1、冠心病合并心房颤动的抗栓治疗策略冠心病合并心房颤动的抗栓治疗策略流行病学中国房颤的患病率约为0.61，估计我国目前约有1000万房颤患者。其中1/3为阵发性房颤，2/3为持续或永久性房颤。在所有房颤患者中，瓣膜性、非瓣膜性和孤立性房颤所占比例分别为12.9、65.2和21.9。中国部分地区房颤住院病例调查发现，在房颤相关因素中，老年为58.1，高血压病40.3、冠心病34.8、心力衰竭33.1、风湿性瓣膜病23.9。冠心病患者中1015同时伴有房颤经皮冠状动脉介入术（PCI）后的患者中房颤的比例为57(一)冠心病和心房颤动具有共同的危险因素 共同危险因素共同危险因素(二)、冠状动脉内血栓和房颤
2、血栓形成机制内皮功能失调内皮功能减退内皮功能减退 LDL进入动脉壁进入动脉壁LDL被氧化被氧化 单核细胞浸润单核细胞浸润动脉粥样硬化的动脉粥样硬化的启动因子之一启动因子之一炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成斑块斑块一切心血管一切心血管事件的根源事件的根源CV事件事件1.1.动脉粥样硬化：慢性、进行性病理改变动脉粥样硬化：慢性、进行性病理改变2.2.动脉血栓形成动脉血栓形成斑块破裂血栓形成房颤血栓形成机制左心房血液流变学异常，（超声可见改变）解剖和结构上的改变，血管壁的异常，包括心房扩大、心内膜剥脱及细胞外基质的水肿或纤维弹性组织浸润凝血功能异常，包括凝血和血小板活化，以及炎症和生长因子
3、发生改变（三）冠心病、房颤的不同抗栓治疗冠心病房颤抗抗血小板药物血小板药物冠心病二级预防及防治PCI后支架血栓的关键 口服抗凝药物（华法林）口服抗凝药物（华法林）预防房颤相关卒中和体循环栓塞方面，在临床获得肯定。何种抗凝和抗血小板药物联合是最优方案？n 对于冠心病ACS或PCI术后的患者，为预防心梗复发或减少支架内血栓形成，指南均推荐双联抗血小板治疗，n 而房颤患者由于易发生脑卒中或外周动脉栓塞而需要长期口服华法林抗凝，n 若ACS或PCI患者同时合并有有华法林适应症的房颤，则三联治疗（双联抗血小板+华法林）似乎是可行的，但是出血的风险令人担忧，n 同时处理这两种疾病时，如何平衡卒中与出血的风
4、险，临床医生常处于两难境地。三联抗栓对于急性冠状动脉综合征（急性冠状动脉综合征（ACSACS）和）和PCIPCI后后患者，既往研究证实华法林联合氯吡格雷和阿司匹林的三联抗栓治疗方案在减少心血管死亡、心肌梗死和卒中事件最为有效，然而出血事件发生率显著增加，治疗净获益尚不明确。GRUSADE注册研究显示，服用华法林抗凝的ACS患者在入院后，接近l3在开始双联抗血小板治疗之前停用了华法林。新近发表的一项队列研究 对不同抗栓策略的消化道出血风险进行评估 研究显示三联抗栓治疗 阿司匹林联合华法林 氯吡格雷联合华法林 同时，三联抗栓和阿司匹林联合华法林患者需要输血的患者比例更高。每52例发生1例消化道出血
5、每56例发生1例消化道出血每65例发生1例消化道出血WOESTWOEST（What Is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Therapy What Is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in Patients With Oral Anticoagulation and Coronary Stentingin Patients With Oral Anticoagulation and Coronary Stenting）studystudy WOEST研究是一项前瞻性多中
6、心随机对照研究 从荷兰和比利时15家心脏中心纳入573例房颤患者需要长期口服抗凝治疗(69为房颤)且需行PCI(约1/4为ACS)的患者，平均年龄70岁。35患者置人裸金属支架，联合抗栓时间为112个月，65为药物洗脱支架，联合抗栓时间为至少12个月。所有患者PCI术后随机分为双联抗栓组（华法林+氯吡格雷）和三联抗栓组（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）。Dewilde WJ,et al.Lancet.2013 Mar 30;381(9872):1107-15.WOEST studyWOEST study 随访1年发现，两组出血事件（包括大出血和小出血）发生率分别为19.4和44.4%（HR=036
7、95cI0.260.50，p0.001）。双联抗栓组较三联抗栓组出血事件发生率明显降低，并且双联抗栓并未增加支架血栓（1.4比3.2，P=0.165）、卒中（1.1比2.8，P=0.128）和心肌梗死（3.2比4.6，P=0.382）等缺血性事件的发生率。Lamberts等在真实世界人群中对不同抗栓方案进一步进行比较：研究分析丹麦国家注册队列中12165例房颤合并心肌梗死或PCI后的患者。发现华法林联合氯吡格雷治疗与三联抗栓治疗相比并未显著增加冠状动脉事件发生率，而前者出血事件发生率较低，但差异未达到统计学意义（HR=0.78，95CI 0.55-1.12）。LambertsM，et al.J
