1、抗血管生抗血管生成药物在成药物在恶性肿瘤恶性肿瘤中的治疗中的治疗现状现状Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-1186血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效 大分子抗体 贝伐珠单抗（VEGF）阿柏西普（VEGFR）雷莫芦单抗（VEGFR）小分子TKI 索拉非尼 舒尼替尼 阿西替尼 布立尼布 帕唑帕尼 阿帕替尼Ferrara N,et al.Nature.2005;438:967-974.1胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌篇4总结目录 CONTENTS晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总药物研究简称研究设计ORRP值PFSP值OSP值
2、试验结果贝伐珠单抗AVAGASTXP+贝伐XP+安慰剂4637.4P0.036.7月5.3月P=0.00412.1月10.1月P0.1阴性贝伐珠单抗AVATARXP+贝伐XP+安慰剂4134P0.356.3月6.0月P=0.4710.5月11.4月P=0.557阴性雷莫芦单抗2014 ASCO 摘要4004mFOLFOX6雷莫芦mFOLFOX6安慰剂4546P=0.836.44月6.74月N.S11.7月11.5月N.S阴性帕唑帕尼2015 ASCO摘要4049XELOX帕唑帕尼57.6NA6.5月NA10.5月NA贝伐珠单抗2014 ASCO-GI 摘要115XP+贝伐N.SNA8.9月NA
3、14.3月NA索拉非尼2014 ESMO 摘要615XP+索拉非尼XP安慰剂5452P=0.835.6月5.3月P=0.6111.7月10.8月P0.66阴性阿柏西普2016 ASCO GI,Oral阿柏西普+FOLFOX安慰剂+FOLFOX61.1%75%p=0.339.9月7.3月p=0.6913.7月18.7月P=0.30阴性雷莫芦单抗RAINFALLXP+雷莫芦单抗XP安慰剂 在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破2016年ASCO-GI最新报道阿柏西普一线治疗胃癌治疗的随机对照研究设计R2：1阿柏西普4mg/kg安慰剂奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/
4、m25-FU持续2,400mg/m2奥沙利铂85mg/m2亚叶酸钙400mg/m25-FU持续2,400mg/m21h 2h 5-FU 400mg/m25-FU 400mg/m21h 2h 46h 46h 每两周一次 每两周一次 N=64 主要研究终点：6个月无进展生存分层因素：PS 0-1 vs.2;食管/食管胃结合部癌 vs.胃癌Peter C.Enzinger,et al.2016 ASCO GI,Oral,abs 4研究结果：PFS、OS未观察到获益阿柏西普(n=43)：中位9.9个月安慰剂(n=21)：中位7.3个月HR=0.8895%CI:0.49-1.59P=0.691.00.8
5、0.60.40.20.0051015202530时间(月)Peter C.Enzinger,et al.2016 ASCO GI,Oral,abs 41.00.80.60.40.20.0051015202530时间(月)阿柏西普(n=43)：中位13.7个月安慰剂(n=21)：中位18.7个月HR=0.7095%CI:0.36-1.39P=0.30PFSOS不良事件中高血压发生率明显升高3-4级不良事件(5%)阿柏西普组(N=43)安慰剂组(N=21)P 值高血压20(47%)1(5%)0.0006中性粒细胞减少12(28%)4(19%)0.55乏力5(12%)1(5%)0.65血栓栓塞4(9
6、%)1(5%)0.66黏膜炎3(7%)00.54周围神经病变2(5%)2(10%)0.59上消化道出血2(5%)1(5%)1.00治疗时死亡3(7%)1(5%)1.00Peter C.Enzinger,et al.2016 ASCO GI,Oral,abs 4阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高阿柏西普组3级高血压0-2级高血压P值缓解率(RR*)(N=36)14/14=100%8/22=36.4%=3级（%）各级（%）=3级（%）出血41.94.317.92.4鼻紐30.607.00高血压25.114.75.82.7蛋白尿16.81.26.10胃肠道反应10.13.76.11.5肾功能6
7、.71.84.30.9感染5.80.63.60静脉栓塞4.02.46.63.3心脏毒性2.40.61.20.6动脉栓塞1.80.91.50.9胃肠穿孔1.21.20.30REGARD/RAINBOW研究结论uREGARD研究对于转移性胃或GEJ腺癌患者，一线铂类和/或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂统计学显著性改善OS与PFSuRAINBOW研究达到主要研究终点 -RAM+PTX获得了有统计学意义的OS提高2个月，死亡风险下降19%-PFS和ORR也有统计学意义获益 uRAINBOW研究和最近发表的REGARD研究提示了Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败
