1、放射治疗联合免疫治疗放射治疗联合免疫治疗1放疗对抗肿瘤免疫的双重影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响RTRT：免疫抑制作用；免疫增强作用免疫抑制作用；免疫增强作用 Ab scopalAb scopal(远隔效应远隔效应)：机制：机制 RTRT治疗领域以外的肿瘤表现，治疗领域以外的肿瘤表现，已有肿瘤特异性抗体增加，T细胞活化因子升高，出现新的抗肿瘤抗体：由全身炎症或免疫反应引起的由全身炎症或免疫反应引起的RTRT野外的肿瘤转归。野外的肿瘤转归。N Engl J Med.2012;366(10):925931.IJROBP.2013;85(2):2932952Radiation Dose Effect
2、in Stage III NSCLCS/p Concurrent ChemoRTKong et al,RSNA Boost,20083物理或生物物理或生物剂量不足剂量不足物理或生物物理或生物剂量过度剂量过度物理或生物物理或生物剂量适宜剂量适宜Teng F,et al.Cancer Letters 2015:365:2329放疗对抗肿瘤免疫的双重影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响4Adapted Haikerwal et al.Cancer Letters 2015放射剂量放射剂量传统分割传统分割超分割超分割放疗诱导肿瘤细胞死亡放疗诱导肿瘤细胞死亡有丝分裂障碍有丝分裂障碍凋亡凋亡自噬自噬坏死坏死衰老
3、衰老5Cellular Immunity Enhanced After SABR,but Decreased After CFRT of Non-Small Cell Lung Cancer PatientsASTRO 2015，Abs#1078 SABRSABRCFRTCFRTP=P=例数1239-放疗方案48-60Gy/4-10f40-70Gy-年龄70.0807.68164.9208.907 0.077 男:女11:133:60.539 淋巴细胞总数-0.189x109/L-0.855x109/L0.003 CD4+CD25+(Treg)-0.311%0.544%-CD8+CD28-(T
4、s)-1.778%4.617%-CD8+CD28+(Tc)3.511%-1.922%-结论：早期结论：早期NSCLCNSCLC的细胞免疫在的细胞免疫在SABRSABR后增强，但常规放疗后下降后增强，但常规放疗后下降非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者SABRSABR后增强细胞免疫后增强细胞免疫 但但CFRTCFRT后是降低了细胞免疫后是降低了细胞免疫6Siva，Callahan，Kron ef al.Acfa oncologica 2015:1-8SABR后可观察到的炎症反应后可观察到的炎症反应治疗前治疗前治疗后治疗后7SABRSABR诱导免疫原性，增加机体免疫诱导免疫原性，增加机体免疫DAMPD
5、AMP，损伤相关分子模式；，损伤相关分子模式；GITRGITR，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；PD-1PD-1，程序性细胞死亡，程序性细胞死亡1 1；PD-L1PD-L1，细胞程序性死亡，细胞程序性死亡1 1配体配体1 1；TIM3TIM3，T T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域细胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3containing-3。Bernstein MB,Nature Reviews/Clincal oncology,.doi:10.1038/nrclinonc.2016.30系统对肿瘤细胞的系统对肿瘤细胞的识别和攻
6、击，提高疗效识别和攻击，提高疗效8Int.J.Mol.Sci.2014,15,927-943放疗可增强放疗可增强T细胞和细胞和NK细胞的抗肿瘤效应细胞的抗肿瘤效应9Oncology(Williston Park).2015 May;29(5):331340.放疗对免疫系统的影响放疗对免疫系统的影响SBRT将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活DC细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细胞捕获后呈递给胞捕获后呈递给T淋巴细胞，淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，淋巴细胞
