1、分子病分子病基因突变基因突变 Pr质、量异常质、量异常 功能障碍功能障碍酶蛋白病酶蛋白病基因突变基因突变 酶质、量异常酶质、量异常 代谢紊乱代谢紊乱 第一节第一节 分子病分子病1949年，年，Pauling提出提出1956年，年，Ingram证明证明 链链6 6位谷位谷aa aa 缬缬aaaa 功能分类：功能分类：（1 1）运输性蛋白病）运输性蛋白病血红蛋白病血红蛋白病（2 2）凝血与抗凝血因子缺乏症）凝血与抗凝血因子缺乏症血友病血友病（3 3）免疫蛋白缺陷病）免疫蛋白缺陷病无丙球蛋白血症无丙球蛋白血症（4 4）膜转运蛋白病）膜转运蛋白病球形细胞增多症球形细胞增多症（5 5）受体蛋白病）受体蛋
2、白病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（6 6）胶原蛋白病）胶原蛋白病MarfanMarfan综合症、综合症、成骨不全成骨不全 What is Hemoglobin?血红蛋白血红蛋白（HemoglobinHemoglobin）血红素（血红素（hoemhoem、hemeheme）珠蛋白珠蛋白（globinglobin）11p15.5假基因：假基因：HBHB 16p13.33-p13.11链链链链假基因：假基因：HBZP;HBAP链链11p15.5假基因：假基因：G链链链链A 链链链链链链假基因：假基因：HBBPG链链链链A 链链链链链链假基因：假基因：HBBP第第 16 16 基基号号 因因染
3、染 的的色色 表表体体 达达(三三)血红蛋白病的分类血红蛋白病的分类 异常血红蛋白病异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常珠蛋白分子结构异常 地中海贫血地中海贫血珠蛋白链合成速率降低珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）1949年，年，Pauling发现发现HbS；1181种（种（40%致病）致病）HbS镰型细胞贫血镰型细胞贫血4）.氧亲和力改变的血红蛋白病：氧亲和力改变的血红蛋白病：氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低 Hb Yakima 99天冬天冬aa变为组变为组aa，与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多
4、症。与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。Hb Kansas 102天冬酰胺变为苏天冬酰胺变为苏aa，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，患者紫绀患者紫绀。2 2）移码突变：）移码突变：1或或2个碱基的缺失或插入，个碱基的缺失或插入，其后碱基依次位移重新编码。其后碱基依次位移重新编码。Hb Wagne Hb Wagne 基因第基因第138138位丝位丝aaaa密码子密码子 TCC(TCC(丝氨酸）丢失丝氨酸）丢失1 1个个C C，第第142142位终止密码位终止密码TAATAA变为可读密码变为可读密码 AAGAAG（赖氨酸），翻译至（赖氨酸），翻译至1471
5、47位终止。位终止。链链146aa146aa3 3）整码突变：）整码突变：三联体密码子的缺失或插入，三联体密码子的缺失或插入，只是突变区减少或增加相应只是突变区减少或增加相应aa aa。Hb GuHb Gun Hilln Hill链第链第9191位位-第第9595位位5 5个个aa aa 缺失缺失 Hb Grady Hb Grady 链第链第117-119117-119位位 插入苯丙插入苯丙aaaa-苏苏aa-aa-脯脯aaaaHBB/HBDHBD/HBB2 2、地中海贫血（、地中海贫血（thalassemiathalassemia）地贫、地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血珠蛋白生成性障碍性贫血 合
6、成速率降低，合成速率降低，链非链非链数量不平衡链数量不平衡（1 1）地中海贫血的类型：合成速率降低，）地中海贫血的类型：合成速率降低，减缺的珠蛋白链减缺的珠蛋白链 地贫，地贫，地贫。地贫。“过剩过剩”的的链沉淀红细胞膜上，导致严重的链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血性贫血。溶血性贫血。特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在常需要输血维持生命，通常在2020岁前死亡。岁前死亡。ADAD遗传；两广、四川；发病率遗传；两广、四川；发病率 2.19%-5.1%2.19%-5