8、 Am Coll Cardiol.2013 Sep 10;62(11):981-9.二联抗栓n 尽管WOEST实验入选病例少，且随访时间短，研究效力尚不足以得出明确结论，但为华法林+氯吡格雷的二联抗栓策略的有效性和安全性提供了有力证据。n 对于合并卒中高危房颤的ACS或PCI患者，由于不增加血栓事件而减少出血风险，氯吡格雷+华法林将是优于三联治疗的一种方案单用华法林最近一项队列研究（单用华法林）对8700例房颤合并稳定性冠心病房颤合并稳定性冠心病患者，平均随访3.3年。发现与华法林单药治疗比较，华法林联合阿司匹林或氯吡格雷治疗无论在心肌梗死和（或）冠心病死亡和血栓栓塞事件发生率方面均无明显优势
9、，却显著增加出血风险。对于冠状动脉事件风险相对对于冠状动脉事件风险相对较低的稳定性冠心病患者，较低的稳定性冠心病患者，单纯华法林抗凝似乎可行单纯华法林抗凝似乎可行Lamberts M,et al.Circulation.2014 Apr 15;129(15):1577-85可能机制n 对于合并房颤的稳定性冠心病患者，华法林预防冠脉事件的效果较好，n 可能是因为此状况下房颤导致的血栓形成是冠脉事件的重要原因之一，房颤时体内的血栓（包括冠脉内血栓）常常富含纤维蛋白而不是富含血小板，因而华法林抗凝治疗是其核心。n 既往ACTIVE-W研究的亚组分析也提示对于房颤合并PCI术后的患者，华法林预防冠脉缺
10、血事件的能力优于阿司匹林联合氯吡格雷。冠心病合并房颤出血血栓面对这类患者，抗血小板+抗凝 临床决策常处于两难境地 如何平衡出血如何平衡出血与血栓风险与血栓风险房颤患者卒中危险的评估房颤患者卒中危险的评估-CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc积分系统积分系统n 房颤患者抗凝治疗出血的危险评分（HAS-BLEDS出血风险评分）n H：高血压 1n A：肝肾功能异常各1分 1或者2分n S：卒中 1 n B：出血 1n L：INR值波动 1n E：年龄65岁 1n D：药物或者嗜酒各1分 1或者2分 0-2分：低、中危，3分：高危（二）现有指南推荐 由于缺乏随机对照研究的支持，现有指
11、南推荐仅依据观察性研究和专家意见给出相应推荐。2014年ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识非瓣膜病房颤合并急性冠脉综合征和/或拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的抗栓治疗管理 冠脉冠脉PCITAVI备注n 所有患者都应该考虑使用质子泵抑制剂（PPI），特别是服用阿司匹林的患者。n 出血风险较低者优先考虑药物洗脱支架(DES)，而不是金属裸支架(BMS)；新一代DES与BMS相比更优，特别在出血风险较低的患者（HAS-BLED 0-2）。n OAC：口服抗凝药，包括华法林（INR：2.0-2.5）或非VKA类口服抗凝药（试验中的低剂量），后者包括：达比加群110mg bid，利伐沙班15
12、mg od，或阿哌沙班2.5mg bid。2012美国胸内科医生学会ACCP-9指南推荐 对于房颤合并ACS患者，以CHADS2积分评价：如CHADS2评分=O，用双联抗血小板治疗12个月，之后单用华法林。如CHADS2评分1，应用华法林+阿司匹林或氯吡格雷12个月，之后单用华法林。Chest 2012,141:7S-47S)杂志公布了第9版抗栓治疗及预防血栓形成指南(ACCP-9)对于PCI术后的房颤患者，如CHADS2积分1，应用双联抗血小板药物12个月之后单用华法林 如CHADS2积分2，置入裸金属支架，三联抗栓1个月，药物洗脱支架三联抗栓3-6个月，而后华法林联合1种抗血小板药至术后1
13、2个月，之后单用华法林。以上所有指南的推荐均为C级证据。2014 ESC非瓣膜性房颤合并ACS管理共识推荐n 2014 ESC非瓣膜性房颤合并ACS管理共识推荐，拟行PCI的ACS患者首先进行栓塞风险和出血风险评估（CHA2DS2VASc评分与HASBLED评分，至关重要）；在个体化治疗中，个人认为医生可根据自己的判断进行抗栓时程的选择；抗凝治疗过程中，静脉用药时停用口服药，考虑使用比伐卢定代替肝素，三联抗栓时华法林INR目标2.0-2.5，治疗窗内时间70%，NOAC和抗血小板药联用时减小剂量。2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南推荐n PCI术中植入BMS，最短化DAPT；对于血运重
