1、背景知识背景知识n房颤是卒中的独立危险因素房颤是卒中的独立危险因素 Wolf et al.1991 Risk ratio 3.42.44.3 4.81心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增Framingham 心脏病研究心脏病研究(N=5,070)Wolf et al.Stroke 19912心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n年卒中率与房颤类型无关年卒中率与房颤类型无关J Am Coll Cardiol 2000;35:1833心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n有症
2、状有症状/无症状无症状AF死亡率和临床事件发生率相当死亡率和临床事件发生率相当临床事件：死亡、致残性卒中、临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停出血、心脏骤停Am Heart J 2005;149:6574心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n房颤使卒中的死亡率增加房颤使卒中的死亡率增加1倍倍5心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n房颤导致卒中致残率显著增加房颤导致卒中致残率显著增加 Lin et al.stroke 19966心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n房颤显著增加卒中复发的危险房颤显著增加卒中复发的危险 1.Mari
3、ni et al.stroke 2005;2.Penado et al.Am J Med 20037心房颤动的抗凝治疗10/14/2022抗凝治疗是房颤管理的首要策略抗凝治疗是房颤管理的首要策略Camm AJ,et al.Eur Heart J.2010;31(1):2369-2429合并疾病的合并疾病的“上游上游”治疗治疗抗凝抗凝节律控制节律控制 抗心律失常药物抗心律失常药物消融消融AF首次记录首次记录无症状无症状阵发性阵发性持续性持续性长期持续性长期持续性永久性永久性心脏复律心脏复律8心房颤动的抗凝治疗10/14/2022CHADSCHADS2 2可用于评估房颤患者的卒中风险可用于评估房颤
4、患者的卒中风险Data from Gage BF et al.JAMA 2001;285:286470各点分值范围=95%CI卒中年发生率卒中年发生率(%)(%)CHADSCHADS2 2 评分评分30300 02 23 34 45 56 60 05 510101515202025251 1评分得分越高，相应的卒中年发生率就越高9心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n患者卒中或体循环栓塞风险评估患者卒中或体循环栓塞风险评估 CHADS2评分评分 慢性心衰或左室功能不全EF 3 分分 高危高危(5.9-18.2 strokes per 100 patient years)建议建
5、议 CHADS2评分评分2,建议口服抗凝药，如华法林（建议口服抗凝药，如华法林（INR:2-3）CHADS2评分评分2,CHADS2-VASc评分进一步评估评分进一步评估10心房颤动的抗凝治疗10/14/2022背景知识背景知识n患者卒中或体循环栓塞风险评估患者卒中或体循环栓塞风险评估 CHADS2-VAS评分评分 慢性心衰或左室功能不全EF 160mmHg （1分）肝功能不全：慢性肝病史或ALT、AST 正常上限3倍 （1分）肾功能不全：透析、肾移植后、Cr 200 mol/L（1分）脑卒中 （1分）出血史 （1分）INR不稳定 （1分）老龄（65岁）（1分）嗜酒 （1分）药物（正在使用抗血
6、小板药物或非甾体类消炎药）（1分）提示提示 HASBLED评分3分，提示患者为出血高风险者 12心房颤动的抗凝治疗10/14/20222012年年AHA/ASA非瓣膜性非瓣膜性AF患者患者口服口服抗凝抗凝治疗预防卒中推荐治疗预防卒中推荐推推 荐荐推荐推荐级别级别证据证据级别级别对于有阵发性或永久性对于有阵发性或永久性AF的缺血性卒中或的缺血性卒中或TIA 患者，推荐使用维患者，推荐使用维生素生素K拮抗剂进行抗凝治疗拮抗剂进行抗凝治疗(INR目标值目标值2.5；范围；范围2.0-3.0)IA对于不能服用口服抗凝药者，推荐单独使用阿司匹林对于不能服用口服抗凝药者，推荐单独使用阿司匹林IA氯吡格雷联
