1、治疗药物监测治疗药物监测Therapeutic Drug Monitoring安徽省第二人民医院药学部安徽省第二人民医院药学部汪荣军汪荣军治疗药物监测汪荣军1 TDM是近二、三十年来形成的新的临床医是近二、三十年来形成的新的临床医学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。学分支，是临床药理学研究的重要内容之一。TDM通过运用各种灵敏的现代分析测试手段通过运用各种灵敏的现代分析测试手段（如如HPLC、放射免疫法和气相色谱法等）、放射免疫法和气相色谱法等）定量分析定量分析生物样品（特别是血液）中的药物及其代谢产物生物样品（特别是血液）中的药物及其代谢产物浓度，探讨患者血药浓度与疗效和毒性反应之间浓度
2、，探讨患者血药浓度与疗效和毒性反应之间的关系的关系，指导临床合理用药。，指导临床合理用药。以临床药理学（药物的性质和作用机理）、药代以临床药理学（药物的性质和作用机理）、药代动力学（药物的体内代谢）、临床化学（分析原动力学（药物的体内代谢）、临床化学（分析原理）为基础，辅以现代分析检测技术。理）为基础，辅以现代分析检测技术。背景治疗药物监测汪荣军2 （一）概述（一）概述（二）需要监测治疗浓度的主要药物（二）需要监测治疗浓度的主要药物（三）治疗药物浓度测定的标本处理（三）治疗药物浓度测定的标本处理（四）治疗药物浓度测定的常用方法（四）治疗药物浓度测定的常用方法主要内容主要内容（五）几种常见药物（
3、五）几种常见药物TDM 治疗药物监测汪荣军3（一）概述（一）概述1.治疗药物浓度监测目的及意义治疗药物浓度监测目的及意义2.药物在体内的基本过程药物在体内的基本过程3.血药浓度与药物效应血药浓度与药物效应4.治疗药物监测与给药方案个体化治疗药物监测与给药方案个体化治疗药物监测汪荣军4治疗药物监测汪荣军5血药浓度的区域划分（1）两线）两线 最低有效浓度（最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（最高耐受浓度（MTC）（2）三区）三区 无效区无效区 治疗窗治疗窗 中毒范围中毒范围（3）与治疗用药的关系）与治疗用药的关系无效区无效区治疗窗治疗窗中毒范围中毒范围治疗药物监测汪荣军6 有效血药浓度范围有效血药
4、浓度范围治疗窗治疗窗：临床上有效血药浓度范围：临床上有效血药浓度范围是指最低有效浓度（是指最低有效浓度（minimum effect concentration,MEC）与最低中毒浓度之间的范围，该与最低中毒浓度之间的范围，该范围又称治疗窗。范围又称治疗窗。是个体化给药的目标值是个体化给药的目标值治疗药物监测汪荣军7治疗药物监测汪荣军8治疗药物监测汪荣军9治疗药物浓度监测的目的及意义治疗药物浓度监测的目的及意义 治疗药物监测（治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的定义：）的定义：在临床药理学、生物药剂学和药代动力学的基础在临床药理学、生物药剂学和药代动
5、力学的基础上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、减少不良反应以提高疗效、减少不良反应的一门应用性学科。的一门应用性学科。治疗药物监测汪荣军10 TDM可为临床制定合理的给药方案，可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化剂量，即实现给药方案个体化TDM的最主要用途。的最主要用途。治疗药物监测汪荣军11 给药方案的调整给药方案的调整p 稳态一点法稳态一点法p
6、 重复一点法重复一点法p Bayesian反馈法反馈法治疗药物监测汪荣军12 对于出现药物过量或中毒的患者，可通过对于出现药物过量或中毒的患者，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为可为判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学毒理学研究。时可进行药物过量时的临床药理学毒理学研究。治疗药物监测汪荣军13 我院我院患者余某某，男，患者余某某，男，25岁，自行服用卡岁，自行服用卡马西平数量不详，怀疑药物过量，测得其卡马马西平数量不详，怀疑药物过量，测得其卡马西平血药浓度为西平血药浓度为15.34
7、 g/ml。卡马西平有效血卡马西平有效血药浓度的参考值为药浓度的参考值为4 12 g/ml。案例案例1治疗药物监测汪荣军14 TDM还可以用于还可以用于确定患者是否按医嘱服药，确定患者是否按医嘱服药，提高患者用药的依从性。提高患者用药的依从性。治疗药物监测汪荣军15 我院我院患者邢某某，女，患者邢某某，女，46岁，自称遵医嘱岁，自称遵医嘱服用抗癫痫药物卡马西平与丙戊酸钠，测得其服用抗癫痫药物卡马西平与丙戊酸钠，测得其卡马西平血药浓度仅为卡马西平血药浓度仅为0.20g/ml。丙戊酸钠未丙戊酸钠未检出检出。据了解，该患者并未按医嘱服药。据了解，该患者并未按医嘱服药。案例案例2治疗药物监测汪荣军16