7、产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，产生抗原特异性免疫应答。产生抗原特异性免疫应答。10放疗激活抗肿瘤免疫反应放疗激活抗肿瘤免疫反应l 放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达l 放疗联接先天性免疫和获得性免疫放疗联接先天性免疫和获得性免疫l 放疗激活和增强放疗激活和增强T T细胞应答细胞应答J Clin Invest.2013;123(7):27562763.11l 单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。l 单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%
8、，长期生存者仍在少数。放疗放疗+免疫治疗？免疫治疗？放疗联合免疫治疗放疗联合免疫治疗12放射远隔效应放射远隔效应:局部局部+全身治疗全身治疗VaccinationVaccinationCheckpointCheckpointGM-CSFGM-CSF 放大助燃作用放大助燃作用SABRSABR效果是通过诱导肿瘤细胞死效果是通过诱导肿瘤细胞死亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的表型和正常化异常的肿瘤血管以表型和正常化异常的肿瘤血管以便改善氧和药物输送，随着细胞便改善氧和药物输送，随着细胞的死亡，肿瘤碎片与相关的危险的死亡，肿瘤碎片与相关的危险信号的释放：肿瘤相关抗原信号的释放：肿
9、瘤相关抗原（TAATAA），和炎性细胞因子被激活），和炎性细胞因子被激活和激活树突状细胞，促进抗原呈和激活树突状细胞，促进抗原呈递给免疫系统的细胞。然后生成递给免疫系统的细胞。然后生成的多克隆抗原特异性的多克隆抗原特异性T T细胞，其中细胞，其中一些可以攻击位于辐射领域内的一些可以攻击位于辐射领域内的肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反应可以通过增强全身免疫功能的应可以通过增强全身免疫功能的增强措施而进一步增加。增强措施而进一步增加。13 放射免疫远隔效应重大事件放射免疫远隔效应重大事件放疗放疗+抗抗CTLA-4CTLA-4抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应抗体在转移性黑
10、色素瘤患者出现远隔效应放疗放疗+抗抗PD-L1PD-L1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应放疗放疗+GM-CSF+GM-CSF增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存14STARTSTART研究研究：L-BLP25L-BLP25癌症癌症疫苗疫苗治疗治疗IIIIII期不可切除期不可切除NSCLCNSCLC的的IIIIII期研究期研究分层分层因素因素 初诊时初诊时IIIA vs.IIIB期期 初始化疗初始化疗/放疗放疗 CR/PR vs.SD 同步同步 vs.序贯放疗序贯放疗 地理区域地理区域主要终点：主要终点：OS*次要终
11、点：次要终点：至症状进展时间至症状进展时间(TTSP)；TTP(研究者评估研究者评估)安全性安全性*2周期周期的含铂化疗含铂化疗，放疗放疗 50Gy筛查每周治疗8周每6周治疗生存随访皮下注射疾病进展*L-BLP组和安慰剂组在首剂3天前分别给予环磷酰胺300mg/m2 或生理盐水不可切除III期NSCLC一线放化疗后未进展*ECOG PS 0-1初始治疗后412周内随机分组N=1513L-BLP25*+BSC安慰剂*+BSCR多中心、随机、双盲研究2:1*分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-68BLP25 脂脂 质质 体体 疫疫
12、苗苗*化疗选择含铂方案，放疗化疗选择含铂方案，放疗50Gy*BLP 25脂质体疫苗（脂质体疫苗（L-BLP25）是针对肿瘤相关粘蛋白（）是针对肿瘤相关粘蛋白（MUC-1）的疫苗）的疫苗15OS:p=0.123STARTSTART研究研究：L-BLP25L-BLP25癌症癌症疫苗疫苗治疗治疗IIIIII期不可切除期不可切除NSCLCNSCLC的的IIIIII期研究期研究Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-68L-BLP(N=829)mOS 25.6L-BLP(N=829)mOS 25.6月月安慰剂安慰剂 (N=410)mOS 22.3(N=410)mOS 22.3月月H
13、RHR0.88 0.88，p=0.123p=0.123全组人群全组人群16Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-68同步放化疗亚组同步放化疗亚组 p=0.016p=0.016序贯序贯 p=0.38研究结果：研究结果：OS(主要终点主要终点)L-BLP(N=538)mOS 30.8L-BLP(N=538)mOS 30.8月月HRHR0.78 0.78，p=0.016p=0.016安慰剂安慰剂(N=268)mOS 20.6(N=268)mOS 20.6月月L-BLP(N=291)mOS 19.4L-BLP(N=291)mOS 19.4月月HRHR1.12 1.12，p=0.