8、后的有效新药u该研究作为最大的二线治疗研究，证实了胃癌和胃食管结合部癌二线抗血管治疗的有效性Hansjochen Wilke,et al.Lancet Oncol 2014;15:122435 二线治疗小结u在二线随机对照临床试验中，舒尼替尼研究未能提高患者总生存u雷莫芦单抗的REGARD研究跟安慰剂对照获得阳性结果u另一个二线研究跟紫杉醇单药对比依然取得阳性结果u因此雷莫芦单抗得到FDA批准上市并获得NCCN指南推荐，但在中国仍未上市晚期胃癌三线抗血管靶向研究药物研究简称研究设计ORRP值PFSP值OSP值试验结果瑞格菲尼INTERATE瑞格菲尼安慰剂32N.S2.6月0.9月0.00015
9、.8月4.5月P0.11阳性阿帕替尼阿帕替尼安慰剂31.811P0.0022.6月1.8月0.00016.5月4.7月P=0.0149阳性 胃癌三线治疗方面，瑞格菲尼和阿帕替尼均获得成功，但经过中国CFDA批准上市的只有阿帕替尼u全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究11 包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心入组时间2012.11-2014.022015 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.一、二线治疗失败的晚期胃食管癌瑞格菲尼160mg(4 40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC安慰剂4片po.QD,d1-21,q28d+B
10、SC2:1R进展瑞戈菲尼组+BSC直至二次进展研究者决定后续治疗INTEGRATE研究：一项随机对照的瑞格菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的期研究研究设计分层因素一线 VS 二线地理区域2015 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位0.9个月REG(n=97)，中位2.6个月HR=0.40(95%CI:0.28-0.59)P0.0001时间(月)PFS主要终点：PFS2015 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.0.05 0.10 0.20 0.40
11、0.800.03240.00010.00150.00010.00070.00010.020.00010.010.00010.00010.01720.07620.00020.00370.00010.0030.00010.61(0.39-0.97)0.12(0.06-0.27)0.40(0.22-0.73)0.40(0.25-0.65)0.41(0.23-0.70)0.37(0.22-0.64)0.50(0.27-0.92)0.34(0.21-0.56)0.49(0.28-0.86)0.32(0.19-0.55)0.38(0.24-0.60)0.45(0.23-0.90)0.54(0.27-1.0
12、9)0.34(0.18-0.62)0.39(0.24-0.65)0.42(0.23-0.78)0.37(0.18-0.76)0.40(0.28-0.59)ANZ/加拿大韩国606033OGJ胃/其它一线二线否是0-123+低高0.00090.630.720.300.500.150.310.72N/A地区年龄(岁)嗜中性/淋巴比例原发灶部位治疗时机腹膜转移转移灶数量血浆VEGF-A所有患者HR(95%CI)PPREGPBOPFS亚组分析2015 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.1.00.80.60.40.20123456780.0PBO(n=50)，中位4
13、.5个月REG(n=97)，中位5.8个月HR=0.74(95%CI:0.51-1.08)P=0.11时间(月)OS次要终点：OS研究结论u相对安慰剂，瑞戈菲尼在多数病人中可以显著延长PFS，但是对于OS并没有观察到延长的趋势u不同的地区患者在PFS上的获益是有差别的，但是在所有的区域以及其他亚组都是获益的u瑞戈菲尼在该研究的复发性胃食管癌患者中安全性和耐受性良好，同前期报道结果一致u瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期临床研究已经获批开展2015 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机、双盲、与安慰剂对照的III期研究研究设计u多中
