1、COPD稳定期的治疗和长效抗胆碱药物在COPD治疗中的地位主要内容COPD稳定期的治疗长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用减轻症状改善健康状况改善运动能力预防疾病进展降低死亡率预防和治疗急性加重减轻症状降低风险远期目标近期目标COPD的治疗目标-2013 GOLDCOPD的疾病特点为：持续存在的气流受限COPD和哮喘都是慢性气道炎症性疾病，但两者的炎症本质不同哮喘致敏因素哮喘型气道炎症CD4+T淋巴细胞嗜酸粒细胞COPD有害物质COPD型气道炎症CD8+T淋巴细胞中性粒细胞和巨噬细胞 可 逆 持续受限 吸入性糖皮质激素为一线用药支气管舒张剂为核心用药COPD的治疗与疾病特点相关激 素吸
2、入优于口服（A级证据）长效优于短效（A级证据）联用优于单用，可2受体激动剂联合抗胆碱能药物（B级证据）支气管舒张剂不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）茶 碱疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）支气管舒张剂是控制症状的核心用药GOLD 2013稳定期治疗药物分类支气管舒张剂2受体激动剂SABA沙丁胺醇LABA沙美特罗抗胆碱能药物SAMA异丙托溴铵LAMA噻托溴铵甲基黄嘌呤类（茶碱等）糖皮质激素磷酸二酯酶-4 抑制剂支气管舒张剂/激素复方其它按需或规律使用可
3、预防和减少症状（A级证据）GOLD 2013选择性阻断M1、M3受体，持续24小时扩张气道减少急性加重，降低相关住院风险。改善临床症状和健康状况，促进肺康复并未增加心血管风险，临床使用证实安全，有良好的依从性，无药物耐受 POET研究证明噻托溴铵减轻急性加重优于沙美特罗1 2 42013 GOLD 关于噻托溴铵的描述 3 噻托溴铵联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高相关生活质量，减少急性加重风险 联合使用作用机制不同的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。协同作用提高疗效2013 GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述2013-GOLD 稳定期治疗吸入糖皮质激素描述IC
4、S改善症状、肺功能、生活质量、降低FEV160%患者 急性加重频率对肺部和全身炎症的疗效具有争议，在稳定期COPD的治疗中的作用局限长期使用ICS不会改变FEV1的下降和死亡率长期应用的剂量-效应关系和安全性尚不清楚停药可能导致一些患者急性加重适应症之外不应长期处方吸入ICS，因会增加肺炎风险和长期使用有增加骨折风险的可能性患者推荐首选可选其他可选ASAMA/SABALAMA/LABA或SABA+SAMA茶碱BLAMA/LABALAMA+LABASABA+/SAMA茶碱CLAMA/ICS+LABALAMA+LABAPDE4抑制剂SABA+/SAMA茶碱DLAMA/ICS+LABAICS+LAM
5、AICS+LABA+LAMA/ICS+LABA+PDE4抑制剂/LAMA+LABA/LAMA+PDE4抑制剂羧甲司坦茶碱SABA+/SAMALAMA+ICS推荐首选备选LAMA+PDE4抑制剂LABA+PDE4抑制剂羧甲司坦SABA+/SAMA茶碱2013 GOLD更新COPD稳定期药物治疗1稳定期药物治疗基础用药为支气管舒张剂，吸入制剂优于口服，长效药物优于短效。噻托溴铵减少急性加重及其引起的住院，改善症状和健康状况，促进肺康复。长期治疗安全性好，降低心血管和呼吸道并发症发生率。ICS只在有指征的患者适用23小结主要内容COPD稳定期的治疗长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用 气道上
6、皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多 气道的胆碱能调节Peter J.Barnes，CHEST 2000;117:63S 66SM3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多副交感神经节乙酰胆碱直接扩张支气管气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体()M3-受体(+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体长效抗胆碱药-噻托溴铵的药理作用机制Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-
7、392Peter J.Barnes，CHEST 2000;117:63S 66SCOPD病变过程中，气道壁增厚加剧了胆碱能收缩的影响噻托溴铵减少胆碱能收缩COPD稳定期的治疗长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用主要内容 持续改善肺功能、提高运动耐量 减轻症状、改善生活质量 减少急性加重 一天一次、使用方便、依从性高 降低全因死亡率.噻托溴铵治疗COPD持续改善肺功能提高运动耐量噻托溴铵30min显著改善FEV1 噻托溴铵 (n=356)第1天 第8天 -第364天 异丙托溴铵(n=179)P0.05首次给药30min后，显著改善FEV1治疗1年，FEV1谷值显著提高，未出现耐受现象用药
