1、免疫耐受主题医学知识第一节 中枢耐受形成及机制一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受受 OwenOwen的观察的观察 于于19451945年首先报道了年首先报道了在胚胎期接触同种在胚胎期接触同种异型异型AgAg所致的免疫所致的免疫耐受现象耐受现象2免疫耐受主题医学知识异卵双生的牛异卵双生的牛胚胎期接触同种异型抗原可致免疫耐受，具有抗胚胎期接触同种异型抗原可致免疫耐受，具有抗原特异性。原特异性。3免疫耐受主题医学知识Medawar新生期耐受实验揭示当体内的免疫细胞处于早期发育阶段，可人工诱导揭示当体内的免疫细胞处于早期发育阶段，可人工诱导其对非己抗原产生耐
2、受。其对非己抗原产生耐受。胚胎期或新生期接触胚胎期或新生期接触Ag将导致耐受。将导致耐受。4免疫耐受主题医学知识胚胎期胚胎期新生期新生期自身或外来的抗原刺激自身或外来的抗原刺激不成熟的不成熟的T、B细胞细胞形成免疫耐受形成免疫耐受对相同抗原不引起应答，对相同抗原不引起应答，长期持续，不会轻易被打破。长期持续，不会轻易被打破。5免疫耐受主题医学知识 中枢耐受：在胚胎期及出生后中枢耐受：在胚胎期及出生后T T、B B细胞在中细胞在中 枢免疫器官发育的枢免疫器官发育的过程中，遇到过程中，遇到 （自身）抗原所形（自身）抗原所形成的耐受。成的耐受。外周耐受：成熟的外周耐受：成熟的T T、B B细胞，遇内
3、源性或外细胞，遇内源性或外 源性抗原，不产生源性抗原，不产生免疫应答，而免疫应答，而 显示免疫耐受。显示免疫耐受。6免疫耐受主题医学知识二.中枢耐受的机制(一一)T)T细胞中枢耐受的建立细胞中枢耐受的建立1.1.自身反应性自身反应性T T细胞在胸腺中的阴性选择导致克隆清细胞在胸腺中的阴性选择导致克隆清除。除。2.2.自身反应性自身反应性T T细胞在胸腺中发育成自然调节性细胞在胸腺中发育成自然调节性T T细胞（细胞（CD4CD4+CD25CD25+Foxp3Foxp3+T,nTreg)T,nTreg)。7免疫耐受主题医学知识8免疫耐受主题医学知识自身抗原：自身抗原：1)1)普遍存在的自身抗原：存
4、在于体内各组织细胞上普遍存在的自身抗原：存在于体内各组织细胞上。也表达在胸腺基质细胞，诱导克隆消除。也表达在胸腺基质细胞，诱导克隆消除。2)2)组织特异性抗原组织特异性抗原:存在于特定组织细胞上。如胰岛存在于特定组织细胞上。如胰岛素，甲状腺蛋白，腮腺蛋白。素，甲状腺蛋白，腮腺蛋白。如何表达在胸腺内？如何表达在胸腺内？通过胸腺髓质上皮细胞内表达的通过胸腺髓质上皮细胞内表达的自身免疫调节因自身免疫调节因子子（autoimmune regulator,AIRE)autoimmune regulator,AIRE)驱使胸腺上驱使胸腺上皮细胞表达组织特异性抗原。皮细胞表达组织特异性抗原。AIREAIRE
5、基因突变：自身免疫性多内分泌病基因突变：自身免疫性多内分泌病-白色念珠白色念珠菌病菌病-外胚层营养不良症。外胚层营养不良症。9免疫耐受主题医学知识(二）二）B B细胞中枢耐受的建立细胞中枢耐受的建立1.1.自身反应性自身反应性B B细胞在骨髓中的阴性选择导致细胞在骨髓中的阴性选择导致克隆清除。克隆清除。2.2.自身反应性自身反应性B B细胞在骨髓中识别自身抗原后细胞在骨髓中识别自身抗原后,重排轻链的重排轻链的VJVJ基因（基因（receptor editing receptor editing，受体编辑），产生新的，受体编辑），产生新的BCRBCR，不再对自身，不再对自身抗原产生应答。抗原产生
