1、免疫耐受免疫耐受Immunological ToleranceTolerance refers to anantigen induced specificunresponsiveness概概 论论n免疫耐受免疫耐受 指机体免疫系统在接触某种抗指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的原后产生的特异性特异性免疫无反应状态（或免疫无反应状态（或称为负免疫应答），表现为当再次接触称为负免疫应答），表现为当再次接触同一种抗原时，不发生可查见的反应，同一种抗原时，不发生可查见的反应，但对其他抗原仍保持正常免疫应答。但对其他抗原仍保持正常免疫应答。n天然免疫耐受；获得性免疫耐受天然免疫耐受；获得性免疫耐受n免疫
2、耐受是机体对抗原刺激表现为免疫耐受是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答免疫不应答”的现象的现象n免疫耐受具有免疫特异性免疫耐受具有免疫特异性n自身耐受可以避免自身免疫病的发生自身耐受可以避免自身免疫病的发生概概 论论免疫耐受的一般特点免疫耐受的一般特点n抗原特异性：抗原特异性：免疫学特异性的，是由于抗免疫学特异性的，是由于抗原特异的原特异的T细胞或（及）细胞或（及）B细胞被排斥、灭细胞被排斥、灭活或抑制所致活或抑制所致n诱导性：诱导性：未成熟的淋巴细胞在诱导耐受性未成熟的淋巴细胞在诱导耐受性上比成熟淋巴细胞容易得多上比成熟淋巴细胞容易得多n转移性：转移性：耐受耐受T、B细胞可转移给非耐受个细胞可
3、转移给非耐受个体，使其获得耐受性体，使其获得耐受性n非遗传性非遗传性：不可遗传，必须接触抗原获得不可遗传，必须接触抗原获得免疫耐受和免疫抑制的区别免疫耐受和免疫抑制的区别第一节第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受出生后对相同抗原不引起应答一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受1.胚胎期嵌合体形成中的免疫耐受胚胎期嵌合体形成中的免疫耐受nOwen的观察的观察 于于1945年首先报道了在年首先报道了在胚胎期接触同种异型胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐所致的免疫耐受现象受现象异卵双生的牛红细胞
4、嵌合体nMedawar等实验证实且揭示当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受n在胚胎发育期，不在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗答细胞接触自身抗原后，会被克隆清原后，会被克隆清除，形成对自身抗除，形成对自身抗原的耐受原的耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受n不适宜的抗原量，特殊的抗原表位及不适宜的抗原量，特殊的抗原表位及抗原表位的变异，均会导致免疫耐受抗原表位的变异，均会导致免疫耐受nT细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化因子，使分化因子，使T细胞克
5、隆不能扩增，可细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受导致免疫耐受n胚胎期未被清除的自身应答细胞以免胚胎期未被清除的自身应答细胞以免疫耐受状态，存在于末梢淋巴组织中疫耐受状态，存在于末梢淋巴组织中（一）抗原因素与免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受抗原剂量High and low dose tolerance（一）抗原因素与免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低，不足以激活T细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Tr细胞活化抑制免疫应答高带耐受抗原剂量低带与高带耐受主要特征比较低带与高带耐受主要特征比较低带耐受低带耐受高带耐受高带耐受参与细胞参与细胞T细胞细胞T、B细胞细胞产生速度产生速度快快慢慢持续时间持续
6、时间长长短短抗抗 原原TD抗原抗原任何抗原任何抗原T细胞：易于诱导，所需抗原量低，发生快，持续时间长（数月数年）B细胞：所需抗原剂量较大，发生缓慢，耐受持续时间短（数周）T、B细胞免疫耐受的特点2.抗原类型及剂型蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体 蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体 小分子、可溶性、非聚合单体物质致耐原大分子、颗粒性、蛋白质的复合物免疫原不同剂量TD和TI抗原刺激后产生的免疫耐受TD抗原低剂量TI抗原高剂量低剂量高剂量T、B细胞产生耐受T细胞产生耐受B细胞产生耐受T、B细胞均无耐受3.抗原免疫途径静脉输注/口服抗原易导致全身耐受5.抗原表位特点抗原不同