8、后时间（分钟）30W.Vincken，Eur Respir J 2002;19:209216治疗1年，噻托溴铵持续改善FEV1谷值P0.001 at all time points基线水平T-I=150 mL 噻托溴铵（n=356)异丙托溴铵（n=179）W.Vincken，Eur Respir J 2002;19:209216UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家，490个中心P0.001Donald P.Tashkin,N Engl J Med 2008;9:1543-1594治疗4年，噻托溴铵持续改善肺功能lStudy 1ln=623,6个月P0.05两项病例数600的双模拟RC
9、T对照研究对比沙美特罗lStudy 2ln=653,12周噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵相比LABA，噻托溴铵更能改善肺功能James F.Donohue,CHEST,2002;122(1):47-55Pulmonary Pharmacology&Therapeutics，2005;18(6):397-404对11项RCT研究进行meta分析u 与异丙托溴铵相比，噻托溴铵充分改善FEV1 （平均改善304ml）及症状u 对于中国稳定期COPD患者，噻托溴铵应为一线用药对于中国稳定期患者噻托溴铵充分改善肺功能和症状Respirology，2009；5:666-674首日用药后噻托溴铵即提高运动
10、耐受时间=228s=236sP=0.002P0.001P0.001评价方法：6分钟步行距离Chest，2005;128;1168-1178 噻托溴铵改善运动耐量增加步行耐受时间安慰剂（n=18）噻托溴铵(n=18)1天后 21天后耐受时间（S）150100500-50P=0.017P0.05运动耐受时间(S)天数噻托溴铵(n=96)安慰剂(n=91)71%患者步行耐受时间改善超过65秒评价方法：6分钟步行距离第42天，步行耐受时间提高21.4%Eur Respir J 2012 39:265-271;Eur Respir J 2004;23:832840.噻托溴铵治疗COPD缓解呼吸困难症状改
11、善健康生活质量SGRQ改善大于4分比例 SGRQ评分 异丙托溴铵噻托溴铵P0.001P0.05治疗天数治疗天数un=553，双盲双模拟RCT异丙托溴铵噻托溴铵噻托溴铵显著改善SGRQ评分 Eur Respir J 2012 39:265-271SGRQ问卷6个月噻托溴铵其它治疗方案差异P值症状评分持续吸烟者313301-6.02（-8.66-3.38）0.0001戒烟者14491405-4.09（-5.46-2.72)0.0001活动评分持续吸烟者308297-6.17(-8.31-4.03）0.0001戒烟者14282375-2.71（-3.8-2.71）0.000148个月噻托溴铵其它治疗
12、方案差异P值201192-4.67(-8.4-0.95)0.0141067933-2.15（-3.94-0.36）0.019207189-5.69（-8.67-2.7）0.011037916-3.46（-4.96-1.96）0.01u其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂对于不同吸烟状况患者噻托溴铵更能改善症状与活动能力Tashkin,N Engl J Med 2008;9:1543-15942项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921加重频率噻托溴铵（n=516）安慰剂（n=324）N总分N总分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）9
13、20.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）225-3.4（2.0）235.3（2.5）P0.001对于不同加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009:4 245251(10.00)(9.00)(8.00)(7.00)(6.00)(5.00)(4.00)(3.00)(2.00)(1.00)0.00 噻托溴铵沙美特罗症状改善总分改善SGRQ改善值(14.00)(12.00)(10.00)(8.00)(6.00)(4.00)(2.00)0.00 噻托溴铵沙美特罗肺气肿表型非肺气肿表型u 评估方法：SGRQ问卷对
14、于不同表型COPD噻托溴铵改善症状优于沙美特罗Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011:6 219227.噻托溴铵治疗COPD降低急性加重风险减少全身激素及抗菌药使用患者类型UPLIFT研究n=5993，4年,多国多中心噻托溴铵组n=1384其它治疗方案 n=1355P-值中度COPD首次急性加重发作中位时间(月)23.1 17.50.0001平均急性加重发作次数/患者*年0.560.700.0001重度COPD首次急性加重发作中位时间(月)13.2 9.8 0.002平均急性加重发作次数/患者*年0.850.970.003延缓首次急性加重中位时间3.4个月 减