14、心、随机、双盲、设安慰剂对照的临床研究。既往接受2线治疗失败的进展期胃癌（N=273）阿帕替尼850mg po.QD,28天为1周期（N=181）安慰剂 po.QD,28天为1周期（N=92）2:1交叉入组（N=14）RJin Li et al,J Clin Oncol 2016,Feb 16.28天为一个治疗周期分层因素：转移灶的数量（2对比2）主要研究终点OS（FAS和PPS人群）nmOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂组914.7(3.6-5.4)OS（FAS）Jin Li et al,
15、J Clin Oncol 2016,Feb 16.nmOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂组715.0(4.3-5.9)OS（PPS）次要研究终点PFS（FAS和PPS人群）nmPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂组711.9(1.1-1.7)nmPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)0.00010.444 (0.331-0.595)安慰剂组9
16、11.8(1.4-1.9)PFS(FAS)PFS(PPS)Jin Li et al,J Clin Oncol 2016,Feb 16.次要研究终点肿瘤缓解率ORR=Objective Response Rate;DCR=Disease Control Rate.Jin Li et al,J Clin Oncol 2016,Feb 16.阿帕替尼组（n=176）安慰剂组（n=91）P值手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高胆红素血症7.39%6.59%1.0000血红蛋白减低6.25%4.40%0.7799GGT升高6.25%6.59%1.0000
17、中性粒细胞减少5.68%1.10%0.1045低磷血症5.11%2.20%0.3417Jin Li et al,J Clin Oncol 2016,Feb 16.安全性：3/4级不良反应（发生率5%）研究结论u阿帕替尼是第一个被证实能改善晚期胃癌生存获益的小分子靶向VEGFRu阿帕替尼单药是晚期胃癌患者二线治疗失败后的新选择Jin Li et al,J Clin Oncol 2016,Feb 16.三线治疗小结u三线治疗方面，瑞格菲尼研究达到主要终点PFS有获益，但是OS并未显著延长。在国内也未上市。u阿帕替尼的OS和PFS均有显著延长，被CFDA批准上市，是目前国内唯一可用于胃癌的抗血管生成
18、靶向药物1胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌癌4总结目录 CONTENTS随着治疗选择的发展,改善了mCRC预后uBSC,best supportive care.1.Cunningham D,et al.Lancet 1998;352(9138):1413-1418.2.Van Cutsem E,et al.Br J Cancer.2004;90(6)3.Rothenberg M,et al.J Clin Oncol.2003;21(11):2059-2069.4.Hurwitz H,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-2342.5.Cunningham D,et
19、 al,N Engl J Med.2004;351(4):337-345.6.Van Cutsem E,et al.N Engl J Med.2009;360(14):1408-1417.7.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol,2007;25(13):1658-1664.8.Van Cusem E,et al.J Clin Oncol.2012;30(28):3499-3506.9.Crothey A,et al.Lancet,2013;381(9863):303-312.10.Tabemero J,et al.Lancet Oncol.2015;16(5):499
20、-508.11.Mayer RJ,et al.N Engl J Med.2015;372(20):1909-1919.3020100Time(months)中位OS1980s1990s2000s2010BSC5-FUIrinotecan1Capecitabine2Oxaliplation3Bevacizumab4Cetuximab5.6Panitumumab7Aflibercept8Regorafenibt9Ramucirumab10TAS-10211Apatinib转移性结直肠癌的分子标记物mCRC的分子标记物：新信息uDouillard J-Y,et al.N Engl J Med.201
21、3;369(11):1023-1034.*15%-20%depending on clinical trial source17%RAS mutant non-exon 2结直肠癌诊疗路径Modified from NCCN guideline转移性的结直肠癌病灶可切除病灶不可切除手术新辅助化疗2-3月FOLFOXCapeOx卡培他滨5-FU/亚叶酸钙FOLFIR+贝伐珠单抗伊立替康 阿伯西普 雷莫芦单抗 西妥昔单抗或帕尼 单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLOFOX/CapeOx辅助化疗1年化疗以前未化疗或化疗1年手术再评估转变为可切除不可切除手术续用原新辅助治疗强效化疗新辅助肿瘤生长新辅