7、部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答4.抗原持续存在 6.抗原变异与免疫耐受抗原变异与免疫耐受n因变异而产生模拟抗原，能与特异应因变异而产生模拟抗原，能与特异应答的答的T及及B细胞表达的受体结合，却不细胞表达的受体结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态胞处于免疫耐受状态（二）机体因素与免疫耐受（二）机体因素与免疫耐受 机体发育程度和年龄机体发育程度和年龄 胚胎期、新生期、成年期胚胎期、新生期、成年期 动物的种属和品系动物的种属和品系 大、小鼠，有蹄类、灵长类大、小鼠，有蹄类、灵长类 免疫抑制措施的影响免疫抑制措施的影响 免疫抑制状
8、态免疫抑制状态 Factors affecting tolerancerole of antigenFactors which affect responseFavor immune responseFavor tolerancePhysical form of antigenRoute of injectionDose of antigenLarge,aggregated,complex molecules,properly processedSubcutaneous or intramuscularOptimal dosesoluble,aggregate-free,simple smal
9、l molecules,not processedOral or,sometimes,intravenousVery large or very small doseFactors affecting tolerancethe role of hostFactors that affect responseFavor immune responseFavor toleranceAge of responding animalDifferentiation state of cellsFully differentiated;memory T&B cellsOlder,immuno-logica
10、lly matureNewborn(mice),immuno-logically immatureRelative undifferentiated B cell with only IgM,T cells in the thymic cortex第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制n中枢耐受中枢耐受 在胚胎期及在在胚胎期及在T、B细胞发育过程中，细胞发育过程中，遇自身抗原形成的耐受遇自身抗原形成的耐受n外周耐受外周耐受 T、B免疫功能细胞，遇内源性或外免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答源性抗原，不产生正免疫应答一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进
11、行阴性选择启动细胞凋亡，致克隆消除减少出生后自身免疫病的发生LSCLymphocyte stem cellsthymusperipheryBone marrowTThTcCD4+CD8+TCRCD3TCR CD3TCR CD3CD4+CD8+Positive selectionNegative selectionT cells binding weakly to MHCT cells not binding to MHCT cells bind strongly to MHC/self AgapoptosisCentral tolerance:positive/negative selecti
12、onn克隆清除及免疫忽视克隆清除及免疫忽视n克隆无能及不活化克隆无能及不活化n免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用n细胞因子的作用细胞因子的作用n信号转导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受n免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答二、外周耐受n对外周组织特异性对外周组织特异性自身抗原自身抗原应答的应答的T、B细胞细胞克隆，存在于外周淋巴器官及组织中，有机克隆，存在于外周淋巴器官及组织中，有机会接触自身抗原。如会接触自身抗原。如T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原
