脏病的几率增加一倍8头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 恶性肿瘤相关血栓性疾病 动脉、静脉或微循环血栓形成所引起的一类疾病。包括DVT、PE、DIC和AT等，下肢DVT最常见。隐性癌/并发症。临床上恶性肿瘤病人中的血栓发生率约10-30，尸检时一半以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据；仅次于恶性肿瘤
6、本身引起患者死亡的第2位原因。除了恶性肿瘤本身因素外，化疗（6.5倍）。中心静脉置管(上肢静脉血栓32-66)。CT及超声等影像学检查为明确临床诊断提供了金标准；D-二聚体反映着继发性纤溶的增强，急性期升高幅度大，2周后有所下降，其波动与病程及疗效密切相关。不主张采取全身溶血栓治疗,低分子量肝素、普通肝素、华法令等。深静脉血栓（不低于）：3-6月；肺栓塞：6-12月。静脉插管相关血栓病人，建议长期使用直至拔管。治疗总的时间不应低于3个月。9头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 拓扑替康与顺铂联合治疗头颈部鳞癌 近期总有效率为4O ，初治有效率为5O，复治有效率为333。拓扑替康与顺铂联合治疗头颈部鳞癌2
7、0例疗效观察重庆医学2003年1月第32卷第1期 与PF方案相比，托泊替康联合顺铂近期有效率分别为524和446。托泊替康联合顺铂化疗方案在总有效率、中位生存期、1年生存率方面均有显著性优势。托泊替康联合顺铂治疗晚期肺及头颈部鳞癌的临床研究南方医科大学学报（J South Med Univ）2008；28(3)10头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 肿瘤的生物治疗 指应用现代生物技术及其产品，如小分子化合物、多肽、多糖、蛋白质、细胞、组织、基因等，通过干扰肿瘤生物学行为（生长、分化、凋亡、侵袭、转移和血管生成等）、调节病人的免疫反应、使细胞毒性物质集中于肿瘤组织，直接或间接地抗肿瘤的治疗方法，是继手术
8、、放疗和化疗三大常规治疗后的第4种重要的肿瘤治疗手段。生物化疗 生物治疗与化学治疗联合应用于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果。成功的生物化疗方案如CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤采用Rituximab+CHOP，Her-2阳性乳腺癌可采用Herceptin+TAXNVB，头颈部鳞癌及结直肠癌可用西妥昔单抗+化疗。11头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 EGFR抑制剂治疗 上皮生长因子受体(EGFR)广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上，与细胞的增殖、死亡和分化
9、有关。EGFR的小分子抑制剂（吉非替尼、埃罗替尼）晚期非小细胞肺癌；EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗、Panituzumab）转移性结肠癌和头颈鳞癌。联合化疗或放疗使用。西妥昔单抗 人和鼠的EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成，为IgG1单克隆抗体。不良反应有输液反应(3%)，皮肤毒性(1%，痤疮样皮疹)，间质性肺炎(0.5%)，发热(5%)，败血症(3%)，肾衰(2%)，肺栓塞(1%)。80以上的晚期鼻咽癌组织表达EGFR，高表达EGFR者预后较差，没有证据显示EGFR蛋白表达水平与EGFR单抗的疗效相关。12头颈部肿瘤的化疗和生物治疗急性输液反
10、应 90以上发生在首次输注药物。尽管采取了预防性应用抗组织胺类药和首次负荷剂量前给予小剂量药物观察(20 mg静脉输注10 min)等方式，急性输液反应仍有可能发生。轻度反应：寒战、发热、胸部紧迫感和呼吸困难等。减慢输注速度，密切观察。皮质激素可能会影响西妥昔单抗的作用。严重反应：迅速发作的气道梗阻(支气管痉挛、哮鸣、声嘶)、荨麻疹和血液动力学改变。立即停止西妥昔单抗治疗，并给于严密监测及适当的对症治疗包括肾上腺素、皮质类固醇类等，建议永久停止西妥昔单抗治疗。13头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 西妥昔单抗联合头颈部放疗可能诱发心脏骤停(2)，冠心病、心律不齐或慢性心力衰竭的患者在放疗过程中应谨慎使