22、助肿瘤不生长可耐受不可耐受FOLFOXCapeOxFOLFOX/贝伐珠单抗CapeOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）卡培他滨/贝伐珠单抗5-FU/亚叶酸钙西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXFOLFOX/贝伐珠单抗阿柏西普或雷莫芦单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）伊立替康伊立替康/贝伐珠单抗或阿柏西普或雷莫芦单抗伊立替康/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）FOLFOXCepeOxFOL
23、FOX/贝伐珠单抗CapeOX/贝伐珠单抗FOLFOX/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）机体功能较好机体功能差支持治疗伊立替康/西妥昔单抗或帕尼单抗（KRAS/NRAS野生型）帕尼单抗西妥昔单抗瑞戈非尼/阿帕替尼临床试验姑息治疗阿帕替尼一线二线三线三线后进展KRAS野生型患者中，标准化疗联合抗血管生成和EGFR单抗疗效相当2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（）ORR（）OS（）29 VS 29.9贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗10.1 VS 10.9贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗P=0.35358
24、 VS 62P=0.183贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗P=0.34主要研究终点RAS野生型患者中两种靶向药物OS相当Heinemann,et al.Lancet Oncol 2014.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.KRAS RAS WT OSmCRC一线治疗KRAS野生型 (密码子12,13)N=1140R西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI1:1主要研究终点：ITT人群OSP=0.4080405研究ITT=意向治疗;ORR=总缓解率;OS=总生存期Chemo+西妥昔单抗Chemo+贝伐珠单抗29.0
25、31.229.9 32.0mCRC患者，姑息治疗不可切除肝和腹膜后淋巴结转移瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗+CT双药EGFR抑制剂 伊立替康瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗+CT双药瑞戈非尼BSCEGFR抑制剂+CT双药分子检测所有RAS WT(48%)任何RAS MT(52%)贝伐珠单抗+CT双药PD1PD2PD3PD4贝伐珠单抗+CT双药贝伐珠单抗+CT双药抗血管生成治疗具有普适性(野生型或突变)阿帕替尼间隔治疗持续化疗维持治疗高强度、低毒性在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗一线治疗：维持治疗是一种理想选择高强度、高毒性标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受
26、低强度、低毒性在标准的高强度化疗中间完全停止化疗小分子VEGFR TKI在维持方面的患者依从性优势，值得探索一线维持治疗的循证学依据当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展大型晚期肠癌临床研究设计均以治疗至疾病进展为原则OPTIMOX 1&2奠定维持治疗的价值权威指南建议晚期肠癌患者接受维持治疗直至疾病进展de GramontDouillardSaltzN9741TournigandNO16966MACRO5-FU/LV vs.FOLFOX45-FU/LV vs.FOLFIRI5-FU/LV v
27、s.IFLIFL vs.IROX vs.FOLFOXFOLFOX 6 vs.FOLFIRIXELOXBev.Vs.FOLFOXBevXELOX+Bev.Bev.Vs.XELOX+Bev停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSRegorafenib(BAY 71-4506),一种靶向多个肿瘤通路的口服多激酶抑制剂Wilhelm SM,et al.Int J Cancer.2011;129(1):245-255.Mross K,et al.Clin Cancer Res,2012;18(9):2658-2667.