13、浓度高者，则经特异自身抗原浓度高者，则经APC提呈，致提呈，致此类此类T细胞细胞克隆清除（克隆清除（deletion）（一）克隆清除及免疫忽视（一）克隆清除及免疫忽视如T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，不足以活化相应的初始T细胞，这种相应组织特异自身抗原与自身反应性T细胞并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的状态称免疫忽视（immunological ignorance）抗原浓度低，抗原性弱；TCR亲和力低APC不提呈某些自身抗原；生理屏障实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）MBP特异性TCR基因MBP+弗氏佐剂活化APCMBP-TCRT细胞效应Th1活化穿
14、过血脑屏障，作用于MBP细胞，导致EAE初始T细胞不能进入血脑屏障，小鼠正常外周MBP量少实验证实低浓度自身抗原导致的免疫忽视虽然自身反应性的成熟的T、B细胞克隆未被清除，但处于不活化状态，从而不能对相应的特异性抗原产生免疫正应答，发挥相应的免疫效应，称为克隆无能及不活化。（二）克隆无能及不活化（二）克隆无能及不活化imDC提呈自身抗原组织细胞不表达协同刺激分子导致克隆无能状态凋亡克隆清除缺乏第二信号“克隆无能”的淋巴细胞克隆细胞凋亡克隆排除多数一些存活适当条件（IL-2）免疫应答自身免疫病Clonal anergy in B cellsClonal anergy in B cellsn自身抗
15、原浓度适宜自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身时，虽能活化自身反应性反应性B细胞，但细胞，但Th不活化，不提供不活化，不提供细胞因子，细胞因子，B细胞细胞呈无能状态。如旁呈无能状态。如旁路路Th细胞被活化，细胞被活化，则引起自身免疫病则引起自身免疫病Clonal anergy in B cellsn大量大量TI-2Ag与与BCR广泛交联时，可封广泛交联时，可封闭闭BCR，使细胞处于，使细胞处于“冻结冻结”状态，状态，导致导致B细胞产生免疫耐受性细胞产生免疫耐受性（三）免疫抑制细胞的作用免疫耐受小鼠淋巴细胞正常小鼠另一小鼠取皮肤移植存活如除去耐受小鼠血液中淋巴细胞再转输，则没有免疫耐受发生（四）细胞
16、因子的作用（四）细胞因子的作用nT细胞：细胞：IL-7nB细胞：细胞：BAFF对自身抗原低应答的淋巴细胞在细胞因子的作用下得以存活，有限增殖，维持末梢淋巴细胞库容（五）信号转导障碍与免疫耐受（五）信号转导障碍与免疫耐受负调控分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，致自身免疫病CTLA-4、PD-1、Lyn、PTEN（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘生理屏障抑制性细胞因子及负调控分子第三节第三节 免疫耐受与医学免疫耐受与医学建立免疫耐受n防止器官移植的排斥反应n自身免疫病和超敏反应的防治n控制母胎耐受，防止免疫性自然流产的发生降低机体的反应性，使免疫原成
17、为耐受原第三节第三节 免疫耐受与医学免疫耐受与医学n口服免疫原，建立全身耐受口服免疫原，建立全身耐受n静脉注射抗原，建立全身耐受静脉注射抗原，建立全身耐受n移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受n脱敏治疗，防止脱敏治疗，防止IgE抗体产生抗体产生n防止感染防止感染n诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击免疫细胞对靶细胞的攻击n自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用建立免疫耐受n改变抗原的提呈；改变抗原的提呈；n增加抗原与免疫细胞的机会；增加抗原与免疫细胞的机会；n增强免疫活性细胞的活化；增强免疫活性细胞
18、的活化；n去除抑制因素去除抑制因素打破免疫耐受n 打破免疫耐受：提高机体对肿瘤细胞的敏感性，治疗肿瘤；n 打破免疫耐受：重新唤起机体对持续感染病原的应答，治疗慢性感染。n免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗治疗n细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用n多重抗感染措施，防止病原体产生抗原多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子拮抗分子n抗免疫抑制分子即调节性抗免疫抑制分子即调节性T T细胞用于肿瘤细胞用于肿瘤免疫治疗免疫治疗打破免疫耐受免疫调节免疫调节免疫调节免疫调节 指机体在免疫应答过程中控制免疫细胞的活指机体在免疫应答过程中控制免疫细胞的活