7、.1%减数分裂错配和不等交换减数分裂错配和不等交换不能合成正常的不能合成正常的珠蛋白链珠蛋白链编码序列、编码序列、5端转录调控序列、内含子剪接端转录调控序列、内含子剪接信号序列、信号序列、3端多聚腺苷酸附加信号序列端多聚腺苷酸附加信号序列（二）血友病（二）血友病B B（乙型）（乙型）PTC PTC（血浆凝血活酶血浆凝血活酶 ）缺乏症；）缺乏症；第第IXIX因子缺乏症因子缺乏症患者：似患者：似A A型，出血较轻（无出血）。型，出血较轻（无出血）。发病率低。发病率低。XRXq27.1XRXq27.1；第第IXIX因子基因：因子基因：8 8外，外，7 7内，内，415aa415aa （三）血友病（三
8、）血友病C C（丙型）（丙型）PTA PTA（plasma thromboplastin antecedent:血浆血浆凝血活酶前质）缺乏症；凝血活酶前质）缺乏症；第第XIXI因子缺乏症因子缺乏症患者：较患者：较A A、B B型血友病轻。发病率较低。型血友病轻。发病率较低。AR4q35AR4q35.2.2；1515个外显子，个外显子，625aa625aa。三、胶原蛋白病（三、胶原蛋白病（collagen diseasecollagen disease）发生方式：发生方式：1 1、原胶原基因转录和翻译过程的、原胶原基因转录和翻译过程的 缺陷。缺陷。2 2、翻译后各种修饰酶缺陷。、翻译后各种修饰酶
9、缺陷。分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20%20%-30%30%，不溶性纤维形蛋白质，与弹性，不溶性纤维形蛋白质，与弹性 蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成 细胞外基质，组织器官的支架。细胞外基质，组织器官的支架。征征四、受体蛋白病四、受体蛋白病（receptor protein diseasereceptor protein disease）受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白遗传性缺陷 受体蛋白受体蛋白膜、质、核特殊功能蛋白质膜、质、核特殊功能蛋白质 信号分子（配体）信号分子（配体）调节功能调节功能 激素（多肽类、固醇类）；神经递
10、质；激素（多肽类、固醇类）；神经递质；前列腺素；免疫因子；脂蛋白等前列腺素；免疫因子；脂蛋白等 基因突变基因突变 质、量改变质、量改变 致病致病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）遗传性高脂蛋白血症遗传性高脂蛋白血症II型型临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、角膜环（老人环）早现、心肌梗死。角膜环（老人环）早现、心肌梗死。AD不完全显性；杂合子发病（不完全显性；杂合子发病（1/500）；）；纯合子患者严重，儿童期冠心病，纯合子患者严重，儿童期冠心病，5-30岁岁心绞痛、心
11、肌梗死、猝死。心绞痛、心肌梗死、猝死。家族性高胆固醇血症发病机理：家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和和Brown（20世纪世纪70年代）年代）LDL膜受体缺陷，不能与血浆膜受体缺陷，不能与血浆LDL结合，结合，携带胆固醇的携带胆固醇的LDL无法进入细胞，不能被溶酶体水解无法进入细胞，不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制HMG CoA还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，细胞内胆固醇合成增加；细胞内胆固醇合成增加；血浆中血浆中LDL携带胆固醇增加；携带胆固醇增加；细胞内胆固醇减少；细胞外堆