15、少12%急性加重次数延缓首次急性加重中位时间5.6个月 减少20%急性加重次数持续使用噻托溴铵显著降低急性加重风险Lancet.2009 Oct 3;374(9696):1171-8噻托溴铵POET-COPD 研究INSPIRE-COPD 研究Contents text1年，n=7376双模拟RCT多国、多中心中重度COPD患者2年，n=1323双模拟RCT 多国多中心对比沙美特罗对比沙美特罗氟替卡松噻托溴铵对比其它长效支气管舒张剂5045403530252015105距离急性加重发生的时间/天数噻托溴铵沙美特罗概率%P0.001概率%00510152060120180240300360距重度
16、急性加重发生的时间(天)沙美特罗噻托溴铵P0.001急性加重急性加重住院噻托溴铵降低急性加重风险 POET-COPD 研究N Engl J Med.2011;364:1093-103.噻托溴铵降低不同程度急性加重风险POET-COPD 研究中度急性加重重度急性加重N Engl J Med.2011;364:1093-103.严重急性加重概率噻托溴铵沙美特罗P0.001治疗天数噻托溴铵延迟首次急性加重时间POET-COPD 研究42天天N Engl J Med.2011;364:1093-103.0%5%10%15%20%噻托溴铵沙美特罗氟替卡松发生急性加重需要住院治疗58%59%60%61%6
17、2%噻托溴铵沙美特罗氟替卡松经历至少一次急性加重且需治疗干预噻托溴铵减少急性加重干预及住院INSPIRE-COPD 研究Am J Tespir Crit Care Med.2008;177:1926时间：周肺炎发生率沙美特罗氟替卡松噻托溴铵P0.01 噻托溴铵肺炎发生率低INSPIRE 研究Chest,2011;139;505-512;噻托溴铵减少急性加重后全身激素和抗菌药使用0%10%20%30%40%50%60%70%比例噻托溴铵沙美特罗20%风险降低18%风险降低10%风险降低全身激素合用抗生素全身使用激素使用抗生素P0.0010.70.750.80.850.90.951抗生素使用率/年
18、噻托溴铵沙美特罗氟替卡松P=0.028 P=0.004 N Engl J Med.2011;364:1093-103.N Engl J Med.2011;364:1093-103.Am J Tespir Crit Care Med.2008；177：1926.噻托溴铵治疗COPD一天一次，使用方便依从性高依从性直接影响治疗效果l 老年患者由于罹患残疾或认知不足，会影响对药物的依从性l 药物特征（剂量、配方等）及患者的特点影响COPD治疗的 依从性l 长期用药的负担主要在于药效和经济方面Postgraduate Mdeicine 2010,122(5):150-164J Clin 2012,90
19、（3）:59-62200万荷兰患者，1998-2003年，回顾性分析系列114%13%17%37%异丙托溴铵LABALABA+ICS噻托溴铵0%5%10%15%20%25%30%35%40%一年坚持用药率20%比LABA+ICS高 20%噻托溴铵依从性高于其它支气管舒张剂23倍Respiratory Medicine，2007,101(7):1398-1405P0.0001u回顾性分析，n=31368噻托溴铵依从性高于其它支气管舒张剂Can Respir J，2007;14(1):2529.噻托溴铵治疗COPD降低全因病死率降低心血管事件风险死亡原因（人数）噻托溴铵n=4435安慰剂n=338
20、4总死亡人数4246心血管事件1116心脏骤停47死亡原因（人数）噻托溴铵n=10846安慰剂n=8699总死亡人数476477心脏骤停3123心肌梗死101111心脏衰竭252261汇总分析30个试验4周，RCTn=19545汇总分析19个试验RCTn=7819噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险Chest,2010;137;20-30Chest,2006;130;1695-1703持续使用噻托溴铵持续使用噻托溴铵未用药未用药持续使用噻托溴铵其它治疗方案u 其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂持续使用噻托溴铵其它治疗方案持续使用噻托溴铵降低死亡率European Jo
21、urnal of Epidemiology，2007;22:267272Am J Respir Crit Care Med，2009;180:948955存活率天数 噻托溴铵 LABA20032006年n=7218噻托溴铵较LABA降低20%死亡率，COPD，2008;5:229234n=250,RCT天晴速乐组（n=103）安慰剂组（n=102）改善症状天晴速乐治疗中国COPD患者的疗效-1中华结核和呼吸杂志，2010;33(7):519-52300.20.40.60.811.21.41.61.8用药前用药后6周用药后12周FEV1（L）对照组噻托溴铵组424446485052545658用药前用药后6周 用药后12周FEV1（%）对照组噻托溴铵组P0.01P0.05急性加重改善肺功能，减少急性加重天晴速乐治疗中国COPD患者的疗效-2中华结核和呼吸杂志，2010;33(7):519-523COPD稳定期的治疗长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用持续改善肺功能、提高运动耐量减轻症状、改善生活质量减少急性加重一天一次、使用方便、依从性高降低全因死亡率支气管舒张剂为控制症状的核心用药总结