19、化或抑制，免疫细胞与分子之间协同或拮抗，化或抑制，免疫细胞与分子之间协同或拮抗，以及免疫系统与其它系统之间的相互调节的以及免疫系统与其它系统之间的相互调节的作用，使免疫应答维持在适宜的强度和时限，作用，使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体免疫功能的稳定以保证机体免疫功能的稳定。免疫调节是机体本身对免疫免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的生理性调控应答过程作出的生理性调控免疫应答质的调控免疫应答质的调控 免疫应答类型的调控免疫应答类型的调控 （细胞免疫或体液免疫）（细胞免疫或体液免疫）免疫应答和免疫耐受之间的调控免疫应答和免疫耐受之间的调控免疫应答量的调控免疫应答量的调控 免疫效应的放
20、大免疫效应的放大 免疫应答的反馈性抑制免疫应答的反馈性抑制 抗原识别阶段抗原识别阶段免疫调节机制贯穿免疫应答全过程免疫调节机制贯穿免疫应答全过程APCB细胞补充细胞补充APC对低浓度对低浓度抗原提呈的不足抗原提呈的不足Ag-Ab-C3b结合结合CR1，促，促进进APC的提呈能力的提呈能力抗体封闭抗原与抗体封闭抗原与BCR结合结合活化、增殖和分化阶段活化、增殖和分化阶段辅助受体促进活化信号的传导辅助受体促进活化信号的传导共信号分子调节细胞的共信号分子调节细胞的活化、增殖、分化活化、增殖、分化效应阶段效应阶段细胞因子调节免疫应答类型细胞因子调节免疫应答类型Fas分子诱导的活化死亡分子诱导的活化死亡
21、n基因水平基因水平n分子水平分子水平n细胞水平细胞水平n独特型网络独特型网络n整体和群体水平整体和群体水平第一节第一节 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节一、一、PTK参与的激活信号转导参与的激活信号转导 和和PTP的负反馈调节的负反馈调节（一）信号转导中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶（一）信号转导中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶1免疫细胞受体参与的调节作用通过信号转免疫细胞受体参与的调节作用通过信号转导实现，其中涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸导实现，其中涉及蛋白质磷酸化和脱磷酸化，分别由化，分别由蛋白激酶蛋白激酶和和蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶所促成。所促成。蛋白质中能够发生磷酸化的氨基酸残基主蛋白质中能够发生磷酸化的
22、氨基酸残基主要有：要有：酪氨酸和苏氨酸酪氨酸和苏氨酸/丝氨酸丝氨酸 蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）2.大量的大量的PTK和和PTP是是游离于胞浆中的，经由游离于胞浆中的，经由受体分子传递的信号要受体分子传递的信号要借助借助PTK和和PTP在各种在各种底物上发挥作用，它们底物上发挥作用，它们必须先必须先被招募到胞膜内被招募到胞膜内侧，并靠近受体跨膜分侧，并靠近受体跨膜分子的胞内段子的胞内段 两种结构两种结构 一类序列特定的氨基酸基序一类序列特定的氨基酸基序 在受体分子胞内段上在受体分子胞内段上 SH2结构域结构域 在被招募的酶或信号分子上在被
23、招募的酶或信号分子上ITAMITIM（二）（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体免疫细胞存在两类功能相反的受体1激活性受体激活性受体 ITAMYxxL/Vx（7-11）YxxL/V YxxL/V中的酪氨酸在中的酪氨酸在PTK的的作用下发生磷酸化，被带有作用下发生磷酸化，被带有SH2结构域的其它结构域的其它PTK（ZAP-70）和信号分子所识）和信号分子所识别，后者被招募并进一步活化，别，后者被招募并进一步活化，启动激活信号转导启动激活信号转导 2 抑制性受体抑制性受体 ITIMI/VxYxxL 带有带有SH2结构域的结构域的PTP对对ITIM中发生磷中发生磷酸化的酸化的Y进行识别，进行识别，PT
24、P被招募并进一步被招募并进一步活化，由活化，由PTK参与的激活信号转导通路被参与的激活信号转导通路被截断。截断。（三）抑制性受体通过（三）抑制性受体通过PTP阻断激活信号的胞内传递阻断激活信号的胞内传递 抑制性受体抑制性受体要发挥负向要发挥负向调节作用，调节作用，需要和激活需要和激活性受体同时性受体同时被配体分子被配体分子所交联所交联n激活性受体激活性受体 ITAM 招募招募PTK 启动激活信号的传递启动激活信号的传递 n抑制性受体抑制性受体 ITIM 招募招募PTP 抑制激活信号的传递抑制激活信号的传递二、各种免疫细胞的抑制性受体二、各种免疫细胞的抑制性受体 T细胞：细胞：CTLA-4、PD
