1、晚期非小细胞肺癌表晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比易瑞沙和特罗凯的比较较三十年来晚期非小细胞肺癌的治疗成果三十年来晚期非小细胞肺癌的治疗成果I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30for patients independent of histology20092008200
2、7199819951990s1970s1950sMST(months)BSCCis monotherapyPt/VP-16Pt/DocPt/PacPt/GemPt/NVB10.9(GC)v.12.6,HR=0.84 JMDB Adeno.Cis/PemNon-squamousPac/Cb/Avastin10.3 v.12.3,HR=0.79 20.4 v.17.6NVB/Cis/Erbitux10.1 v.11.3,HR=0.87113.1 v.13.6,HR=0.9317.4 v.28.2,HR=0.46Gem/Cis/AvastinEGFR-TKIs12.5 v.18.1,HR=0.66A
3、ll Adeno.13.6 v.27.2,HR=0.48Mutations 15.6 v.29.2,HR=0.48ex19CM Tsai 2009晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较2PI3KMAPKAktmTORSTAT 3/5Grb-2RasRafMEKATPAnti-EGFR AbsCetuximab,Panitumumab,Matuzumab,h-R3,MDX-447Anti-HER1,HER2,HER4 TKIsGefitinib,Erlotinib,BIBW-2992,PKI-166,GW-572016,CI-1033,AEE788RAS fa
4、rnesyltransferase inhibitorsMMS214662,R115777,SCH66336RAF inhibitorsSorafenib,L-779450MEK inhibitorsCI-1040,U-0126mTOR inhibitorsTemsirolimus,RAD001ATPSOS表皮生长因子受体讯息传递的生物标记与抑制剂表皮生长因子受体讯息传递的生物标记与抑制剂 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较3肺腺癌的表皮生长因子受体突变肺腺癌的表皮生长因子受体突变 Response Rate vs.Clinical Background
5、Clinical Background vs.EGFR MutationsEGFR mutation(%)RR(%)AsianNon-AsianFemaleMaleNeverEverAdenoNon-AdenoAsianNon-AsianFemaleMaleNeverEverAdenoNon-AdenoMitsudomi,IJCO,2006晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较4T854AL747SD761Y敏感性突变敏感性突变Sharma,et al.Nat Rev Cancer 2007生长因子受体易瑞沙与特罗凯的敏感性突变生长因子受体易瑞沙与特罗凯的敏
6、感性突变抗药抗药性突变性突变晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较5GefitinibGefitinibBSCErlotinibBSCGefitinib27601040428BSCDocetaxelDocetaxelPemetrexed01530456075Docetaxel11760271040428晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较6BR.21 versus ISEL 以安慰剂为对照组的研究以安慰剂为对照组的研究Favours EGFR TKIFavours placeboHR0.400.600.801.001.2
7、0特罗凯特罗凯 Erlotinib(BR.21)130%reduction in risk of deathp=0.001易瑞沙易瑞沙 Gefitinib(ISEL)211%reduction in risk of deathNot significant1Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123322Thatcher N,et al.Lancet 2005;366:152737晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较7何以何以易瑞沙失易瑞沙失败败?BR21 vs ISEL病人选择与纳入条件病人选择与纳入条件Cri
8、teria for inclusion in ISEL and BR21 clinical trialsISEL:development of progressive disease within 90 days of the preceding round of chemotherapy(early relapse)BR21:no selection for early relapse晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较8GefitinibGefitinibBSCErlotinibBSCGefitinib27601040428BSCDocetaxelDo
9、cetaxelPemetrexed01530456075Docetaxel11760271040428晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较9BR.21 and ISEL对照组群的存活曲线显示它对照组群的存活曲线显示它们们是相似的组群是相似的组群Proportion surviving1.00.80.60.40.200246810121416182022242628Time(months)Placebo(BR.21)1Placebo(ISEL)21Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123322Thatcher N
10、,et al.Lancet 2005;366:152737晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较10药物剂量药物剂量何以何以易瑞沙失易瑞沙失败败?BR21 vs ISEL晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较11易瑞沙易瑞沙 与与 特罗凯特罗凯 结构相似，活性不同结构相似，活性不同?易瑞沙与特罗凯易瑞沙与特罗凯结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 4
11、29.2 MW 446.9特罗凯晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较12cLogP=3.30cLogP=3.87Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍 特罗凯晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较13主要代谢产物的活性不同主要代谢产物的活性不同Li J,et al.Clin Cancer Res 2007;13:37317McKillop D,et al.Xenobiotica 20
12、06;36:2939OSI-420Desmethyl-gefitinibActivity in cells=Erlotinib 10%of gefitinibActivity in xenograft models=ErlotinibMinimalGefitinibCIFNONHNOONHOONHDesmethyl-gefitinibErlotinibOOOONHNNOSI-420HMW 429.2 MW 446.9特罗凯晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较14Cmax(ng/mL)AUC024(nghour/L)2,5002,0001,5001,0005