8、药物在体内的基本过程药物在体内的基本过程n吸收（血管内给药除外）吸收（血管内给药除外）n分布分布n代谢（生物转化）代谢（生物转化）n排泄排泄治疗药物监测汪荣军17血血药药浓浓度度与与药药物物效效应应治疗药物监测汪荣军18常见药动学参数常见药动学参数 生物半衰期（t 1/2）速率常数：ka,ke,k10,k12,k21,kM 药时曲线下面积：AUC 0tn,AUC 0 表观分布容积：V 总清除率：Cl 达峰时间：Tmax 峰浓度：Cmax 稳态血药浓度：CSS 药动学基础治疗药物监测汪荣军19传统的临床用药传统的临床用药:将将剂量剂量与药理作用与药理作用强度强度直接相联系直接相联系实际上实际上:
9、药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例 药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果 作用部位作用部位(受体受体)组织液中的药物浓度决定药物的药组织液中的药物浓度决定药物的药理作用理作用强度强度 (受体受体)组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡 药物疗效与副反应药物疗效与副反应 更多的取决于血药浓度而非剂量更多的取决于血药浓度而非剂量血药浓度与临床效应的关系治疗药物监测汪荣军20治疗药物监测汪荣军21n药理作用与血药浓度的关系特例药理作用与血药浓度的关系特例 苯妥英钠血药浓度苯妥英
10、钠血药浓度(ug/ml)(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系 阿司匹林血药浓度阿司匹林血药浓度(ug/ml)(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系治疗药物监测汪荣军22治疗药物监测与给药方案个体化治疗药物监测与给药方案个体化给药方案个体化的程序给药方案个体化的程序1.患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即隔，即确定给药方案确定给药方案。2.根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一根据所用的药代动力学参数
11、计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的关的药代动力学参数药代动力学参数，同时观察临床的疗效。，同时观察临床的疗效。3.根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量得到适合个体的用药剂量。治疗药物监测汪荣军23 给药个体化程序示意图给药个体化程序示意图 治疗药物监测汪荣军24（二）需要监测治疗浓度的主要情形（二）需要监测治疗浓度的主要情形一般认为可考虑一般认为可考虑TDM的药物有：的药物有：1治疗指数低、安全范
12、围窄，毒性反应强的药物治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物2药代动力学的个体差异大的药物药代动力学的个体差异大的药物 3具有非线性动力学特性的药物具有非线性动力学特性的药物 4患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物 5为预防慢性病发作需长期使用的药物为预防慢性病发作需长期使用的药物 6治疗浓度与中毒浓度很接近的药物治疗浓度与中毒浓度很接近的药物 7产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药8常规剂量下出现毒性反应的药物常规剂量下出现毒性反应的药物 治疗药物监测汪荣军25 TDM 测定什么测定什么1.原形药物
13、浓度：血清与血浆原形药物浓度：血清与血浆2.游离药物的监测：苯妥英游离药物的监测：苯妥英3.活性代谢物：普鲁卡因胺活性代谢物：普鲁卡因胺4.对映体的监测：氯胺酮对映体的监测：氯胺酮治疗药物监测汪荣军26需进行监测的常见药物呋塞米（速尿）呋塞米（速尿）利尿药环孢素、环孢素、FK506FK506、MPAMPA、雷帕酶素、雷帕酶素免疫抑制剂甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等抗恶性肿瘤药氨基糖苷氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等类、万古霉素、氯霉素等抗生素阿司匹林、对乙酰氨基酚阿司匹林、对乙酰氨基酚解热镇痛药碳酸锂碳酸锂抗躁狂症药丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等丙咪嗪、阿米替林、去甲替林