25、-1 B细胞：细胞：FcR-B 杀伤细胞：杀伤细胞：NK、CTL KIR、CD94/NKG2A 肥大细胞：肥大细胞：FcR-B免疫细胞免疫细胞 激活性受体激活性受体抑制性受体抑制性受体B细胞细胞BCR FcR-B,CD22,CD72T细胞细胞TCR、CD28 CTLA-4,PD-1,KIRNK细胞细胞NCR,CD16 KIR,CD94/NKG2A肥大细胞肥大细胞Fc R FcR-B,gp49B1T细胞细胞 V9V2TCR CD94/NKG2A免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体第二节第二节 细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节 一、一、发挥调节作用的发挥调节作用的T
26、细胞细胞(Treg)（一）自然调节（一）自然调节T细胞细胞 （二）适应性调节（二）适应性调节T细胞细胞n免疫调节是维持免疫平衡的关键免疫调节是维持免疫平衡的关键nTh1/Th2/Th17细胞之间的相互调节细胞之间的相互调节 n 细胞因子的免疫调节作用细胞因子的免疫调节作用(IL-2,IL-10,TGF-b b)n 淋巴细胞淋巴细胞(活化活化)状态的自身调节机制状态的自身调节机制(ITIM,LAIRE,AICD)n 神经内分泌系统对免疫系统的调节作用神经内分泌系统对免疫系统的调节作用n专职调节性专职调节性T细胞的作用细胞的作用 Regulatory T cells 调节性调节性 T T 细胞细胞
27、Immunity2009 （督查细胞）（督查细胞）主动维持自身免疫耐受的专职细胞主动维持自身免疫耐受的专职细胞2022-10-14经典实验-1主动维持免疫耐受的专职调节性主动维持免疫耐受的专职调节性 T T 细胞细胞2022-10-14Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5-10%2022-10-14Normal mouseCD4+T cells eliminated CD25+cellsT cell-deficient mouseAutoimmune diseases thyroid stomach salivary
28、 gland Langerhans islets adrenal glands ovaries testes经典实验-22022-10-142022-10-14 CD4+CD25+Tregs:n A naturally occurring unique lineage of regulatory T cellsn Comprise 5-10%of peripheral CD4 T cells in human and micen Capable of maintaining self tolerance in vivon Characterized by expression of CD4 a
29、nd CD25 on surface,FOXP3 in the nucleusn Require activation and cell contact to repress proliferation of CD4+CD25-T cells in vitroCD4EffectorsRegulators2022-10-14调节抗原特异性免疫应答抑制天然免疫应答调节肿瘤免疫抑制病毒特异性免疫应答（HIV为例）抑制各种自身免疫性疾病（RA，MS等）The“miracle”CD4+CD25+Tregs:2022-10-14表达基因：IL-10,IL-17,MIP-1,ETA-1COS,SOCS,SL
30、AP,Foxp3CD2,CD4,OX40,CD25,CD122,GITR,Ly6,GIR,Thy-q1,Galectin,Neuropilin-1,CTLA-4CD4CD25FOXP3+GITRCTLA-42022-10-14B,1010CD8,1010CD4,1010Peripheral Lymphocyte Repertoire在在CD25+Treg 细胞之前的免疫学理论细胞之前的免疫学理论ImmunizationCD4BAbsCD8Th1,Th2,Th3CTL2022-10-14B,1010CD8,1010CD4,1010Peripheral Lymphocyte Repertoire
31、新的假说新的假说-CD25Treg+-CD25+,109ImmunizationCD4BCD82022-10-14IPEXnImmune deficiency/dysregulationnPolyendocrinopathynEnteropathy(Often have Ab against gut epithelium)nX-linked inheritance2022-10-14IPEX Outside(Clinical Findings)n First described in 1982 by Powell et al.as a syndrome of diarrhea,polyendo