13、00045,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000药物动力学比较药物动力学比较(每日剂量每日剂量)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较15Paez,Science 2004A549 H1666 H3255Gefitinib(1.0 M)-+-+-+PARP -tubulin -116 kDa-89 kDaGefitinib induces apoptosis in the H3255表皮生长因子受体表皮生长因子受体 L858R突变对突变对 EGFR-TKI 较野生型敏感较野生型敏感晚期非小细胞
14、肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较160.0235 0.0000非小细胞肺癌细胞株的生物特性非小细胞肺癌细胞株的生物特性 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较17非小细胞肺癌细胞株非小细胞肺癌细胞株：EGFR 基因突变与药物敏感性基因突变与药物敏感性 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较18侵犯脑膜对特罗凯具有抗性之肺癌细胞对易瑞沙敏感侵犯脑膜对特罗凯具有抗性之肺癌细胞对易瑞沙敏感 EGFREGFR突变之角色突变之角色 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比
15、较19EGFREGFR突变对突变对上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感性与抗药性的影响性与抗药性的影响(一一)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较20Gefitinib(mean conc.)Erlotinib(median conc.)225 mg/day 0.16g/ml(0.03-0.32)0.358mol/L300 mg/day0.24g/ml1000 mg/day1.1 g/ml150 mg/day1.26 0.62g/ml(0.33-2.64)2.9mol/LCosta,JCO,26:1182,2008EGF
16、REGFR突变对突变对上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感性与抗药性的影响性与抗药性的影响(二二)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较21Costa,JCO,26:1182,2008EGFREGFR突变对突变对上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感上皮生长因子受体嗜酪酸塩抑制剂之敏感性与抗药性的影响性与抗药性的影响(二二)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较22克服克服T790M抗药性药物之研究抗药性药物之研究 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较
17、23易瑞沙易瑞沙与与特罗凯：副作用表列特罗凯：副作用表列 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较24易瑞沙与特罗凯做为晚期非小细胞肺癌易瑞沙与特罗凯做为晚期非小细胞肺癌后线治疗的比较后线治疗的比较 逆溯性配对研究逆溯性配对研究Sungkyunkwan University,School of MedicineSamsung Medical CenterMyung-Ju Ahn,M.D.晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较25CharacteristicsGefitinib(N=174)Erlotinib(N=174)P-
18、valueAgeMedian(Range)58.0(25.0-87.0)59.0(20.0-82.0)60 years100100NA 60 years7474SexMale111111NAFemale6363ECOG0-1116116NA 25858Histology Adenocarcinoma125125NANon-adenoca.4949No of prior chemo2145145NA 2 2/18 2nd stage:additional 25 ptsRANDOMIZATIONGefitinib250mg/d Q4wKsErlotinib150mg/d Q4wksREEVALUA
19、T IONREEVALUAT IONUntilDisease progression orIntolerable toxicities4 weeks8 weeksAt least 2 of 3l Adenoca.l Femalel Never smokerorEGFR mutant晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较29病患基本资料病患基本资料 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较30肿瘤反应肿瘤反应 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较31整体与无恶化存活曲线整体与无恶化存活曲线
20、Median follow-up duration:11.5 months(range,6.7-20.8)Median(95%CI)20.4 months(8.8-32.0)4.8 months(2.7-6.9)GefitinibErlotinibPFS by Treatment P=0.167Median PFS(95%CI)4.9 months(1.5-8.3)3.1 months(0.0-6.4)OS and PFSOSPFS晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较32毒性副作用毒性副作用 GefitinibErlotinib Toxicity grad
21、eToxicity grade123Total123Total P valueSkin rash25(52.1)4(8.3)1(2.1)30(62.5)14(29.2)16(33.3)5(10.4)35(72.9)0.003Dry skin8(16.7)0(0)-8(16.7)9(18.8)1(2.1)-10(20.9)0.733Paronychia4(8.3)1(2.1)-5(10.4)4(8.3)0(0)-4(8.3)0.767Diarrhea8(16.7)8(16.7)-16(33.4)14(29.2)3(6.3)-17(35.5)0.238Mucositis1(2.1)2(4.2)-3
22、(6.3)4(8.3)1(2.1)-5(10.4)0.300Fatigue0(0)0(0)-0(0)5(10.4)3(3.1)-8(16.7)0.027Anorexia7(14.6)0(0)-7(14.6)4(8.3)1(2.1)-5(10.4)0.587Alopecia3(6.3)-3(6.3)1(2.1)-1(2.1)0.463Neuropathy2(4.2)2(4.2)-4(8.4)3(6.3)0(0)-3(6.3)0.414Infection-1(2.1)1(2.1)-1(2.1)1(2.1)1.000ILD-Except 3 mortalities from pneumonia.(2
23、 of gefitinib and 1 of erlotinib)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较33表皮生长因子受体突变患者的表皮生长因子受体突变患者的临床后果临床后果L Paz-Ares,et al.ESMO/ECCO Berlin 2009J Cell Mol Med 2010 14:51-69 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较34Reports identified from broad literature search(n=564)Studies retained for full paper re
24、view(n=175)Studies identified from ASCO 20089 search(+n=42)Excluded based on abstract or title:no clinical data related to question(-n=431)Excluded(n=121)PFS/TTP/n not reported for pts with mutations(n=96)EGFR-TKIs given sequentially or as maintenance or adjuvant therapy(n=10)Data duplicated in anot