14、等抗抑郁药氨茶碱氨茶碱平喘药普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔受体阻断剂苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠丙戊酸钠抗癫痫药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、异丙吡胺等酮、因卡胺、异丙吡胺等抗心律失常药地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷强心甙药品分 类治疗药物监测汪荣军27 不必进行不必进行TDM的药物：的药物：1有客观而简便的观察其作用指标的药物有客观而简便的观察其作用指标的药物2有效血药浓度范围大、毒性小的药物有效血药浓度范围大、毒性小的药物3短期服用、局部使用或不
15、易吸收进入体内的药物短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物治疗药物监测汪荣军28（三）治疗药物浓度测定的标本处理（三）治疗药物浓度测定的标本处理 在在TDM工作中可检测的标本有：工作中可检测的标本有：血浆血浆血清血清唾液唾液尿液尿液脑脊液脑脊液治疗药物监测汪荣军29取样时间取样时间 一般原则：达到稳态血药浓度后取样一般原则：达到稳态血药浓度后取样n恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样。恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样。n多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样。多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样。n长期用药时，在给药前（谷浓度）取样。长期用药时，在给药前（谷浓度）取样。n观察药物是否
16、达中毒浓度，在峰值时取样。观察药物是否达中毒浓度，在峰值时取样。n诊断急性药物中毒，应立即取样。诊断急性药物中毒，应立即取样。治疗药物监测汪荣军30样品预处理样品预处理（一）去蛋白（一）去蛋白1液液-固提取固提取2液液-液提取液提取（二）提取（二）提取1.沉淀离心法沉淀离心法2.层析法层析法3.超滤法超滤法4.超速离心法超速离心法 治疗药物监测汪荣军31治疗药物监测与给药方案个体化n给药方案个体化的实施治疗药物监测汪荣军32（四）治疗药物浓度测定的常用方法（四）治疗药物浓度测定的常用方法 n光谱法光谱法n色谱法色谱法n免疫化学法免疫化学法 在在TDM中常用的分析方法主要有中常用的分析方法主要有
17、治疗药物监测汪荣军33光谱法光谱法n紫外紫外/可见分光光度法可见分光光度法n荧光分光光度法荧光分光光度法n快速快速n方法简便方法简便优点：优点：灵敏度较低灵敏度较低 特异性差特异性差 易受内源性物质、代谢产物、易受内源性物质、代谢产物、联合使用药物的干扰联合使用药物的干扰 缺点：缺点：治疗药物监测汪荣军34色谱法色谱法n高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）卡马西平、丙戊酸钠卡马西平、丙戊酸钠n气相色谱法气相色谱法n液相色谱液相色谱-质谱联用（质谱联用（HPLC-MC）治疗药物监测汪荣军35卡马西平卡马西平 本品为抗惊厥药和抗癫痫药。口服吸收缓慢、本品为抗惊厥药和抗癫痫药。口服吸收缓慢、不
18、规则。口服不规则。口服400mg后后45小时血药浓度达峰值，小时血药浓度达峰值，血药峰值为血药峰值为812g/ml，但个体差异很大。卡马西，但个体差异很大。卡马西平有效血药浓度的参考值为平有效血药浓度的参考值为4 12 g/ml。治疗药物监测汪荣军36丙戊酸钠丙戊酸钠 本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约收迅速而完全，约1 4小时血药浓度达峰值，小时血药浓度达峰值，生物利用度近生物利用
19、度近100%。丙戊酸钠有效血药浓度的。丙戊酸钠有效血药浓度的参考值为参考值为50 100 g/ml。治疗药物监测汪荣军37免疫化学法免疫化学法n 酶免疫法酶免疫法n 荧光免疫法：地高辛荧光免疫法：地高辛n 放射免疫法放射免疫法很少使用很少使用 治疗药物监测汪荣军38地高辛地高辛 本品属强心药，是由毛花洋地黄提纯制得的本品属强心药，是由毛花洋地黄提纯制得的强心苷，其特点是排泄较快而蓄积性较小。地高强心苷，其特点是排泄较快而蓄积性较小。地高辛有效血药浓度的参考值为辛有效血药浓度的参考值为0.8 2.0 ng/ml。若地若地高辛血药浓度高辛血药浓度2.02.5 ng/ml，应警惕药物过量，应警惕药物