32、crinopathy,and fatal infection in infancy.n Neonatal onset diabetes mellitusn Hypothyroidismn Enteritis(diarrhea/villous atrophy)n Hemolytic anemia&thrombocytopenia.n Dermatitisn Dermatitis(eczema)n Death by 1-2 years of age2022-10-14Skin Disease in IPEX2022-10-14IPEX Inside(Autopsy Findings)nPancre
33、as:islets of Langerhans absent with lymphocytic infiltratesnIntestine:villous atrophy withlyphocytic infiltratesnLiver:CholangitisnSpleen:enlargedn Lymph nodes:Follicular hyperplasian Thyroid:Lymphocytic infiltratesn Lungs:Consolidation/Inflammationn Thymus:Atrophy(inflammatory diseases similar to t
34、hat seen in mice deficient in CD4+CD25+Treg cells).2022-10-14CD25FOXP3IPEX Normal2022-10-14FOXP3 Mutations Zn-finger FKH(DNA binding)Zip ATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384T A384TA384TR347Pdel251EC565T splicingC565T splicingL76frameshift1 2 3
35、4 5 6 7 8 9 10 11 PolyA TregTreg抑制作用抑制作用机制机制 抑制靶细胞抑制靶细胞IL-2基因表达基因表达干扰细胞代谢干扰细胞代谢介导靶细胞溶解介导靶细胞溶解对对APC的抑制作用的抑制作用2022-10-141 1 弱化刺激信号模型弱化刺激信号模型2022-10-142 2 细胞因子模型细胞因子模型2022-10-143 3 细胞代谢模型细胞代谢模型CTLA-4与CD80/86的结合影响APC的色氨酸代谢,最终干扰其向效应细胞呈递抗原的能力2022-10-14nTregs express high level granzyme B,may kill activate
36、d B cells,T cells or dendritic cells in a granzyme B-dependent manner 4 4 直接杀伤模型直接杀伤模型2022-10-145 5 最可能的模型最可能的模型尚未发现的抑尚未发现的抑制性细胞因子制性细胞因子尚未查明的抑尚未查明的抑制性膜分子制性膜分子自然调节自然调节T细胞细胞nCD4+CD25+foxp3+T细胞细胞n组成性高表达组成性高表达CD25n阻遏自身免疫性阻遏自身免疫性CD4+CD25-T细胞增殖细胞增殖n遏制自身免疫病，诱导移植耐受遏制自身免疫病，诱导移植耐受n激活需要共刺激信号激活需要共刺激信号n细胞接触，不依赖细
37、胞因子细胞接触，不依赖细胞因子适应性调节适应性调节T细胞细胞n在外周由抗原诱导产生或从自然调节性在外周由抗原诱导产生或从自然调节性T细胞分化而来细胞分化而来n激活一般不依赖激活一般不依赖B7-CD28提供的共刺激提供的共刺激n发挥功能依赖于细胞因子发挥功能依赖于细胞因子nCD4+Th1 IFN-nCD4+Th2 IL-4nCD4+Tr1 IL-10nCD4+Th3 TGF-b b产生的细胞产生的细胞因子谱不同因子谱不同发挥作用时发挥作用时相互拮抗相互拮抗nTh1细胞和细胞和Th2细胞的相互平衡与否直接影细胞的相互平衡与否直接影响机体的免疫功能，且与疾病状态密切相响机体的免疫功能，且与疾病状态密
38、切相关，对于某些疾病，如肿瘤或病毒感染，关，对于某些疾病，如肿瘤或病毒感染，此时如此时如Th1细胞活跃，机体则处于抵抗状细胞活跃，机体则处于抵抗状态，反之则为易感状态。态，反之则为易感状态。n母体对胎儿的应答母体对胎儿的应答n疫苗的制备疫苗的制备特点特点 自然调节自然调节T细胞细胞适应性调节适应性调节T细胞细胞诱导部位诱导部位胸腺胸腺外周外周对对CD28-B7的的依赖性依赖性对对IL-2的依赖性的依赖性CD25表达表达抗原特异性抗原特异性自身抗原自身抗原组织特异性抗原、外来抗原组织特异性抗原、外来抗原作用机制作用机制细胞接触不依赖细胞因子细胞接触不依赖细胞因子细胞接触，依赖于细胞因子细胞接触，