14、建+CHA2DS2VASc2的患者，建议OAC+氯吡格雷，不建议阿司匹林；双联治疗较三联治疗降低了出血风险，且未增加血栓事件。2015年ESC NSTE-ACS指南n 2015年ESC NSTEACS指南推荐ACS合并房颤患者都应在入院时开始抗凝治疗，除非有禁忌症。NSTEMI患者如既往无卒中/TIA病史，缺血风险高且出血风险低，使用阿司匹林和氯吡格雷的情况下，可注射用抗凝药结束后开始使用低剂量利伐沙班。2015中国房颤患者卒中预防指南推荐n 2015中国房颤患者卒中预防指南推荐，ACS合并房颤患者尽可能避免使用DES，以减少对三联抗栓的需求；植入BMS者三联抗栓4周，随后长期华法林+阿司匹林
15、或氯吡格雷治疗；植入DES者三联抗栓36个月，随后华法林+氯吡格雷或阿司匹林治疗1年。2015年中国STEMI指南n 2015年中国STEMI指南建议CHA2DS2 VASc评分2的房颤患者，应予以华法林治疗，但必须注意出血风险；DES后接受双联抗血小板治疗的患者应控制INR在2.0-2.5之间；出血风险大的患者可使用华法林加氯吡格雷治疗。新型口服抗凝药和抗血小板药物在冠心病合并房颤中的应用 主要包括因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和因子a抑制剂(达比加群酯)与华法林相比，新型口服抗凝药物（NOAC）明显降低房颤抗栓治疗出血的风险，已被指南推荐为非瓣膜性房颤抗栓优选治疗方案。达比
16、加群酯 110mg bid or 150mg bid欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应优先选择NOAC。鉴于上述证据中国专家共识推荐下列情况下非瓣膜病房颤患者优先使用NOAC：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。(2)未经过抗凝治疗的患者。(3)以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。新型口服抗凝药物在冠心病合并房颤使用证据NOAC在心房颤动患者进行的3期研究都排除了急性冠状动脉综合征(ACS)、PCI或其他需要双联抗血小板治疗的患者虽然大规模的ATLAS-ACS2-TIMI51ATLAS-ACS2-TIM
17、I51试验显示，在双联抗血小板治疗基础上加用利伐他班可减少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同时亦增加出血风险，患者总体获益不明显。RE-DEEM试验及APPRAISE2试验则分别显示达比加群酯及阿哌沙班不能降低ACS患者心脏缺血事件风险，相反还增加患者出血风险新型抗血小板药物普拉格雷在三联抗栓治疗中的临床试验表明，大出血风险显著高于氯吡格雷。虽然替格瑞洛在临床研究中与氯吡格雷相比并未增加大出血风险，但这并未在三联抗栓的背景下得到临床试验证实对比新型口服抗凝药联合双联抗血小板药物临床试验与WOEST试验结果来看：从理论上讲，与华法林联合氯吡格雷比较，新型口服抗凝药物联合双联抗血小板
18、药物会进一步降低出血风险，显示出在冠心病合并房颤抗栓治疗良好的应用前景，但尚需随机对照试验进一步评价。NOAC之间转换：NOAC从一种转换为另一种时，在下次服药的时间，即可开始服用新的NOAC，肾功能不全患者可能需要延迟给药。NOAC与肝素之间的转换：从注射用抗凝药物转换为NOAC，普通肝素停药后即可服用NOAC 低分子肝素则在下次注射时服用NOAC。NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。抗血小板药物转换为NOAC：阿司匹林或氯吡格雷停药后即可服用NOAC。新型口服抗凝药物在冠心病合并房颤使用原则长期NOAC治疗患者发生
19、ACS：综合评估冠心病相关和心房颤动相关的缺血和出血风险，常用的方法包括GRACE评分、CRUSADE评分、CHADS评分和HAS-BIED评分近期ACS患者新发房颤：根据患者置入支架的种类和房颤距ACS的时问，给予个体化处理。根据CHADS2评分考虑给予抗凝治疗，可选择华法林或NOAC，NOAC应首先因子Xa抑制剂。尽管低剂量利伐沙班(2.5 mg、2次/d)联合双联抗血小板可降低冠心病事件，但是并没有在房颤患者中的研究证据。如选择达比加群酯，应该选择低剂量(110mg、2次/d)且联合阿司匹林或氯吡格雷总结：对房颤合并冠心病患者选择抗栓治疗方案之前应充分评估其血栓栓塞、支架血栓和出血风险，个体化选择抗凝治疗方案新型口服抗凝药物在房颤合并冠心病患者的使用值得期待三联抗栓时应密切监测抗凝强度，维持国际标准化比值2.02.5正在进行的一些新的临床研究将为最优抗栓方案提供更为充分的循证医学证据