14、38p=0.38安慰剂安慰剂(N=142)mOS 24.6(N=142)mOS 24.6月月17 结论结论 NSCLCNSCLC一线放化疗后一线放化疗后L-BLP25L-BLP25维持治疗，未达到维持治疗，未达到OSOS显著显著 获益的主要终点获益的主要终点 在预设的初始同步放化疗亚组在预设的初始同步放化疗亚组(N=806)(N=806)中，观察到中，观察到L-BLP25L-BLP25的获益的获益 可达可达10.210.2个月个月;HR=0.78;95%CI=0.64-0.95);HR=0.78;95%CI=0.64-0.95)。L-BLP25L-BLP25治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相
15、关毒性反应。治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。STARTSTART研究研究：L-BLP25L-BLP25癌症癌症疫苗疫苗治疗治疗IIIIII期不可切除期不可切除NSCLCNSCLC的的IIIIII期研究期研究18开展中的肺癌疫苗开展中的肺癌疫苗III期临床试验期临床试验 疫苗疫苗 机制机制 状态状态TG4010MUC1疫苗III期进行GSK1203486AMAGE-A3疫苗III期进行CIMAvax EGFEGF疫苗III期进行Belagenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（TGF-2转染）III期进行Tergenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（Alpha 1,3-gala
16、ctosyltransferase-expressing）III期进行https:/clinicaltrials.gov 19局部放疗联合局部放疗联合GM-CSF治疗治疗IV期肺癌（期肺癌（NCT02474186）2018例例NSCLC，2例例CR(非照射病灶完全消失非照射病灶完全消失)，2例例PR(非照射病灶最大径缩小非照射病灶最大径缩小30%以上以上)局部放疗联合局部放疗联合GM-CSF治疗治疗IV期肺癌（期肺癌（NCT02474186）21发生远隔效应患者预后好发生远隔效应患者预后好（中位（中位OS 20.99个月个月 vs 8.33个月）个月）局部放疗联合局部放疗联合GM-CSF治疗治
17、疗IV期肺癌（期肺癌（NCT02474186）22SABR and IL-2:Tumor and immunological response:Abscopal effect of SABRBefore TXI-SABRSABRSABRSABR和和IL-2IL-2：肿瘤和免疫反应：肿瘤和免疫反应：SABRSABR的异位效应的异位效应Seung et al:Sci Transl.Med 137:137,201223 RECEL Results:Cut-off 2015/05/31 RECEL Results:Cut-off 2015/05/31%（n）Erlotinib+RTEP+RTCR30.
18、816.7PR15.416.7SD46.233.3PD0 8.33NAa7.6925ORR46.233.3DCR92.366.7TKI EP PFS:21.3 m vs 6.2 m CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLCCCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC24评价评价ipilimumabipilimumab联合联合SBRTSBRT治疗肝转移患者：治疗肝转移患者：-静脉注射静脉注射ipilimumabipilimumab（3mg/kg3mg/kg）安全性和毒性；）安全性和毒性；-与与SBRTSBRT联合治疗联合治疗 1-41-4个
19、肝转移靶病灶放射治疗。个肝转移靶病灶放射治疗。60 60例登记和远端效应观察例登记和远端效应观察25 Best%change from baseline Best%change from baseline-100%0%100%200%300%2129%17%-5%-9%-100%0%100%200%300%221766554110%-%Changefrom baseline%Change from baselineABFigure 1Ipilimumab with SABR:Phase I results and immunologic correlates from peripheral T
20、-cellsTang et al:(submitted)N=31,外照射野临床获益外照射野临床获益6 M:23%与周围与周围CD8+T-cells;CD8+/CD4+T细胞比例细胞比例;CD8+T-cells 表达表达 4-1BB and PD1比例比例-Ipim-Ipim和和SABRSABR：I I期结果与免疫相关期结果与免疫相关 外周外周T T细胞细胞26ISABR：典型病例典型病例治疗前治疗前Ipi+SABR 一年后一年后Joe Y.Chang27Victor et al:Nature 529:373,2015ISABR:Radiation and dual checkpoint blo