39、依赖于细胞因子功能功能抑制自身反应性抑制自身反应性T细胞介细胞介导的局部应答导的局部应答抑制自身损伤性炎症反应、抑制自身损伤性炎症反应、阻遏病原体和移植物引起的阻遏病原体和移植物引起的病理性应答病理性应答举例举例CD4+CD25+T、NKT、TTh1、Th2、Tr1、Th3、CD8+T自然调节自然调节T细胞和适应性调节细胞和适应性调节T细胞细胞（一）抗独特型抗体和独特型网络（一）抗独特型抗体和独特型网络 独特位（独特位（idiotope）：一个特定的克隆，其抗原受体：一个特定的克隆，其抗原受体上存在的与该个体其他淋巴细胞的抗原受体不同的一些上存在的与该个体其他淋巴细胞的抗原受体不同的一些结构或
40、决定簇。结构或决定簇。独特型（独特型（idiotype）：一个抗原分子上的独特位集合：一个抗原分子上的独特位集合在一起在一起 抗独特型抗体（抗独特型抗体（AId）针对独特型的抗体针对独特型的抗体 两种：针对支架部分两种：针对支架部分型型 针对抗原结合部位针对抗原结合部位型型 （抗原内影像）（抗原内影像）二、独特型网络和免疫调节二、独特型网络和免疫调节 网络学网络学说要点说要点 n免疫系统内所有抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都存在着独免疫系统内所有抗体分子或淋巴细胞的抗原受体上都存在着独特型（特型（Id）抗原决定簇，它能被体内另一些淋巴细胞所识别并）抗原决定簇，它能被体内另一些淋巴细胞所识别并产
41、生抗独特型抗体（产生抗独特型抗体（AId）。）。Id具有自身免疫原性，当外来抗具有自身免疫原性，当外来抗原刺激机体而发生免疫应答时，原刺激机体而发生免疫应答时，Id决定簇数量增加，刺激产生决定簇数量增加，刺激产生抗抗Id抗体（抗体（AId），进而又刺激产生抗抗），进而又刺激产生抗抗Id抗体（抗体（aAId）。这）。这种由种由Id-AId相互作用形成的网络，通过相互作用形成的网络，通过Id和和AId相互识别，相相互识别，相互刺激和制约，对免疫应答进行调节。互刺激和制约，对免疫应答进行调节。Id具有具有Id并识别抗并识别抗原的淋巴细胞原的淋巴细胞识别识别ARC表面表面Id的淋巴细胞的淋巴细胞Id与
42、与外源外源性抗性抗原表原表位相位相同的同的细胞细胞具有和具有和ARC相相同同Id的细胞的细胞Id（二）应用独特型网络进行免疫干预（二）应用独特型网络进行免疫干预抗感染抗感染免疫免疫防治自身防治自身免疫病免疫病具有具有Id并识别抗并识别抗原的淋巴细胞原的淋巴细胞识别识别ARC表面表面Id的淋巴细胞的淋巴细胞Id与与外源外源性抗性抗原表原表位相位相同的同的细胞细胞具有和具有和ARC相相同同Id的细胞的细胞三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节 1.Fas和和FasL AICD活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡 （activation-induced cell death）体
43、内存在复杂而精密的机制，可以有效地诱导过体内存在复杂而精密的机制，可以有效地诱导过多的活化细胞死亡，从而维持效应细胞的总量。多的活化细胞死亡，从而维持效应细胞的总量。常把常把Fas受体分子启动的细胞凋亡称为受体分子启动的细胞凋亡称为AICD （一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答 2.半胱天冬蛋白酶半胱天冬蛋白酶（caspase）和细胞凋亡）和细胞凋亡 半胱天冬蛋白酶：专一性半胱天冬蛋白酶：专一性地在天冬氨酸及其临近的氨地在天冬氨酸及其临近的氨基酸残基之间使底物分解基酸残基之间使底物分解（二）（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义活化诱导的细胞死亡及其临
44、床意义nCTL和和NK的的杀伤机制杀伤机制（二）（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义活化诱导的细胞死亡及其临床意义nCTL和和NK的杀的杀伤机制伤机制n下调特异性的细下调特异性的细胞免疫应答和体胞免疫应答和体液免疫应答液免疫应答nFas和和FasL基因基因发生突变，自身发生突变，自身反应性反应性T细胞失去细胞失去负反馈调节，产负反馈调节，产生大量自身抗体生大量自身抗体被动细胞死亡被动细胞死亡线粒体途径线粒体途径细胞死亡方式细胞死亡方式被动死亡被动死亡AICD发生原因发生原因缺乏足够的刺激缺乏足够的刺激抗原反复持续刺激抗原反复持续刺激T细胞的敏感性细胞的敏感性未致敏和活化未致敏和活化T细胞均敏感