11、用西妥昔单抗。尼妥珠单抗 我国第1个治疗性人源化单克隆抗体，具有高选择性、半衰期长、生物利用度高等特点，可特异性封闭EGFR，使肿瘤细胞对电离辐射敏感，起到靶向放疗增敏作用；同时不良反应少，无皮疹，可提高放疗或化疗对头颈癌、脑病肿瘤(如神经胶质瘤、脑桥胶质瘤)、大肠癌、胰腺癌以及非小细胞肺癌等肿瘤的疗效14头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 反义基因治疗(antisense gene therapy)利用反义核酸与其靶基因或基因产物互补形成一种特殊的“基因封条”结构，在转录或翻译水平阻断靶基因的异常表达，促进细胞正常分化或诱导细胞凋亡，以达到治疗肿瘤的目的。在体外实验中，反义基因的转导使头颈部癌细胞对
12、顺铂的敏感度增加了I 2倍。在裸小鼠的体内实验中，顺铂和生存素反义基因转导联用对于肿瘤生长的抑制作用要优于任何一种单用的效果。16头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 细胞免疫治疗细胞免疫治疗 指通过采集人体（主要是自身的）具有免疫功能的细胞，在一定的条件下经过体外培养，使其数量快速地明显增多，杀伤功能增强并具有一定的靶向性后，再通过不同的方式输注到人体内，达到激活和增强机体的免疫功能，杀灭人体血液或/和组织中的肿瘤细胞、病原微生物和一些发生突变的细胞。主动免疫细胞治疗:树突状细胞（DC）疫苗、肿瘤细胞疫苗、异种重组甲胎蛋白疫苗。过继免疫细胞治疗:细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、淋巴因子激活的杀伤细胞
13、(LAK)、肿瘤浸润的淋巴细胞、细胞毒性T细胞。17头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 淋巴因子激活的杀伤细胞淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells,LAK）早在上世纪80年代，发现经某些细胞生长因子诱导刺激后，淋巴细胞的抗癌活性得到明显增强。淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells,LAK）。运用于临床治疗包括头颈部肿瘤在内的晚期实体肿瘤，取得了明显的疗效。需要输注大剂量的IL-2，极易引起毛细血管渗漏综合征等严重的毒副反应，可致全身性水肿、多浆膜腔积液和多器官功能衰竭。18头颈部肿瘤的化疗和生物治
14、疗 CD3AKCD3AK细胞细胞 在LAK细胞培养的基础上添加抗CD3单抗进行共培养，得到了一种与LAK细胞功能特点不同的新的抗肿瘤免疫细胞，被命名为CD3AK细胞。体外对肥大细胞瘤的杀伤实验表明，其杀伤力是LAK细胞的20倍，仅需较低浓度的IL-2就能刺激并维持其生长增殖，且不影响其高效杀伤肿瘤活性。19头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 TAKTAK细胞细胞 实践中发现，因为缺乏特异性抗原的预先刺激，上述两种免疫细胞对肿瘤细胞杀伤的靶向性欠佳。为了解决这一问题，研究人员将肿瘤可溶性抗原加入CD3AK培养过程中，通过不断地摸索，培养出一种新型的以CD8+T淋巴细胞为主的细胞，随后被命名为TAK细胞。
15、与前面所述的两种细胞相比较，实验中发现TAK细胞具有低依赖IL-2、高细胞增殖能力、靶向性高、对肿瘤细胞杀伤性强和非MHC限制性等特点。20头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 肿瘤浸润性淋巴细胞肿瘤浸润性淋巴细胞 很早以前，Eurlich等就发现了一旦有肿瘤发生，多能观察到一定数量的淋巴细胞对肿块浸润现象。即肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL细胞）。后来Rosenberg等人将这些浸润性淋巴细胞从小鼠肿瘤中分离出来，并在体外与IL2共同培养后得到一种高杀伤效力、特异性强的细胞，能有效地控制小鼠种植性肿瘤的生长。其对多种肿瘤细胞的抗肿瘤效应一般为LAK细胞的50100倍，且在体内存留时间可长达2月以上。21头颈
16、部肿瘤的化疗和生物治疗 细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子诱导的杀伤细胞 上世纪80年代发现，在正常人的血液中存在一种同时表达CD3+、CD56+的免疫细胞，该细胞对人白血病K562具有天然的杀伤能力，仅占外周血单核细胞总数的1-5%左右。直到上世纪90年代初期发现在某些细胞因子诱导作用下单个核细胞也能转化成为上述细胞并大量快速地增殖。因其由多种细胞因子诱导刺激而来，该细胞被命名为细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine induced killer CIK)。后来，人们先后通过人的骨髓、脐带血而培养CIK细胞获得成功，来源于脐带血培养的CIK细胞增殖活性更强，外周血来源者次之，而来源于骨髓者其增
