1、心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗目目 录录 各类降糖药物的特点及适应证 心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用3血糖控制目标组织糖化血红蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)ADA76.7/IDF欧洲6.56.07.5AACE6.56.07.8IDF餐后管理指南6.55.57.8中国*6.5-7.07.0 10.0*良好水平降糖药分类降血糖药：磺脲类苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV 抑制剂胰淀粉样多肽类似物 电压
2、依赖的电压依赖的Ca2+通道开放通道开放促泌剂作用机制诱导的胰岛素分泌促泌剂直接阻断促泌剂直接阻断KATP通道通道胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺B细胞细胞Ca2+-40 mV只要是促泌剂，就要通过刺激只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用；细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。只要是促泌剂，就会引起低血糖。促泌剂不良反应：低血糖促泌剂胰岛细胞分泌胰岛素促进肾脏或肝脏功能不全年纪较大低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂促泌剂胰岛细胞分泌胰岛素促进糖得到充分的利用脂肪和蛋白质的合成量增加促泌剂不良反应：体重增加体重增加UKPDS研究结果显示，磺
3、脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kgADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007促泌剂应用需注意 低血糖是严重不良反应 体重增加常见 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者禁用胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American
4、 Diabetes Association:1994双胍类：作用机制和适应证适应证：首选肥胖的2型糖尿病l主要降低空腹高血糖为主l可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低低密度脂蛋白-胆固醇及升高高密度脂蛋白-胆固醇l不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关l不引起低血糖二甲双胍：作用效果双胍类：禁忌（或慎用）糖尿病并发急性并发症 肝肾功能损害者（老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者 心力衰竭、心肌梗死或缺血者 双胍类过敏者 严重消化道症状者 血管内造影前后48小时暂停服用双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖-伏格列波糖-糖苷酶抑制剂：作用机制 碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二
5、指肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖空肠回肠空肠回肠没有阿卡波糖没有阿卡波糖有阿卡波糖有阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物阿卡波糖降糖机制：延缓碳水化合物的吸收阿卡波糖：作用特点 抑制糖苷酶具有可逆性 不影响葡萄糖总体吸收 不影响能量供给和营养物质吸收 对-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖 良好的安全性、耐受性，禁忌证少 无低血糖发生 胃肠道不适随治疗的持续而消失 可以单独使用，也可联合其他药物应用 不增加体重阿卡波糖：适应证 配合饮食控制，用于 2型糖尿病 IGT人群 国家食品药品监督管理局于2002年正式批准增加IGT适应证 是全球唯一经政府批准
6、用于干预IGT的降糖药物 内分泌学2004人民卫生出版社阿卡波糖：注意事项 在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应 原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖 噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制TZD：作用特点TZD是核反转录因子-过氧化酶增殖体激活受体PPAR的选择性激动剂它增加脂肪组织葡萄糖的吸收和转运、抑制血浆FFA释放抑制肝糖释放、加强骨骼肌合成葡萄糖减轻胰岛素抵抗，通过改善外周组织对胰岛素的敏感性而提高血糖的利用通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖TZD应用需注意 肝毒性是严重
7、不良反应 常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用 可能增加心血管事件风险 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者慎用 严重心脏疾病患者慎用胰岛素：作用机制降糖增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢增加肝糖原的生成胰岛素常见不良反应 常见、严重不良反应是低血糖 体重增加常见 可出现水肿 眼屈光不正 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏 胰岛素耐药22各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用23糖尿病前期 2型糖尿病0出现症状诊断距发病时间发病年龄65胰岛素胰岛素二