45、细胞均敏感活化活化T细胞敏感细胞敏感IL-2的作用的作用防止细胞的死亡防止细胞的死亡促进凋亡发生促进凋亡发生Fas的作用的作用无作用无作用不可缺少不可缺少生理性功能生理性功能清除没有抗原及协同刺激分清除没有抗原及协同刺激分子刺激的成熟细胞子刺激的成熟细胞调节淋巴细胞池的稳定性调节淋巴细胞池的稳定性成熟自身反应性成熟自身反应性T细胞的清除细胞的清除免疫自稳免疫自稳细胞凋亡的两种途径细胞凋亡的两种途径第三节第三节 整体和群体水平的调节整体和群体水平的调节一一 神经神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节免疫网络的调节 1.神经内分泌因子影响免疫应答神经内分泌因子影响免疫应答 2.抗体和细胞因子作用于神经
46、内分泌系统抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统二二 群体水平的调节群体水平的调节 （一）（一）MHC多态性和群体水平的免疫调节多态性和群体水平的免疫调节 （二）群体水平的免疫调节增强种群的应（二）群体水平的免疫调节增强种群的应变能力变能力复习题复习题基因水平的免疫调节基因水平的免疫调节nMHC对免疫应答的遗传控制对免疫应答的遗传控制由由MHC等位基因产物决定特等位基因产物决定特定的抗原肽能否与其凹槽结定的抗原肽能否与其凹槽结构有效结合，并被提呈给构有效结合，并被提呈给T细细胞。由于个体所携带的胞。由于个体所携带的MHC等位基因型别不同，其所能等位基因型别不同，其所能提呈的抗原肽也各异。提呈的抗原
47、肽也各异。基因水平的免疫调节基因水平的免疫调节nMHC对免疫应答的遗传控制对免疫应答的遗传控制n免疫应答特异性的遗传控制免疫应答特异性的遗传控制TCR、BCR和和Ig都具有极端都具有极端复杂的多样性复杂的多样性分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节n可溶性分子可溶性分子 抗原抗原、抗体抗体、补体、细胞因子、补体、细胞因子n膜分子膜分子 黏附分子、黏附分子、MHC分子、抑制性受体分子、抑制性受体免疫细胞的调节作用免疫细胞的调节作用nT细胞细胞nB细胞细胞n巨噬细胞巨噬细胞nNK细胞细胞T细胞：细胞：CTLA-4ITAMITIM24h PD-1-PD-L1/PD-L2 Pathway B细胞：细胞：
48、FcR-Bn识别识别HLA-I类分子的受体，从结构上分为类分子的受体，从结构上分为二种：二种：n杀伤细胞免疫球蛋白样受体（杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）n杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLR）NK细胞表面识别细胞表面识别HLA-I类分子的活化或类分子的活化或抑制性受体抑制性受体1.杀伤细胞免疫球蛋白样受体（杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）为免疫球蛋白超为免疫球蛋白超家族（家族（IgSF)成成员，胞外区含有员，胞外区含有可与某些可与某些HLA-I类分子结合的结类分子结合的结构域构域ITIMITAMn由由CD94分子和分子和NKG2家族不同成家族不同成员，通过二硫键员，通过二硫
49、键共价结合组成异共价结合组成异二聚体。都属于二聚体。都属于C型凝集素超家族型凝集素超家族成员，胞外区均成员，胞外区均有能与有能与HLA-I类分类分子结合的结构域子结合的结构域2.杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLR）杀伤细胞：杀伤细胞：NK、CTL杀伤细胞抑制受体杀伤细胞抑制受体杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体 参与参与T细胞活化的细胞活化的PTK家族家族 SH3 SH2 SH1(催化结构域催化结构域)Y)YP P (505位位)SrcSykCakJakSH:指指Src同源的结构域（同源的结构域（Src-homologous），因为），因为类似的结构也会出现在非类似的结构也会出现
50、在非 Src的的PTK中中1结构相似的抗原之间有竞争性抑制结构相似的抗原之间有竞争性抑制（1）APC递呈先进入机体的抗原后，妨碍了它递呈先进入机体的抗原后，妨碍了它递呈紧随其后的另一种抗原递呈紧随其后的另一种抗原（2）Th细胞受先进入的抗原刺激后，产生的细胞受先进入的抗原刺激后，产生的许多细胞因子可能会抑制对后者的反应许多细胞因子可能会抑制对后者的反应2抗原肽结构改变抑制相应抗原肽结构改变抑制相应T细胞克隆细胞克隆的增殖的增殖抗原对免疫应答的调节和抗原竞争抗原对免疫应答的调节和抗原竞争免疫应答产生的免疫应答产生的抗体抗体能够调能够调控免疫应答的强弱和时限控免疫应答的强弱和时限正调节正调节负反馈