28、Strumberg D,et al.Expert Opin Invest Drugs,2012;21(6):879-889Regorafenib抑制增殖抑制肿瘤微循环信号传导抑制肿瘤血管生成KITPDGFRRETPDGFR-FGFRVEGFR1-3TIE2生化功能瑞戈非尼 IC50 Mean SD nmol/L(n)VEGFR1130.4(2)Murine VEGFR24.21.6(10)Mufine VEGFR34610(4)TIE231146(4)PDGFR-223(2)FGFR-120218(6)KIT72(4)RET1.50.7(2)RAF-12.50.6(4)B-RAF2810(6)
29、B-RAF V600E196(6)CORRECT and CONCUR研究CORRECTCONCURNumber of patients randomized760204Enrollment16counties in Europe,North-America,Asia-Pacific region,rest of the worldChina,Hong Kong,Taiwan,South KOREA,VietnamPrior targeted biologic therapy:bevaczumab;cetuximab/panitumumab(KRAS wild-type)RequiredAll
30、owed,but not requiredPrimary analysis of OS(assumed 33.3%improvement;HR 0.75 favoring regorafenib)One-sided alpha 0.025 90%powerOne-side alpha 0.20 80%powerSratification factors for randomizationPrevious treatment with VEGF-targeting drus;time from mCRC diagnosis(18 vs 18 months);geographic regionNu
31、mber of metastatic sites(single vs multiple);time from mCRC diagnosis(18 vs 18 months)HR,hazard ratio;OS;overall survival;R,randomization经标准治疗后进展的mCRC患者瑞戈非尼 160mg/天3 weeks on/1 week off(4-week cycle)安慰剂主要研究终点OSR2:1所有患者均接受最好的护理治疗直至进展、死亡、不能耐受的毒性反应或拒绝用药每8周进行放射学评估阿帕替尼治疗mCRC的II期临床研究随机、开放、单中心的试验设计 主要研究终点：
32、客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性 二线化疗失败的晚期结直肠癌患者 ECOG 评分0-1 预计生存期3月R阿帕替尼500 mg qd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效 阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期(CORRECT)500 mg qd750 mg qd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR0125SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%
33、6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较药物阿帕替尼Regorafenib指标500 mg组（N=24）750 mg组（N=35）（N=505/255)ORR（%）42.81/0.4DCR（%）585745/15PFS（月）32.21.9/1.7OS（月）8.87.86.4/5.0与I期合并后的初步分析u结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析mCRC通过连续治疗取得O
34、S获益幅度的影响比例u1.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol.2011;29(15):2011-2019.u2.Douillard J-Y,et al.J Clin Oncol.2010;28(31):4697-4705.u3.Saltz LB,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2013-2019.u4.Giantonio BJ,et al.J Clin Oncol.2007;25(12)1539-1544.u5.Petters M,et al.J Clin Oncol.2010;28(31):4706-4713.u6.Bennouna
35、J,et al.Lancet Oncol.2013;14(1):29-37.u7.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol.2012;30(28):3499-3506.u8.Tabernero J,et al.J Clin Oncol.2015;33(suppl 3):Abstract 512.u9.Grothey A,et al.Lancet 2013;318(9863):303-312u10.LI J,et al.Lancet.2015;16(6):619-629.u11.Mayer RJ,et al.N Engl J Med.2015;372(20):1909-19
36、19.2L3/4L注意：以上比较资料均为非头对头试验3.5b4.2a1.42.12.0a1.41.41.61.42.51.8a KRAS WT subset；P值=无显著意义b KRAS WT subset；P值=显著意义1胃癌篇2结直肠篇3乳腺癌癌4总结目录 CONTENTS三阴性乳腺癌临床特征与预后u更容易早期复发术后2年内：70%术后3年内：90%u更容易内脏转移首发肺转移：57%u更容易早期死亡5年生存率：70%u预后的差异很显著徐兵河.中华肿瘤杂志.2010,32:128-31.Foulkes W D.2010.N Engl J Med.363:1938-48.阿帕替尼在乳腺癌主攻的
37、方向阿帕替尼单药治疗晚期三阴乳腺癌开放性单臂期临床研究（IIa 单中心，IIb 多中心）治疗直至PD或不可耐受的毒性转移性三阴乳腺癌患者（N=84）Apatinib 750mg 每日1次，28天/周期（n=25）主要入组标准：至少经历过三种化疗方案失败（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期3个月至少1处可检测病灶（RECIST1.0）ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压 140/90 mmHg（可用药）未接受过TKI和贝伐单抗治疗Xichun Hu et al.BMC Cancer 2014,14:820主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、OS、安全性目的：考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量IIaIIbApatinib 500mg 每日1次，28天/周期（n=59）总结u抗血管生成靶向药物在恶性肿瘤治疗中发挥出越来越重要的作用u胃癌方面取得成功的有雷莫芦单抗，瑞格菲尼和阿帕替尼，但目前国内上市的只有阿帕替尼u晚期结直肠癌方面，抗血管生成药物是治疗这一类疾病的重要手段，继贝伐珠单抗后，后线的阿帕替尼显示出一定的获益u乳腺癌方面，阿帕替尼在标准治疗失败的三阴乳腺癌（TNBC）患者疗效显著，为TNBC患者带着用药新选择THANKS谢谢聆听