20、过量或毒性反应。或毒性反应。治疗药物监测汪荣军39治疗药物监测的临床意义治疗药物监测汪荣军40治疗药物监测的临床意义血药浓度与药物效应 与药物效应相一致的血药浓度是指靶器官、组织、细胞上的浓度，但由于靶器官、组织、细胞上的浓度直接测定有一定的困难，则用与靶器官、组织、细胞上的药物浓度有恒定关系的血浆或血清浓度来替代。治疗药物监测汪荣军41药代动力学基础及有关参数的应用药代动力学基础及有关参数的应用多房室模型图：治疗药物监测汪荣军42药代动力学基础及有关参数的应用药代动力学基础及有关参数的应用单室模型一级消除动力学治疗药物监测汪荣军43药代动力学基础及有关参数的应用药代动力学基础及有关参数的应用
21、二、单室模型一级消除动力学（四）多次用药治疗药物监测汪荣军44药代动力学基础及有关参数的应用药代动力学基础及有关参数的应用三、二室模型一级消除动力学 多室模型存在着包括血液在内的中央室向周边室分布达到平衡的过程，影响血药浓度的因素更为复杂。它是以单室模型为基础的消除动力学，在临床实际运用中较少应用。治疗药物监测汪荣军45药代动力学基础及有关参数的应用药代动力学基础及有关参数的应用四、非线性动力学 任何药物当其在体内量较少，未达到机体最大消除能力时，都将按一级动力学方式消除；而当其量超过机体最大消除能力时，将只能按最大消除能力这一恒量进行消除，变为零级消除动力学方式，即出现消除动力学模型转换。药
22、物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，故称非线性动力学。治疗药物监测汪荣军46药代动力学基础及有关参数的应用药代动力学基础及有关参数的应用四、AUC 指以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线所围成的面积，与治疗效果明显相关。测定血药浓度的时间选择的主要目的之一就是使单个时间获得的浓度与AUC间有高度相关关系。可分梯形法和积分法计算两种。治疗药物监测汪荣军47药代动力学基础及有关参数的应用药代动力学基础及有关参数的应用四、AUC 治疗药物监测汪荣军48治疗药物检测的临床应用一、获取个体药动力学参数二、制定用药方案三、指导调整剂量（临床应用的最主要目的）四、肝肾功能损伤时剂量的调整五
23、、其他原因治疗药物监测汪荣军49治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集（一）血清/血浆nTDM中通常以血清为监测标本，但表观分布容积远远大于0.6L/kg0.6L/kg的药物应检测全血。n要考虑血清中蛋白对游离药物浓度的影响n采血时要远离用药部位治疗药物监测汪荣军50治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集（二）唾液n已知唾液药物浓度与血浆药物浓度比值较恒定的药物n在唾液与血浆间能较快达到分布平衡的药物n本身或同时用药不能有抑制唾液分泌的情况发生治疗药物监测汪荣军51治疗药物检测常用标本及预处理一、常见标本及收集（三）尿n饮食、尿液PH值应严格控制n可适用于泌尿道感染治疗或肾毒性
24、较大药物的监测（四）其它体液 能正确反应血浆药物浓度，或与血浆药物浓度有明确比率关系的体液均可作为检测标本治疗药物监测汪荣军52治疗药物检测常用标本及预处理二、取样时间按目的可分三种（一）供计算个体药动力学模型及参数n在有关血药浓度随时间变化的指数方程中，每一指数项取样不得少于3点，有关相转折点附近至少有两个点n消除相取样时间尽量长，时间跨度至少超过两个半衰期。治疗药物监测汪荣军53治疗药物检测常用标本及预处理二、取样时间按目的可分三种（二）监测、调整用药方案n了解是否达到有效浓度水平（谷值）为服药前采集标本。n确定是否会致慢性中毒（峰值）为服药后数小时后采集标本。（三）急性药物中毒的诊断及处
25、理 必要时随时检测治疗药物监测汪荣军54治疗药物检测常用标本及预处理三、样品预处理 测得浓度为以游离药物浓度形式存在的总浓度。n去蛋白n提取（最好同时能浓缩富集）n化学衍生化反应治疗药物监测汪荣军55（五）（五）几种常见药物几种常见药物TDM 1.抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮抗心率失常药：普萘洛尔，胺碘酮实例：血浆中胺碘酮浓度测定实例：血浆中胺碘酮浓度测定 -血样采集:稳态谷浓度时点 -分析对象：血浆 -血样处理：乙腈直接沉淀蛋白 -分析检测：HPLC-MS/ESI+-治疗浓度范围：治疗浓度范围：500-1500ng ml-1治疗药物监测汪荣军562.抗肿瘤药：甲氨喋呤（抗肿瘤药：甲氨喋呤（