12、积细胞内胆固醇减少；细胞外堆积 黄色瘤、动脉硬化黄色瘤、动脉硬化 冠心病、心肌梗死冠心病、心肌梗死血管壁沉积血管壁沉积-羟基羟基-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶还原酶 （HMG CoA reductase）底物底物中间产物中间产物中间产物中间产物终产物终产物E 1-2E 2-3E 3-PS6S7E 2-3缺乏缺乏 S2 血、尿浓度增加血、尿浓度增加 肾排出、降解肾排出、降解 无毒、无危害无毒、无危害尿黑酸尿症尿黑酸尿症 （氧化酶缺乏）（氧化酶缺乏）有毒性、致病有毒性、致病半乳糖血症（中间产物贮留）；半乳糖血症（中间产物贮留）；E缺乏缺乏 糖原贮积症（代谢底物堆积）糖原贮积症（代谢底物堆积
13、）E缺乏缺乏 终产物终产物P缺乏缺乏白化病（黑色素缺乏）白化病（黑色素缺乏）E缺乏缺乏 旁路代谢产物增多（旁路代谢产物增多（PKU）（鼠臭味（鼠臭味或霉味）或霉味）谷谷aa脱羧酶脱羧酶 5-羟色胺羟色胺 脱羧酶脱羧酶-氨基氨基 丁酸丁酸 5-羟色胺羟色胺（5-HT）5-HT神经递质神经递质智障、痴呆智障、痴呆肤、发、眼色浅肤、发、眼色浅（影响（影响脑功能）脑功能）酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏 酪氨酸酪氨酸透过酶缺乏透过酶缺乏IIII型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；尿（半乳
14、糖、半乳糖醇）。病症较轻。尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。基因基因1717q2q25.15.1。IIIIII型：半乳糖尿苷型：半乳糖尿苷2-2-磷酸磷酸-4-4-表异构酶缺乏；表异构酶缺乏；可无症状或类似经典型可无症状或类似经典型半乳糖血症。半乳糖血症。基因基因1 1p36p36.11.11。发病率发病率1/1000001/100000（IIII、IIIIII型）。型）。病程：出生时病程：出生时正常；正常；进乳几天后进乳几天后呕吐、拒食、倦怠、呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重。腹泻、失重。（母乳喂养重于牛奶喂养）；（母乳喂养重于牛奶喂养）；一周后一周后肝肿大、腹水、黄疸；肝肿大、腹水、黄疸；1-
15、2月后月后白内障；白内障；几个月后几个月后智力低下，死于肝功能智力低下，死于肝功能 衰竭或感染。衰竭或感染。新生儿筛查，限食半乳糖成分。新生儿筛查，限食半乳糖成分。血含血含 量高量高低血低血糖症糖症毒性：晶状体渗毒性：晶状体渗透压；白内障。透压；白内障。积累致病：积累致病：肝肝-肝硬化肝硬化脑脑-智力低下智力低下肾、肠肾、肠-aa 吸收障碍吸收障碍 肾功能损害肾功能损害+半乳糖半乳糖半乳糖激酶半乳糖激酶缺乏（患半缺乏（患半乳糖血症乳糖血症II型）型）半乳糖半乳糖1-磷酸磷酸2-磷酸尿苷磷酸尿苷 葡萄糖葡萄糖2-磷酸尿苷磷酸尿苷 半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸尿苷转移酶尿苷转移酶缺乏（患
16、半缺乏（患半乳糖血症乳糖血症I型）型）葡萄糖葡萄糖1-磷酸磷酸 醛糖醛糖还原酶还原酶 半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖6-磷酸磷酸在中枢神经系在中枢神经系统形成脑苷酯统形成脑苷酯1-磷酸磷酸 己糖己糖糖原糖原酵解酵解+半乳糖代谢途径半乳糖代谢途径半乳糖尿苷半乳糖尿苷2-2-磷酸磷酸-4-4-表表异构酶缺乏异构酶缺乏（患半乳糖（患半乳糖血症血症IIIIII型）型）（四）（四）糖原贮积症糖原贮积症糖原代谢病糖原代谢病 临床症状：损害临床症状：损害肝脏；肌肉；心脏；肝脏；肌肉；心脏；肾脏；神经系统。肾脏；神经系统。缺陷酶、表征缺陷酶、表征13类型（严重性、预后）类型（严重性、预后）糖原贮积症糖原贮积症I
17、型（型（von Gierke病）病）葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶；磷酸酶；严重。严重。糖原贮积症糖原贮积症VI型（型（Hers病）病）肝磷酸化酶；较轻肝磷酸化酶；较轻肝糖原肝糖原葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶缺乏（患缺乏（患von Gierke病）病）葡萄糖葡萄糖（供组织（供组织利用）利用）己糖激酶己糖激酶无氧糖酵解无氧糖酵解磷酸戊糖磷酸戊糖乳酸（过量，导致酸中毒）乳酸（过量，导致酸中毒）尿酸（高尿酸血症）尿酸（高尿酸血症）脂肪（高脂血症）脂肪（高脂血症）肝糖原代谢途径（主要步骤）肝糖原代谢途径（主要步骤）积聚积聚肝肿大肝肿大空腹低血糖空腹低血糖脂肪脂肪酮血症酮血症