25、her publication(n=15)Studies included(n=54)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较35资料搜集策略摘要资料搜集策略摘要ErlotinibGefitinibChemotherapyPts treated in any line;n3651,069375Pts treatedin first-line setting57%57%95%Total number of patients=1,809(65%treated in first-line setting)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和
26、特罗凯的比较36个别研究之疾病无恶化期个别研究之疾病无恶化期 90%accuracy intervals(any line of therapy)ErlotinibGefitinibChemotherapy晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较37SATURN 研究設計研究設計 Stratification factors:lEGFR IHC(positive vs negative vs indeterminate)lStage(IIIB vs IV)lECOG PS(0 vs 1)lCT regimen(cis/gem vs carbo/doc vs o
27、thers)lSmoking history(current vs former vs never)lRegion1:1Chemonave advanced NSCLCn=1,949Non-PDn=8894 cycles of 1st-line platinum-based doublet*PlaceboPDErlotinib150mg/dayPDMandatory tumour sampling*Cisplatin/paclitaxel;cisplatin/gemcitabine;cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine;carboplatin/ge
28、mcitabine;carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxelEGFR=epidermal growth factor receptor;IHC=immunohistochemistryCo-primary endpoints:lPFS in all patientslPFS in patients with EGFR IHC+tumoursSecondary endpoints:lOverall survival(OS)in all patients and those with EGFR IHC+tumours,OS and PFS in EG
29、FR IHC tumours;biomarker analyses;safety;time to symptom progression;quality of life(QoL)晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较39晚期非小细胞肺癌含铂两药方案后以易瑞沙治疗或晚期非小细胞肺癌含铂两药方案后以易瑞沙治疗或持续化疗之随机第三相研究持续化疗之随机第三相研究:WJTOG:WJTOG试验结果试验结果 LBA#8012晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较40全全 部部 肺腺癌肺腺癌 WJTOG 0203-OS晚期非小细胞肺癌表皮
30、生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较41非鳞状细胞癌非鳞状细胞癌 SATURN-OS全全 部部 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较42WJTOG0203:整体存活整体存活依临床特质之亚群分析依临床特质之亚群分析晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较430.40.60.81.01.2FavourserlotinibFavoursplaceboHRMaleFemaleCaucasianAsianAdenocarcinomaSquamous-cellNever smokerFormer smokerCurr
31、ent smokerHR(95%CI)n0.88(0.741.05)6590.64(0.460.91)2300.86(0.731.01)7460.66(0.421.05)1310.77(0.610.97)4030.86(0.681.10)3600.69(0.451.05)1520.75(0.561.00)2440.88(0.721.08)493All0.81(0.700.95)889SATURN:整体存活整体存活依临床特质之亚群分析依临床特质之亚群分析晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较44SATURN:疾病无恶化期疾病无恶化期 (野生型野生型 vs.)L
32、og-rank p=0.0148HR=0.76(0.600.95)1.00.80.60.40.20Time(weeks)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88Erlotinib(n=166)Placebo(n=193)PFS probabilityLog-rank p=0.0185HR=0.78(0.630.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的
33、比较45Total:1122Female45%Never/light smoker53%Adenocarcinoma77%Stage IV79%Chemo-naive41%GefitinibErlotinib*PN715407ORR34.4%35.6%0.68DCR58.9%65.6%0.02PFS3.6 m4.6 m*Erlotinib group:more male,smoker and non-adeno.晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较46一非小细胞肺癌具有表皮生长一非小细胞肺癌具有表皮生长因子受体突变因子受体突变*并合并脑膜转移并合并脑膜转移
34、病例以高剂量易瑞沙治疗的病例以高剂量易瑞沙治疗的反应与抗药性反应与抗药性 Pasi A.Janne and Bruce E.Johnson JCO 200612/200409/2004*Exon 19 deletion,IC50:10-50 nM.晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较47特罗凯对初期对易瑞沙有疗效之肺腺癌并有脑特罗凯对初期对易瑞沙有疗效之肺腺癌并有脑部与脑膜转移患者的疗效部与脑膜转移患者的疗效Katayama,et al.JTO 2009晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较48Response to e
35、rlotinib based on RECIST(N=24)以特罗凯治疗易瑞沙治疗后失败的非小细胞以特罗凯治疗易瑞沙治疗后失败的非小细胞肺癌的第二相研究肺癌的第二相研究Shih et al,WCLC 2007晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较4907/13/200610/09/2006Intracranial lesions:minimal response特罗凯用于易瑞沙治疗恶化之后特罗凯用于易瑞沙治疗恶化之后晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较50 200802/12-25Erlotinib晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较51 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较52 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸抑制剂的最佳治疗易瑞沙和特罗凯的比较53