26、MTX）实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定实例：化疗时血浆中氨甲喋呤浓度测定-血样采集:大剂量冲击化疗后按需采第24h，58h，72h血点-分析对象：血浆-血样处理：直接沉淀蛋白，挥干后有机溶剂反提-分析检测：HPLC-UV-治疗浓度范围：有效血浓度为110-4molL-1，不产生毒副反应的最佳血药浓度为24h 410-5molL-1治疗药物监测汪荣军573.全血中环胞霉素全血中环胞霉素A（CsA）浓度测定）浓度测定-血样采集：稳态谷浓度时点或峰浓度时点-分析对象：全血-血样处理：按免疫分析的试剂盒要求-分析检测：荧光偏振免疫分析法-治疗浓度范围：100-400 ngml-1治疗药物监测汪荣军
27、58 -血样采集血样采集:稳态谷浓度时点稳态谷浓度时点 -分析对象：血浆分析对象：血浆 -血样处理：乙醚液血样处理：乙醚液-液萃取液萃取 -分析检测：分析检测：HPLC-UV -治疗浓度：治疗浓度：苯巴比妥苯巴比妥101025 25 g ml-1 苯妥英苯妥英 101020 20 g ml-1 卡马西平卡马西平 4 412 12 g ml-1 4.抗癫痫药物苯巴比妥、苯妥英、卡马西平治疗药物监测汪荣军595.地高辛治疗浓度范围 治疗浓度：0.8-2ng/ml；中毒浓度：2ng/ml 。治疗药物监测汪荣军60不良反应：1、胃肠道反应；2、中枢神经系统反应；3、视觉障碍；4、心脏反应。治疗药物监测
28、汪荣军611）放射免疫测定法（RIA）；2）酶免疫测定法（EIA）；3）气相色谱法；4）高压液相色谱法及薄层层析法等。测定方法：治疗药物监测汪荣军626.氨茶碱血药浓度：治疗浓度：成人：10-20ug/ml；新生儿：510ug/ml。最小中毒浓度：成人：20ug/ml；新生儿：15ug/ml。治疗药物监测汪荣军63不良反应：直接兴奋中枢系统增加心肌收缩力和速率躁动、抽搐心律失常治疗药物监测汪荣军64测定方法（1）免疫化学法（2）HPLC（3）紫外光度法（双波长法）治疗药物监测汪荣军657.氨基糖甙类（庆大霉素）（1）药理作用 阻断细菌蛋白质合成细菌死亡治疗药物监测汪荣军66（2）药动学吸收转运
29、分布生物转化排泄肌注030%蛋白结合率体内不代谢原型治疗药物监测汪荣军677.庆大霉素血药浓度：治疗浓度：0.510ug/ml；最小中毒浓度：12ug/ml。治疗药物监测汪荣军68庆大霉素不良反应：1）耳毒性2）肾毒性治疗药物监测汪荣军69测定方法（1）微生物法（2）HPLC（3）免疫化学法治疗药物监测汪荣军708.治疗情感性精神障碍药三环类（丙咪嗪）（1）药理作用 1）中枢神经系统 2）植物神经系统消除抑郁，提高情绪。治疗药物监测汪荣军72（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄口服7396%蛋白结合率90%肝脏部分在肠道治疗药物监测汪荣军73（4）不良反应（正常人）：疲乏、嗜睡注意力不集中；思
30、维能力下降。连续用药（3）治疗浓度：150250ng/ml。治疗药物监测汪荣军74（5）测定方法（1）GC法（2）HPLC（3）高效薄层色谱法治疗药物监测汪荣军75（6）影响血药浓度的因素1）病理2）遗传 代谢速率差异。3）年龄4）吸烟吸烟者血药浓度为不吸烟者的两倍。低蛋白血症蛋白结合率降低儿童成人老年人升高降低升高血药浓度升高治疗药物监测汪荣军766、抗癫痫药（苯妥英钠）（1）药理作用 1）癫痫大发作 2）神经运动性发作治疗药物监测汪荣军77（2）药动学吸收转运分布生物转化排泄口服8892%蛋白结合率7080%肝脏治疗药物监测汪荣军78（3）血药浓度：治疗浓度：1020ug/ml；最小中毒浓
31、度：25 ug/ml。治疗药物监测汪荣军79（4）不良反应：1）局部刺激2）齿龈增生 3）神经系统4）血液系统5）骨骼系统治疗药物监测汪荣军80（5）测定方法（1）GC法（2）HPLC（3）免疫化学法治疗药物监测汪荣军81进行治疗药物监测时的注意点：n不要只根据一次监测资料作临床解释n病人血浆蛋白水平、肝肾功能对结果的影响n应结合临床情况和药理学知识对监测资料进行适当应用n不能单纯依赖经验给病人咨询治疗药物监测汪荣军82 谢谢 谢！谢！治疗药物监测汪荣军83实验室篇实验室篇治疗药物监测汪荣军84药物监测的常用方法一、定性检测n斑点试验特点：灵敏度低（mg/l）、特异性差、不需特殊仪器n薄层色谱
32、法特点：重复性差、快速、不需特殊仪器治疗药物监测汪荣军85药物监测的常用方法二、定量检测（一）分光光度法（二）免疫学方法n标记免疫法nEMIT治疗药物监测汪荣军86常用分析方法的检测限常用分析方法的检测限0.1ng/mL 1ng/mL 10ng/mL 100ng/mL 1ug/mL 10ug/mLGC-MS、HPLC-MS HPLC-UVD or FLD GC-ECD GC-NPD GC-FID TLC HPCE IR or UV IA（RIA EIA PIA FPIA）治疗药物监测汪荣军87 待测物质浓度与检测手段 临床化学分析临床化学分析10-1210-910-610-310-0pg/mL