17、殖活性相对较弱。但实验研究表明，它们三者间的肿瘤杀伤活性并无显著性差异。22头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 由于CIK细胞表达T及NK细胞CD3、CD56双重阳性，故其细胞免疫功能兼具有上述两种细胞的功能特点，表现为强大的T淋巴细胞抗肿瘤活性与非MHC限制性抗肿瘤活性。CIK细胞对肿瘤细胞杀伤机制主要：与肿瘤靶细胞直接接触，分泌酯酶颗粒溶解对肿瘤细胞溶解杀伤。分泌大量多种细胞因子，如肿瘤坏死因子等对肿瘤细胞直接杀伤，或如干扰素等间接通过调节机体免疫功能对肿瘤发生作用；和其它一些免疫细胞一样，CIK细胞对肿瘤细胞有诱导其凋亡的作用。23头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 目前临床上CIK细胞治疗头颈部肿瘤主
18、要采用的方式：术后或放化疗后的巩固治疗 术后CIK细胞的巩固治疗可以消除微小残留及转移的癌细胞，恢复和提高机体的免疫功能，降低肿瘤复发风险。晚期头颈部肿瘤姑息性治疗 对于晚期头颈部肿瘤病人或术后复发转移者，改善病人的生存质量，缓解疾病症状和延长生存时间。CIK细胞治疗效果明显，无明显副反应、安全性好。24头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 树突状细胞树突状细胞（Dendritic cell,DC）上世纪70年代初由Steinman等人首先发现，因其细胞外形极似树枝状向外突起得名。DC细胞是体内最强大的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells,APC)，是初始启动、调节、维持机
19、体免疫反应的中心重要环节，具有激发T淋巴细胞增殖、摄取、加工处理和递呈抗原的功能，其强大的抗原递呈能力可达到巨噬细胞的数百甚至上一千倍。DC细胞是唯一能活化初始阶段T淋巴细胞的细胞，同时由于其强大的抗原提呈功能，使之能对机体诱导出持久强大的特异性抗肿瘤免疫反应。25头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 临床上DC细胞的治疗方式：静脉回输、瘤体及瘤体周围组织注射和浅表淋巴结周围皮下注射等多种方式进行治疗。可与放疗、化疗和介入治疗等联合运用于头颈部肿瘤的治疗,DC细胞能较长时间停留在人体内并建立特异性的抗肿瘤免疫反应。CIK和DC细胞共同进行培养 DC细胞和CIK细胞培养技术不断完善的，将CIK和DC细胞共
20、同进行培养，这样就可以使CIK细胞在回输到病人体内前，就能让负载有抗原信息的DC将相关信息传递给CIK细胞，增强其靶向杀伤能力。两者共培养，DC-CIK细胞不仅具有更高的肿瘤杀伤效应，而且两种细胞间能够起到相互促进生长增殖作用，细胞的增殖速度和数量数倍于单独的DC和CIK细胞培养。临床研究初步结果表明，DC-CIK细胞用于包括晚期头颈部肿瘤在内的实体肿瘤治疗，能显著增强肿瘤病人的机体免疫功能，提高其生存质量和生存时间，且安全性好。26头颈部肿瘤的化疗和生物治疗 目前，肿瘤的生物治疗方面取得了一定的成绩，并显示了良好的临床应用前景，但由于其应用于临床治疗的时间不长，所以在临床实践过程中仍存在着一
21、些问题和争论。疗效标准的问题 肿瘤的生物治疗，无论在国内还是国外，都还没有形成自己的独立的客观系统的疗效评估标准，虽然有人提出了以肿瘤密度为主的Choi标准，但未得到广泛的认可和采用。目前仍套用70年代WHO和2000年RECIST评价标准，而主要是作为化疗、放疗的WHO和RECIST 疗效标准，并不一定适合生物治疗。生物治疗机理有别于传统的放化疗，不像一些传统药物一样杀灭肿瘤细胞(细胞毒药物)使肿瘤体积缩小,但它能抑制肿瘤细胞生长,使肿瘤细胞凋亡，其肿瘤大小的变化并不能直接反映治疗后肿瘤生物学性质的变化，故目前的实体瘤疗效标准低估了肿瘤的生物治疗的疗效。而恶性肿瘤属于慢性疾病范畴观念的改变，
22、治疗目的不再单纯注重肿块缩小等近期疗效，而更强调患者生存和生存质量受益，以生存时间延长和生存质量的提高为基础的评估标准更适合于肿瘤的生物治疗的疗效评估。寻求更合理的肿瘤生物治疗的疗效标准尤为重要和迫切27头颈部肿瘤的化疗和生物治疗介入的时机问题 细胞免疫治疗如何与传统的手术、放疗及化疗三大手段相结合-细胞免疫治疗介入的时机问题。规范治疗标准问题 细胞免疫治疗的周期和疗程，细胞回输的最佳途径和每次回输细胞的最佳剂量。联合治疗问题 能否与其它生物靶向治疗和放疗 同步进行；同化疗序贯治疗时，两者间隔的时间。尽管目前肿瘤生物治疗仍存在一些问题，且对头颈部肿瘤治疗的疗效有待进一步提高。但作为恶性肿瘤治疗的一种全新手段，定会随着分子生物学、肿瘤免疫学及试验方法手段的改进而不断地进步。28头颈部肿瘤的化疗和生物治疗29头颈部肿瘤的化疗和生物治疗