6、应答。10免疫耐受主题医学知识11免疫耐受主题医学知识 第二节第二节 外周耐受的机制外周耐受的机制 外周耐受：外周耐受：成熟的成熟的T T、B B细胞遇内源性或外源性抗原，细胞遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。不产生免疫应答，而显示免疫耐受。12免疫耐受主题医学知识（一）克隆清除（一）克隆清除（clone deletionclone deletion）自身反应性自身反应性T T细胞遇到自身抗原并与之高亲和力结合，细胞遇到自身抗原并与之高亲和力结合，导致此类导致此类T T细胞克隆清除。细胞克隆清除。（二）免疫忽视（二）免疫忽视(immunological ignorance)
7、(immunological ignorance)自身抗原亲和力低或浓度低，不足以活化自身反应性自身抗原亲和力低或浓度低，不足以活化自身反应性T T、B B细胞。这种免疫忽视可以被打破。细胞。这种免疫忽视可以被打破。异嗜性抗原：存在于人、动物及微生物等不同种属之异嗜性抗原：存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原。溶血性链球菌的表面抗原成分与人肾间的共同抗原。溶血性链球菌的表面抗原成分与人肾小球基底膜及心肌组织存在共同抗原。链球菌感染引小球基底膜及心肌组织存在共同抗原。链球菌感染引发心肌炎或肾小球肾炎。发心肌炎或肾小球肾炎。13免疫耐受主题医学知识（三）克隆失能（三）克隆失能（clona
8、l anergy)clonal anergy)：T cell:T cell:未成熟未成熟DC(iDC)DC(iDC)提呈自身抗原给提呈自身抗原给T-T-1 1stst 信号。信号。但但iDCiDC不能提供足够的不能提供足够的2 2nd nd 信号。信号。B cell B cell：a.a.缺乏来自缺乏来自T T细胞的第二信号。细胞的第二信号。b.b.长期暴露于可溶性抗原，不长期暴露于可溶性抗原，不能是能是BCRBCR交交 联。联。14免疫耐受主题医学知识（五）免疫豁免部位的抗原在生理条件（五）免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答下不引起免疫应答 免疫豁免部位：脑、眼前房、胎盘、睾丸等。
9、免疫豁免部位：脑、眼前房、胎盘、睾丸等。特点：特点：1 1、生理屏障：隔离部位细胞不能进入淋巴及血液循、生理屏障：隔离部位细胞不能进入淋巴及血液循 环；免疫细胞不能进入隔离部位。环；免疫细胞不能进入隔离部位。2 2、局部微环境：抑制、局部微环境：抑制Th1Th1反应，向反应，向Th2 Th2 方向分化。方向分化。3 3、通过表达、通过表达FasLFasL与高表达与高表达Fas Fas 的活化的活化TcellTcell结合结合,诱导诱导 凋亡。凋亡。4 4、产生抑制性免疫因子：、产生抑制性免疫因子：TGF-TGF-，表达表达PDL。16免疫耐受主题医学知识第三节第三节 后天接触抗原导致的免疫耐受
10、后天接触抗原导致的免疫耐受 又称人工诱导的外周免疫耐受又称人工诱导的外周免疫耐受 能持续一段时间，部分耐受可能随诱导因能持续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失，耐受亦逐渐解除。素的消失，耐受亦逐渐解除。与抗原因素及机体因素有关。与抗原因素及机体因素有关。17免疫耐受主题医学知识（一）抗原因素（一）抗原因素1.抗原剂量：抗原剂量：给小鼠注射给小鼠注射BSA 10-8mmol/L10-6 10-7mmol/L10-5mmol/L不产生抗体不产生抗体产生抗体产生抗体不产生抗体不产生抗体低带耐受低带耐受高带耐受高带耐受18免疫耐受主题医学知识抗原剂量过低抗原剂量过低低带耐受低带耐受Low zone