7、合阿司匹林与华法林的出血风险相似，因此不推荐用氯吡格雷联合阿司匹林与华法林的出血风险相似，因此不推荐用于有华法林出血禁忌证的患者于有华法林出血禁忌证的患者B适合用于非瓣膜性房颤患者的卒中一级预防和二级预防的药物：适合用于非瓣膜性房颤患者的卒中一级预防和二级预防的药物：华法林华法林IA达比加群达比加群 IB阿哌沙班阿哌沙班IB利伐沙班利伐沙班IIaBFurie KL et al.Stroke.2012;43:3442-345313心房颤动的抗凝治疗10/14/20222012 ESC AF指南更新指南更新新型口服抗凝药物推荐新型口服抗凝药物推荐*尚未批准;BID=一天两次;INR=国际标准化比值
8、;NOAC=新型口服抗凝药;VKA=vitamin K antagonist;Camm AJ et al.Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253推荐推荐推荐推荐级别级别证据证据级别级别当当AFAF患者因为难以将患者因为难以将INRINR维持在治疗范围，出现维持在治疗范围，出现VKAVKA的副作用或者无法监的副作用或者无法监测测INRINR，导致无法使用经剂量调整的，导致无法使用经剂量调整的VKAVKA(INR 23)(INR 23)时时,推荐给予以下新推荐给予以下新型口服抗凝药物型口服抗凝药物:直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 (达比加群达比加群);)
9、;或或口服口服XaXa因子抑制剂因子抑制剂 (如：利伐沙班、阿哌沙班如：利伐沙班、阿哌沙班*)I IB B基于患者的临床净获益，与剂量调整的基于患者的临床净获益，与剂量调整的VKAVKA(INR 23)(INR 23)相比，大部分非瓣相比，大部分非瓣膜性房颤患者应该优先考虑以下新型口服抗凝药物：膜性房颤患者应该优先考虑以下新型口服抗凝药物：直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 (达比加群达比加群););或或口服口服XaXa因子抑制剂因子抑制剂 (如：利伐沙班、阿哌沙班如：利伐沙班、阿哌沙班*)IIaIIaA A14心房颤动的抗凝治疗10/14/2022实线实线 ：最佳选择：最佳选择虚线虚线 ：替代
10、选择：替代选择2012年年ESC指南更新：抗凝选择指南更新：抗凝选择ASA氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由治疗或者由于非出血原因而不耐受于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者。如果患者有治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除是是房颤房颤瓣膜性房颤瓣膜性房颤*年龄年龄ASA0低危低危无需治疗无需治疗ASA18心房颤动的抗凝治疗10/14/2022房颤抗凝治疗药物选择房颤抗凝
11、治疗药物选择n 华法林华法林n 新型口服抗凝药新型口服抗凝药达比加群利伐沙班阿哌沙班-60-40-200Risk reductionWarfarin vs placeboAntiplatelet vs placeboHart meta-analysisRisk reduction:compared to placebo19心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林的历史华法林的历史n1941年-双香豆素正式作为药物使用，主要为灭鼠药n1948年-双香豆素类似物华法林获得生产专利n1951年-因使用Vit K治愈华法林中毒患者，开启华法林抗凝治疗研究n1955年-华法林第一次在心脏病的患者中使
12、用20心房颤动的抗凝治疗10/14/2022n抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化华法林作用机制华法林作用机制21心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林作用机制华法林作用机制n抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化 22心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林华法林PT-INR检测检测n 凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT）PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血系统，计算血浆发生凝固的时间。每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较n国际标准化比值国际标准化比值（INR：2.0-3.0）标准化的PTINR=PTRI