33、ng/mLm mg/mLmg/mLg/L免疫分析免疫分析Therapeutic DrugsThyroid HormoneFertility HormoneAllergyCancer MarkersInfectious DiseaseVitaminsSerum Proteins治疗药物监测汪荣军88 HAPATITISCANCERFERTILITYPROTEINSTDMs/DRUGSTYROID,ANEMIAHBVHCVM1071010-1510-4 g/L AFP FERCEA CA199 PRLHCG LH FSHGH MyoglobinRHF IgGC3 ASO CERTRF AAGQUI
34、 GEN AMI PHYFT3 FT4 Dig T3 T4TSH ProgImmunoassay Analyte Map治疗药物监测汪荣军89Enzyme Multiplied Immunoassay Technique治疗药物监测汪荣军90+=SampleReagentAReagent BResultEnzyme Multiplied Immunoassay Technique治疗药物监测汪荣军91G6PNADAntibody to drug Reagent ADrug Labelled G6P-DHEReagent BBufferTris Buffer at pH 7.2Emit comp
35、onents治疗药物监测汪荣军92n(Glucose-6-Phosphate)(NAD)(NADH)(Gluconate)SubstrateProductCofactor(Glucose 6 Phosphate de-hydrogenase)EnzymeProductBasic enzymatic reaction治疗药物监测汪荣军93EE+Sample Reagent A Reagent BReactionPRESENTA sample containing drug治疗药物监测汪荣军94E+H+EFormation of NADHReaction mechanism治疗药物监测汪荣军95A
36、BSENTEE+Sample Reagent A Reagent BReactionA sample containing no drug治疗药物监测汪荣军96EEThe enzyme active site is blocked due to steric hinderance from the antibody.Oxidation of G-6-P can not occurReaction mechanism治疗药物监测汪荣军97VisibleIRUV400nm700nm NADH(340nm)WavelengthThe electromagnetic spectrum治疗药物监测汪荣军
37、98Low Absorbance ReadingHigh Absorbance ReadingNo Drug PresentDrug Present010100Reaction MixtureNADNADH340nm FilterAbsorbance治疗药物监测汪荣军990102030405060051015202530354045505560NADH ProductionRead TimeAbsorbanceTimeFirstreadingFinalreading0A0AfRate=Af-A0n Photometry治疗药物监测汪荣军100药物监测的常用方法三、色谱法色谱法n气相色谱法n高效
38、液相色谱法n高效毛细管电泳法治疗药物监测汪荣军101治疗药物监测汪荣军1021 1、竞争法原理、竞争法原理,检测检测抗原抗原.2 2、与荧光标记抗原竞、与荧光标记抗原竞争结合抗争结合抗体体.3 3、大小分子的不同旋、大小分子的不同旋转速度改变偏振光方转速度改变偏振光方向向.4 4、偏振光的改变与被、偏振光的改变与被检测药物检测药物浓度有关浓度有关.微粒子荧光免疫分析法(MEIA)原理ELISA原理：治疗药物监测汪荣军105血浆中苯巴比妥、苯妥英、卡马西平分析色谱图血浆中苯巴比妥、苯妥英、卡马西平分析色谱图治疗药物监测汪荣军106血浆中血浆中MTX分析色谱图分析色谱图治疗药物监测汪荣军107建立
39、体内药物分析方法流程准备治疗药物监测汪荣军108 1.游离药物-平衡透析法：半透膜-超滤法：离心+过滤-凝胶过滤法：凝胶层析-超速离心法：超高速离心分层二、几类特殊药物分析治疗药物监测汪荣军1092.活性代谢物 -指导合理用药 -解释血药浓度与药物效应间的矛盾 -解释和预防某些不良反应 -分析方法在分析母药的基础上改进 3.手性药物 -一些药物的立体异构性与其吸收、分布、转运、生物转化、排泄有密切关系 -与其药效学有密切关系 治疗药物监测汪荣军1104.生物技术药物 -种类多 -化学性质各异 -存在生物活性问题 -浓度低、生物体液本底干扰严重 -分子量一般大，分离分析难度大 -对分析仪器要求高