21、ckadeSABR+anti-CTLA-4 Ascopal effect;PD-L1 mediated resistanceCombined SABR,anti-CTLA-4 and PD-1 achieve best outcome 辐射和辐射和CTLA-4、PD-L1双检查点封锁双检查点封锁SABR+SABR+抗抗CTLA-4CTLA-4抗体介导的抗抗体介导的抗PD-L1 ascopalPD-L1 ascopal效应；效应；SABRSABR联合抗联合抗CTLA-4CTLA-4和和PD-1PD-1，达到最好的效果，达到最好的效果28辐射和辐射和CTLA-4、PD-L1双检查点封锁双检查点封锁
22、SABR+SABR+抗抗CTLA-4CTLA-4抗体介导的抗抗体介导的抗PD-L1 ascopalPD-L1 ascopal效应；效应；SABRSABR联合抗联合抗CTLA-4CTLA-4和和PD-1PD-1，达到最好的效果，达到最好的效果Victor et al:Nature 529:373,201529放疗与放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移肺腺癌多发转移Golden et al.Cancer Immunol Res.2013 August 2012 RadiotherapyConcurrent therapy6MV-X 30Gy/5f liver metastasesIpilim
23、umab 3mg/kg iv q3w 3csMarked increase in CD8+and TIA-1+(细胞毒性颗粒标志)Abscopal effect远隔效应放疗联合免疫关卡抑制剂放疗联合免疫关卡抑制剂-CTLA-4抑制剂抑制剂30OncoImmunology 2014;3:e281331年后放疗与放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移肺腺癌多发转移31T u m o r w e ig h t (g)T u m o r w e ig h t (g)G1G1IgDDIg-P-PG1IgDG-PIg-PXRT+antiD1rlctticttiantirlanctan+T+RXXRTX
24、RT+ctrlrlRadiation enhances the anti-PD1 effects atthe non-irradiated tumor(abscopal effect)432102nd tum or2.01.51.00.50.0P=0.0178P=0.13021st tum or(irradiated)(nonirradiated)Slide courtesy of J.Welsh辐射增强的辐射增强的anti-PD1anti-PD1在非照射的肿瘤效应在非照射的肿瘤效应（远端效应）（远端效应）32Responsesq CR=2q PR=5q SD=5q PD=9q Total=3
25、9 Response rates(CR+PR)for Patients completing 4 cycle Ipi=33%q Metastatic NSCLCq Chemorefractoryq Measurable disease.2 sitesq Controlled brain metsq ECOG PS 0-2Eligibility#of Evaluation=18(4 Ipi cycles)NYU S14-00208:2015 ASTROIpimIpim联合局部放射治疗难治性转移性联合局部放射治疗难治性转移性NSCLCNSCLC33lJohns Hopkins University
26、l回顾性研究：2011-2014l74例患者（NSCLC 23,黑色素瘤 51）l同步：放疗前后30天内用Nivolumab或IpilimumablSRS 46例，WBRT 28例；同步免疫治疗17例l观察指标：颅内PFS，OSAbs#214,ASTRO 2015PD-1/PDL-1PD-1/PDL-1抑制剂抑制剂脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关与降低新的颅内转移瘤的发病率有关34l中位中位PFSPFS和和OSOS分别为分别为1515和和2727个月个月Abs#214,ASTRO 2015脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向
27、放射治疗脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关与降低新的颅内转移瘤的发病率有关p=0.0006p=0.0006p0.0001p0.0001lSRSSRS同步免疫治疗同步免疫治疗 可以降低脑新发病可以降低脑新发病 灶的发生率和负荷灶的发生率和负荷lSRSSRS同步免疫治疗同步免疫治疗 可能产生远隔效应可能产生远隔效应35肺癌肺癌PD-L1PD-L1预测疗效：目前证据预测疗效：目前证据Passiglia F,et al.WCLC 2015.Oral 31.0136放疗联合免疫治疗：放疗联合免疫治疗：领域面临挑战领域面临挑战l 联合最适合的有效/获益人群-筛选筛选/免疫药物种类？l 放疗联合免疫治疗的时机选择：同步/序贯？l 放疗剂量？分割方式？照射部位？照射范围？l 放疗联合免疫治疗毒副作用？l 目前肿瘤免疫治疗的临床应用不规范 l 针对肿瘤免疫治疗开展的多中心、大规模临床研究太少，l 具备国际影响力的肿瘤免疫治疗研究项目与产品极少J Clin Invest.2013;123(7):27562763.缺乏高级别的临床证据！37