11、 tolerance 不足以激活免疫细胞不足以激活免疫细胞 新生期新生期 成年动物成年动物 （免疫细胞未成熟（免疫细胞未成熟 成熟）成熟）2.2.生理状态：在免疫抑制状态下易诱发耐受生理状态：在免疫抑制状态下易诱发耐受。（应用环磷酰胺，环孢素，糖皮质激素。（应用环磷酰胺，环孢素，糖皮质激素）3.3.遗传背景：与遗传背景：与MHCMHC背景有关。乙型肝炎疫背景有关。乙型肝炎疫苗不产生抗体。苗不产生抗体。25免疫耐受主题医学知识第四节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。切相关。正常情况下：机体对自身抗原产生免疫自正常情况下：机体对
12、自身抗原产生免疫自身耐受身耐受,而对病原体、肿瘤产生免疫应答而对病原体、肿瘤产生免疫应答.病理情况：自身免疫病、感染、肿瘤病理情况：自身免疫病、感染、肿瘤.26免疫耐受主题医学知识一、建立免疫耐受:(自身免疫病,器官移植,过敏)1 1、口服或静脉注射免疫原，建立全身耐受、口服或静脉注射免疫原，建立全身耐受 (EAE,(EAE,口口 服服MBP)MBP)2 2、使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽：、使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽：3 3、阻断共刺激信号、阻断共刺激信号4 4、诱导免疫偏离、诱导免疫偏离5 5、骨髓和胸腺移植、骨髓和胸腺移植6 6、过继输入抑制性免疫细胞、过继输入抑制性免疫细胞
13、27免疫耐受主题医学知识 由特异性识别自身碱性磷鞘蛋白（由特异性识别自身碱性磷鞘蛋白（myelin basic protein myelin basic protein,MBP,MBP）Th1Th1细胞引起。细胞引起。特异识别碱性磷鞘蛋白特异识别碱性磷鞘蛋白MBPMBP的的TCRTCR转基因小鼠能正常生活，转基因小鼠能正常生活，无无EAEEAE。原因：外周原因：外周MBPMBP表达量低，中枢神经系统中表达量低，中枢神经系统中MBPMBP表达量高，表达量高，处于免疫隔离部位，使处于免疫隔离部位，使T T细胞处于免疫忽视状态细胞处于免疫忽视状态 。注射加有完全弗氏佐剂的注射加有完全弗氏佐剂的MBP
14、,TMBP,T被活化，效应被活化，效应Th1Th1细胞，细胞，表面表达表面表达AMAM（LFA-1LFA-1、VLA-4VLA-4）,与血管壁上的相应与血管壁上的相应AMAM粘附粘附,穿过血脑屏障，进入中枢神经系统穿过血脑屏障，进入中枢神经系统,与表达与表达MBPMBP的细胞的细胞结合结合,致致EAEEAE。实验性变态反应性脑脊髓炎实验性变态反应性脑脊髓炎 (EAE)(EAE)(Experimental Allergic Encephalomyelitis)(Experimental Allergic Encephalomyelitis)28免疫耐受主题医学知识1.1.阻断免疫抑制分子：用封闭
15、抗体封闭阻断免疫抑制分子：用封闭抗体封闭CTLA-4CTLA-4及及PD-1PD-1分子，阻断其抑制作用。分子，阻断其抑制作用。2.2.激活共刺激信号：用激动性抗体刺激共刺激分激活共刺激信号：用激动性抗体刺激共刺激分子（子（CD40)CD40)，激淋巴细胞。，激淋巴细胞。3.3.减少减少TregTreg数量或抑制数量或抑制TregTreg功能：功能：TregCD4TregCD4+CD25CD25+Foxp3Foxp3+,应用抗应用抗CD25CD25抗体可以部抗体可以部分减少分减少TregTreg的数量。的数量。4.4.增强增强DCDC的功能：应用佐剂和刺激的功能：应用佐剂和刺激TLRTLR的分子促的分子促进进DCDC成熟，增强抗原提成能力。成熟，增强抗原提成能力。5.5.细胞因子及其抗体的合理使用：细胞因子及其抗体的合理使用：IFN-IFN-，IL-12分别激活巨噬细胞，分别激活巨噬细胞，NK细胞，协助细胞，协助CTL活化活化。抗抗 TGF-抗体。抗体。二、打破免疫耐受：（肿瘤，慢性感染）二、打破免疫耐受：（肿瘤，慢性感染）29免疫耐受主题医学知识