40、 -生物质谱的应用治疗药物监测汪荣军111二、影响血药浓度的因素药物的体内过程药物的体内过程用药部位用药部位入血达到体循环入血达到体循环分布、代谢分布、代谢排泄排泄 决定血药浓度的根本因素决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。机体的处置能力。影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素：影响药物生物药剂学过程和药代动力学：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面过程的任何因素。总结起来，不外乎药物和机体两大方面治疗药物监测汪荣军1121.药剂方面的因素 药剂方面影响药物的生物利用度，主要影响因素
41、有：药剂方面影响药物的生物利用度，主要影响因素有：吸收前在胃肠内的崩解程度吸收前在胃肠内的崩解程度吸收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代谢吸收后在胃肠黏膜和肝脏的首过代谢剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程治疗药物监测汪荣军1132.机体方面的因素（1）机体内部因素）机体内部因素 1）生理）生理:性别、年龄、生理周期性别、年龄、生理周期 2）病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病）病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病 3）遗传：个体差异、种族差异）遗传：个体差异、种族差异 4）时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律）时间节律：药物的吸收和代谢都存在
42、一定的昼夜节律（2）环境外部因素）环境外部因素（影响机体内部因素而起作用）（影响机体内部因素而起作用）1）物理因素：气候）物理因素：气候 2）化学因素）化学因素：葡萄柚汁（：葡萄柚汁（CYP3A4）茶叶、咖啡（）茶叶、咖啡（CYP1A2）治疗药物监测汪荣军114适用治疗药物监测的药物v治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛，CSACSA。v具有非线性药动学代谢特征，具有非线性药动学代谢特征，KeKe与剂量有依赖关系的药物。如：与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱，苯妥英。茶碱，苯妥英。v某些长期使用的药物。如氯氮平，某些长期使用的
43、药物。如氯氮平，CSACSA。v部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素部分药物合并使用时。如茶碱与两性霉素B B 或强的松合用均引或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。起茶碱血药浓度降低。v特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿。婴儿。v药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起药物的毒副作用表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起房颤，房颤，CSACSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似。的肾毒性与肾移植的排异反应相似。v特殊治疗。如：特殊治疗。如：MTXMTX治疗药物监测汪荣军115v治疗窗不明确的药物，即使获得
44、了相关的血药浓度数据，治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；也无从正确解释和指导临床用药；v有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就有切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；可以有效地进行用药剂量的调整；v治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性；围内都有较好的疗效和安全性；v应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时。测药理作用强度时。2.排除治