8、甲双胍磺脲类-糖苷酶抑制剂40455055605-10-51015生活方式改变在糖尿病病程各阶段应用的降糖药目目 录录 各类降糖药物的特点及适应证 心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用联合用药 糖尿病随病程进展，单一药物无法完全达到血糖控制目标 糖尿病多数需要来联合2种以上的药物来控制血糖 不同机制的降糖药物联合可以有效降糖，一定程度减少副作用 但是联合用药仍存在安全隐患 合理配伍 在安全与疗效间寻找支点不同作用机制降糖药物联合个体化联合规避已知药物联合的风险疗疗 效效最大化最大化副作用副作用最小化最小化2007年 AACE指南：不同作用机制的降糖药物联合更有利2008年中国指南：由
9、于不同种类口服降糖药物作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗2008年 ADA/EASD共识：不同作用机制的降糖药物联合可达到最大的协同作用提倡不同作用机制降糖药物联合药物根据作用机制分类及可能的联合磺脲格列柰促进受损胰腺分泌胰岛素延缓胃肠道碳水化合物的吸收改善外周组织的胰岛素抵抗阿卡波糖噻唑烷二酮二甲双胍胰岛素注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类Joslin糖尿病学（14版）补充胰岛素目前已知联合用药中的风险双胍磺脲格列奈胰岛素-糖苷酶抑制剂TZDs低血糖的风险增加潜在的心血管危害均增加体液潴留，从而增加心脏负荷联合强化降糖更要
10、关注降糖的安全性 磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析：磺脲类与二甲磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析：磺脲类与二甲双胍联用双胍联用可能增加心血管疾病入院或死亡的复合终点可能增加心血管疾病入院或死亡的复合终点的相对危险的相对危险 ACCORDACCORD研究：不合理的药物联合强化降糖可能增加全因死研究：不合理的药物联合强化降糖可能增加全因死亡率亡率磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析目的：评估磺脲类与二甲双胍联用对2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响研究方法：MEDLINE 搜索1966.12007.7期间有关二甲双胍和磺脲类联合使用对2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响的观
11、察研究，从299个相关的研究报告中选择9项研究进行荟萃分析。入选条件：1)比较磺脲类和二甲双胍联合应用与其他药物治疗方案对比的观察性研究；2)研究结果中报告了心血管死亡与全因死亡的死亡率以及相对危险比(RR)或危害比（HR）和比值比（OR);3)研究人群符合2型糖尿病的诊断标准。Diabetes Care,2008，31:16721678磺脲类与二甲双胍联用显著增加心血管疾病入院和死亡的复合终点的相对危险Diabetes Care,2008，31:16721678相对危险比（95%CI）事件数/总数联合治疗对照组1.04(0.62,1.75)Not specifiedNot specified
12、1.86(1.33,2.61)Not specifiedNot specified0.96(0.82,1.12)264/1081541/21381.38(1.13,1.69）Not specifiedNot specified2.24（1.26,3.99）133/1252229/22861.86（1.03,3.35）92/985229/22861.52 (0.84,2.76)12/113229/22861.43(1.10,1.85)P=0.001Bruno(1999)Oisson(2000)Johnson(2005)Koro(2005)Evans(2006)（A）Evans(2006)（B）E
13、vans(2006)（C）所有0.25 1.0 4.0 ACCORD研究：强化组低血糖发生率高P10 kg的患者的比例高于常规组 N Engl J Med 2008;358:2630-33.（1399/5036）（713/5042）增重10 kg的患者的比例%强化组使用增加体重的药物的比例远高于常规组药物种类名称药物种类名称强化治疗强化治疗(N=5128)标准治疗标准治疗(N=5123)单独用药病例数（%）患者年病例数（%）患者年二甲双胍4856(94.7)14,4444452(86.9)12,693促分泌剂4443(86.6)12,0213779(73.8)10,059格列美脲4010(78
14、.2)9,142 3465(67.6)8,955瑞格列奈2574(50.2)4,447908(17.7)1,293噻唑啉二酮类4702(91.7)12,8442986(58.3)6,719罗格列酮4677(91.2)12,6392946(57.5)6,563-葡萄糖苷酶抑制剂1191(23.2)941 263(5.1)200肠促胰岛素911(17.8)566251(4.9)175依泽那太622(12.1)415204(4.0)155任意胰岛素3965(77.3)11,9022837(55.4)7,842任意快速注射胰岛素2834(55.3）6,806 1794(35.0)4,336N Engl J Med 2008;358:2630-33.联合降糖降糖安全的重要部分 药物联合降糖是安全降糖的重要部分 注意合理的联合使用降糖药 不适当的强化降糖可能带来安全隐患小 结 控制血糖药物按是否引起低血糖分为降糖药和抗糖药 心血管疾病患者降糖药选择应注重心血管安全性 需要联合用药的患者选择不同作用机制的药物 关注降糖药引起的低血糖、体重增加、水钠潴留谢谢 谢谢!