13、SI，ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值23心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林治疗窗狭窄华法林治疗窗狭窄INR几率比（95%CI）1.72.0（1.6-2.4）1.53.3（2.4-4.6）1.36.0（3.6-9.8）u4时出血危险性增加u5时危险性急剧增加24心房颤动的抗凝治疗10/14/202225心房颤动的抗凝治疗10/14/2022INR目标值目标值n 一般情况：一般情况：2.0-3.0n 年龄年龄 70岁岁,INR:1.8-2.5n 冠心病三联用药时，冠心病三联用药时，INR:2.0-2.5n 以机械瓣膜的类型和
14、位置为基础以机械瓣膜的类型和位置为基础 二尖瓣INR至少维持在2.5 主动脉瓣INR至少应维持2.0n 房颤患者服用华法林的预后部分取决于维持在治疗范围INR的时间（TTR）75%26心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林抗凝注意事项华法林抗凝注意事项n 起效需起效需2-7天天n 如需快速抗凝，可同时予肝素，如需快速抗凝，可同时予肝素，INR达到目标范围后停用肝素达到目标范围后停用肝素n 增减的剂量在增减的剂量在5-20%n 过量后处理方案过量后处理方案 INR3-5，无出血，无需手术，减少剂量，无出血，无需手术，减少剂量 INR5-9，无出血，停药，无出血，停药 INR9，停药及给予口
15、服维生素，停药及给予口服维生素K 急诊手术和拔牙时，可口服维生素急诊手术和拔牙时，可口服维生素K1（2-5mg）,INR将在将在24小时内降低小时内降低 有严重出血或华法林过量（有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用维生素）时，可根据情况应用维生素K1（10 mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维小时可重复给予维生素生素K127心房颤动的抗凝治疗10/14/2022进口进口国产国产28心房颤动的抗凝治疗10/14/2022影响华法林药效的因素影响华法林药效的因素n 药物药物n 食物食物n 伴随疾病伴随疾病
16、n 遗传因素遗传因素 29心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林与西药的相互影响华法林与西药的相互影响增强华法林抗凝作用的西药增强华法林抗凝作用的西药减弱华法林抗凝作用的西药减弱华法林抗凝作用的西药胺碘酮普罗帕酮利福平氯噻酮奎尼丁普萘洛尔巴比妥类螺内酯红霉素扑热息痛口服避孕药扑痛酮氯霉素吲哚美辛雌激素皮质激素甲硝唑水合氯醛考来烯胺消胆胺咪康唑异烟肼保泰松奥美拉唑别嘌呤醇西米替丁阿司匹林右旋甲状腺素高剂量青霉素二代、三代头孢菌素30心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林与中药的相互影响华法林与中药的相互影响增强华法林抗凝作用的中药增强华法林抗凝作用的中药减弱华法林抗凝作用的中药减弱华
17、法林抗凝作用的中药银杏银杏姜黄姜黄人参人参蒲黄蒲黄当归当归莪术莪术西洋参西洋参白芨白芨小白菊小白菊水蛭水蛭地榆地榆血余炭血余炭甘草甘草肉桂肉桂小蓟小蓟藕节藕节丹参丹参乳香乳香侧柏侧柏龙牙草龙牙草川穹川穹延胡索延胡索仙鹤草仙鹤草棕榈棕榈红花红花郁金郁金茜草茜草苎草苎草桃仁桃仁虎杖虎杖白茅根白茅根槐角槐角益母草益母草荆三棱荆三棱刺儿菜刺儿菜鸡血藤鸡血藤赤芍赤芍王不留行王不留行31心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林与食物的相互影响华法林与食物的相互影响增强华法林抗凝作用的食物增强华法林抗凝作用的食物 减弱华法林抗凝作用的食物减弱华法林抗凝作用的食物香蕉香蕉萝卜萝卜绿叶蔬菜绿叶蔬菜橄榄油橄榄