45、疗药物监测的范围排除治疗药物监测的范围治疗药物监测汪荣军116治疗药物监测的实施治疗药物监测汪荣军117实施过程五步骤实施过程五步骤：申请、取样、测定、数：申请、取样、测定、数据处理和结果解释。据处理和结果解释。实施的三类人员实施的三类人员：积极有效地开展治疗药：积极有效地开展治疗药物浓度监测，必须要有临床医生、护士、物浓度监测，必须要有临床医生、护士、临床药师三方面的密切配合临床药师三方面的密切配合治疗药物监测汪荣军118一、申请1.申请单的作用申请单的作用将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士具体的采样时间和方法具体的采样时间和方法将病人有
46、关情况告诉给临床药师，以供参考将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考2.申请单的重要性申请单的重要性护士能否准确采样护士能否准确采样临床药师能否正确地分析和判断监测结果临床药师能否正确地分析和判断监测结果因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物浓度监测申请单浓度监测申请单治疗药物监测汪荣军119病人的基本情况病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾病及主要临：包括一般身份项目、所患疾病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能床症状、主要脏器（心、肝、肾）功能用药情况用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药方法、时程、：包括申请监测的药物名称
47、及其用药方法、时程、合并用药等情况合并用药等情况样品情况样品情况：包括取样时间、样品性质等：包括取样时间、样品性质等特殊情况特殊情况：代谢酶的基因型等：代谢酶的基因型等治疗药物监测汪荣军1204.申请目的 需要着重强调的是在提出需要着重强调的是在提出治疗药物浓度监治疗药物浓度监测时，应当明测时，应当明确其目的。确其目的。特定的目的应该在申请表中说明，以征求临床药特定的目的应该在申请表中说明，以征求临床药师的意见，确定合理的采样方案。师的意见，确定合理的采样方案。监测的目的一般有两种监测的目的一般有两种想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问题想解决或弄清楚药物治疗方案的合理性问题 想通过监测病人的
48、药动学数据来建立个体化用药方案，或想想通过监测病人的药动学数据来建立个体化用药方案，或想评价和判断某一治疗方案是否合理等，这类监测事先应做详评价和判断某一治疗方案是否合理等，这类监测事先应做详细调查，并需要制定周密的监测计划，属于研究性的。细调查，并需要制定周密的监测计划，属于研究性的。常规性目的常规性目的 想通过监测来了解病人的当前血药浓度水平是否在有效范围想通过监测来了解病人的当前血药浓度水平是否在有效范围内、或是否中毒，以及对需要长期用药的精神病人了解其用内、或是否中毒，以及对需要长期用药的精神病人了解其用药的依从性如何等。药的依从性如何等。治疗药物监测汪荣军121二、取样1.样品性质样
49、品性质 (1)血浆血浆(2)血清血清(3)全血全血(4)其他：唾液、尿液或脑脊液等其他：唾液、尿液或脑脊液等治疗药物监测汪荣军1222.取样时间取样时间 取决于具体监测的药物以及监测所想获取的信息，信息取决于具体监测的药物以及监测所想获取的信息，信息类型包括药效学和药动学两大类类型包括药效学和药动学两大类（1）药效学信息）药效学信息：如病人多次服药后出现了一些可能与治：如病人多次服药后出现了一些可能与治疗或毒性有关的症状，为判断是否由药物所致，可分别疗或毒性有关的症状，为判断是否由药物所致，可分别测定稳态血药测定稳态血药峰浓度和谷浓度峰浓度和谷浓度（2）药动学信息）药动学信息：了解个体的分布容
50、积和清除率，以此来：了解个体的分布容积和清除率，以此来计算负荷剂量和维持剂量以达到有效的治疗浓度范围计算负荷剂量和维持剂量以达到有效的治疗浓度范围 在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积在用药刚开始取血测定主要是估算分布容积 而达到稳态后采样才用于估算清除率而达到稳态后采样才用于估算清除率 对于某一具体的药物，准确的采样时间，是由药物的对于某一具体的药物，准确的采样时间，是由药物的剂量形式和半衰期决定剂量形式和半衰期决定 治疗药物监测汪荣军1233.取样量及特殊处理取样量及特殊处理 （1）所需样品量：主要与分析测定的方法有关。随）所需样品量：主要与分析测定的方法有关。随着现代化分析仪器的逐渐普