18、油芒果芒果南瓜南瓜西兰花西兰花豆油豆油花菜花菜豆类豆类酸奶酪酸奶酪鱼油鱼油葱葱青椒青椒动物肝脏动物肝脏秋葵秋葵大蒜大蒜蘑菇蘑菇蛋黄蛋黄马齿苋马齿苋生姜生姜甜薯甜薯海带海带香菜香菜番茄番茄豌豆豌豆紫菜紫菜莴苣莴苣土豆土豆西柚西柚人参人参豆奶豆奶肉、鱼肉、鱼西洋参西洋参鳄梨鳄梨胡萝卜胡萝卜绿茶绿茶固定饮食结构如饮食结构有改变或未能进食，需更严密监测INR32心房颤动的抗凝治疗10/14/2022伴随疾病对华法林药效的影响伴随疾病对华法林药效的影响n 肝功能异常凝血因子合成减少，华法林作用加强n 发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强n 腹泻、呕吐可影响药物吸收33心房颤动的抗凝治疗10/14/20
19、22特殊情况下的华法林抗凝特殊情况下的华法林抗凝n进行具有出血风险的外科手术或诊断性操作时进行具有出血风险的外科手术或诊断性操作时 没有机械心脏瓣膜或非血栓栓塞高危的患者 应考虑暂停OAC(使用INR低于治疗范围达48 h)不用肝素过渡 机械心脏瓣膜或血栓栓塞高危的房颤患者 停用OAC期间，应考虑应用肝素来过渡34心房颤动的抗凝治疗10/14/2022冠心病合并房颤患者的抗凝策略冠心病合并房颤患者的抗凝策略n房颤合并房颤合并CAD的抗凝的抗凝 房颤合并稳定性冠心病房颤合并稳定性冠心病 房颤患者择期房颤患者择期PCI 房颤患者合并房颤患者合并ACS35心房颤动的抗凝治疗10/14/202236心
20、房颤动的抗凝治疗10/14/2022注意事项注意事项n 药物涂层支架只能在特殊情况下植入药物涂层支架只能在特殊情况下植入(如：长病变、如：长病变、小血管、糖尿病，因为在这些情况下药物涂层支架效小血管、糖尿病，因为在这些情况下药物涂层支架效果明显优于裸支架果明显优于裸支架)n 药物涂层支架植入后，三联治疗时间要长于裸支架药物涂层支架植入后，三联治疗时间要长于裸支架n当华法林与氯吡格雷和当华法林与氯吡格雷和/或阿司匹林一起联用时，必须或阿司匹林一起联用时，必须严密监测严密监测INR，将，将INR控制在控制在2.0-2.5n 酌情使用胃粘膜保护剂酌情使用胃粘膜保护剂37心房颤动的抗凝治疗10/14/
21、2022特殊情况下的华法林抗凝特殊情况下的华法林抗凝n急性卒中或急性卒中或TIA的患者的患者在开始抗栓治疗前，应控制高血压在开始抗栓治疗前，应控制高血压进行进行CT或磁共振成像来排除脑出血或磁共振成像来排除脑出血如果存在出血，不应给予抗凝剂如果存在出血，不应给予抗凝剂在无出血的情况下，可在卒中后约在无出血的情况下，可在卒中后约2周开始周开始OAC治疗治疗大面积脑梗死有转化为出血的风险，开始抗凝的时间应该推后大面积脑梗死有转化为出血的风险，开始抗凝的时间应该推后如不存在脑梗死或出血，应尽快考虑如不存在脑梗死或出血，应尽快考虑OAC治疗治疗38心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林的优点华法
22、林的优点n 已有已有60余年的使用历史余年的使用历史n 价格便宜价格便宜n 可用可用INR检测药效检测药效n 有拮抗药物有拮抗药物n 肾功能不全者可以使用肾功能不全者可以使用39心房颤动的抗凝治疗10/14/2022华法林的缺点华法林的缺点n 起效慢，停药可逆性慢起效慢，停药可逆性慢n 需定期检测需定期检测n 剂量反应难以预测剂量反应难以预测n 治疗剂量范围窄治疗剂量范围窄n 多种药物及食物的影响多种药物及食物的影响n 亚洲人群药效是西方人亚洲人群药效是西方人50%，但出血风险是其，但出血风险是其2倍倍40心房颤动的抗凝治疗10/14/2022新型口服抗凝药（新型口服抗凝药（NOAC）n 达比
23、加群：直接凝血酶抑制剂达比加群：直接凝血酶抑制剂n 利伐沙班、阿哌沙班：利伐沙班、阿哌沙班：Xa因子抑制剂因子抑制剂41心房颤动的抗凝治疗10/14/2022新型新型口服抗凝药口服抗凝药在凝血级联反应中的治疗靶点在凝血级联反应中的治疗靶点 1.Adapted from Turpie AG.Eur Heart J 2008;29:15565;2.Ellis DJ et al.Circulation 2009;22:120:102935;3.Bousser MG et al.Lancet 2008;371:31521;4.Lopes RD et al.Am Heart J 2010;159:331
24、9;5.Eikelboom JW et al.Am Heart J 2010;159:34853;6.ROCKET-AF Study Investigators.Am Heart J 2010;159:34047;7.NCT00781391;available at www.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;10.Connolly SJ et al.N Engl J Med 2009;361:113951;1璜达肝葵钠342心房颤动的抗凝治疗10/14/2022新型口服抗凝药（新型口服抗凝药（NOAC）达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班生物利
25、用度6%60-80%50%达峰时间3小时3小时3小时半衰期12-17小时5-9小时9-14小时清除80%经肾1/3经肾，2/3经肝25%经肾，75%粪便剂量150mg bid20mg qd5mg bid肾功能不全剂量110mg bid15mg qd2.5mg bid43心房颤动的抗凝治疗10/14/2022RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLERE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE和和ENGAGE AF-TIMI 48ENGAGE AF-TIMI 48研究结果研究结果RELY1、2ROCKET AF3ARISTOTLE4ENGAGE AF-TIMI 485剂量剂量150
26、 mg bid110 mg bid20 mg od5 mg bid60 mg30 mgTTR(mean)64%55%62%68.4%结果结果(ITT 分析分析)卒中或卒中或SSE优效优效35%(P0.001)非劣效性非劣效性10%(P=0.29)非劣效性非劣效性12%(P=0.12)优效优效21%(P=0.01)非劣效性非劣效性13%(P=0.08)非劣效性非劣效性13%(P=0.10)缺血性或缺血性或未分未分类类优效优效24%(P=0.03)NS11%(P=0.35)NS6%(P=0.58)NS8%(P=0.42)NS(P=0.97)劣效劣效41%(P 0.001)出血性出血性优效优效74%
27、(P0.001)优效优效69%(P0.001)优效优效41%(P=0.024)优效优效49%(P0.001)优效优效46%(P0.001)优效优效67%(P0.001)出血出血大出血大出血7%(P=0.31)20%(P=0.003)4%(P=0.58)31%(P0.001)20%(P0.001)53%(P0.001)颅内颅内59%(P0.001)70%(P0.001)33%(P=0.02)58%(P0.001)53%(P0.001)70%(P200 ng/ml谷浓度谷浓度*高于正常高于正常上限上限3倍倍谷浓度谷浓度*高于正常高于正常上限上限2倍倍*谷浓度：谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度
28、在临近服用下次药物前测定的浓度INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性不适合于监测达比加群酯的抗凝活性48心房颤动的抗凝治疗10/14/2022需要常规抗凝监测抗凝效果不可预测狭窄的治疗窗（INR 范围2.0-3.0）缓慢起效/失效药物-食物相互作用药物-药物相互作用华法林抵抗频繁的剂量调整传统的口服抗凝药华法林 稳定、可预测的抗凝效果不受治疗窗限制起效迅速无需常规抗凝监测无食物相互作用药物相互作用少特异性阻断凝血途径新型口服抗凝药物泰毕全 新型口服抗凝药克服了华法林的固有局限新型口服抗凝药克服了华法林的固有局限49心房颤动的抗凝治疗10/14/2022总总 结结 房颤患者应基于卒中房颤患者应基
29、于卒中/血栓栓塞风险进行分层治疗，抗凝药物是主要方法血栓栓塞风险进行分层治疗，抗凝药物是主要方法 适合华法林治疗患者适合华法林治疗患者 患者已经在服用华法林，患者已经在服用华法林，INRINR稳定且易控制稳定且易控制 经济原因不能接受新型抗凝药经济原因不能接受新型抗凝药 不能接受一日两次服药（达比加群、阿哌沙班）不能接受一日两次服药（达比加群、阿哌沙班）慢性肾功能不全慢性肾功能不全(GFR 30 ml/min)(GFR 30 ml/min)新型抗凝抗凝药克服了华法林的局限，将改变房颤抗凝治疗的临床实践新型抗凝抗凝药克服了华法林的局限，将改变房颤抗凝治疗的临床实践 有效：疗效优于有效：疗效优于/不劣于华法林不劣于华法林 安全：风险低于安全：风险低于/不高于华法林不高于华法林 方便：不需要常规抗凝检测，药物、食物相互作用少方便：不需要常规抗凝检测，药物、食物相互作用少50心房颤动的抗凝治疗10/14/202251心房颤动的抗凝治疗10/14/2022
