1、 第五章第五章 补体系统补体系统 Complement system,C高美华医学免疫学第五章 补体系统1内容简介内容简介n一一.补体概述补体概述n二二.补体的激活途径补体的激活途径n三三.补体的生物学功能补体的生物学功能n四四.补体激活的调节补体激活的调节n五五.补体相关疾病及干预策略补体相关疾病及干预策略高美华医学免疫学第五章 补体系统2第一节第一节 补体概述补体概述n Complement was first discoveried by Bordet in 1889.It was said to complement the antibacterial activity of anti
2、body hence the name complement.n18951895年比利时细菌学家年比利时细菌学家BordetBordet通过免疫溶菌试验通过免疫溶菌试验发现补体系统，发现补体系统，19191919年获诺贝尔奖。年获诺贝尔奖。补体系统是补体系统是一个高度复杂的生物反应体系，既是固有免疫防一个高度复杂的生物反应体系，既是固有免疫防御机制，又是体液免疫效应分子。御机制，又是体液免疫效应分子。是抗体发挥溶是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故称为补体细胞作用的必要补充条件，故称为补体目前研目前研究热点是补体异常与疾病相关性。究热点是补体异常与疾病相关性。高美华医学免疫学第五章 补体系统
3、3高美华医学免疫学第五章 补体系统4一、补体的概念一、补体的概念Conception of complementnComplement are globulin of Heat-labile with enzyme activity in normal serum proteins from liver cell and macrophagesn补体是存在于正常人和动物血清、组织补体是存在于正常人和动物血清、组织液及细胞表面、不耐热、具酶活性可介液及细胞表面、不耐热、具酶活性可介导免疫应答及炎症反应的导免疫应答及炎症反应的球蛋白。球蛋白。高美华医学免疫学第五章 补体系统5二二 组成：组成：30
4、30多种蛋白（占）多种蛋白（占）n1.1.固有补体成份：固有补体成份：C1-C9 B D MBL C1-C9 B D MBL MASP-1 MASP-1 MASP-2,MASP-2,C1qC1q分子量最大分子量最大(400KD),C3(400KD),C3含含量最高量最高(1200mg/L),D(1200mg/L),D含量最少（含量最少（mg/L)mg/L)2.2.调节蛋白：调节蛋白：1 1）血浆可溶性因子：）血浆可溶性因子：C1INH C4bpC1INH C4bp H I H I 2 2）膜结合蛋白：）膜结合蛋白：C8bp C8bp CD59CD59 S S DAF MCPDAF MCP 3.
5、3.受体：受体：CR1CR1-CR5,C3aR C4aR C5aR-CR5,C3aR C4aR C5aR高美华医学免疫学第五章 补体系统6三三 命名及理化结构：命名及理化结构：命名命名:根据发现先后根据发现先后,C1-C9.,C1-C9.根据功能根据功能,C1INH C4bP,C1INH C4bP理化性质理化性质:不耐热，标本不耐热，标本-20-20保存保存结构结构:糖蛋白糖蛋白-球蛋白。约占球蛋白。约占5-6%5-6%。C1qrsC1qrs，C2C7C6C9/aC2C7C6C9/a，C4C8/a,C3C5/C4C8/a,C3C5/（见图）（见图）高美华医学免疫学第五章 补体系统7 C1/Q
6、R S C1/Q R S C2 C6 C7 C9/aC2 C6 C7 C9/a链链C4 C8/a+rC3 C5/a+链链高美华医学免疫学第五章 补体系统8四四合成与代谢：合成与代谢：肝细胞、巨噬细胞、肝细胞、巨噬细胞、肾细胞、角质细胞肾细胞、角质细胞特点特点:补体基因表达有组织特异性补体基因表达有组织特异性,补体生补体生物合成受多种细胞因子物合成受多种细胞因子(IL1 IL6 IFNr)(IL1 IL6 IFNr)调节，调节，代谢极快代谢极快，衰减，衰减1/2/1/2/日。日。高美华医学免疫学第五章 补体系统9经典、旁路、经典、旁路、MBLMBL三条既独立又交叉的途经三条既独立又交叉的途经一一
7、.经典途经经典途经(Classical Pathway,CP)(Classical Pathway,CP)1 1 激活条件及特点激活条件及特点:（1 1）ICIC为激活剂为激活剂（2 2）C1QC1Q为识别单位（为识别单位（3 3）C1-C9C1-C9均参与均参与（4 4）体免效应阶段发挥作用）体免效应阶段发挥作用2 2激活过程：早期及晚期步骤激活过程：早期及晚期步骤识别、活化阶段：识别、活化阶段：C1 4 2 3C1 4 2 3活化活化膜攻击阶段膜攻击阶段:C5-C9:C5-C9活化形成攻膜复合体活化形成攻膜复合体(MAC)(MAC)第二节第二节 补体的活化补体的活化（Activation
8、of Complement）高美华医学免疫学第五章 补体系统10酶促级联反应酶促级联反应,扩大的连锁反应扩大的连锁反应高美华医学免疫学第五章 补体系统11高美华医学免疫学第五章 补体系统12高美华医学免疫学第五章 补体系统13C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3ab经典途径：C3、C5转化酶的产生转化酶的产生C4b2a3bisC5convertase高美华医学免疫学第五章 补体系统14C5的活化C3b C2aC4bC5bC5a 高美华医学免疫学第五章 补体系统15膜攻击复合物(MAC)的组装C5b C6C7高美华医学免疫学第五章 补体系统16MAC插入细胞膜C5b
9、 C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9 高美华医学免疫学第五章 补体系统17高美华医学免疫学第五章 补体系统18二二 甘露聚糖结合凝集素激活途经甘露聚糖结合凝集素激活途经(mannan-binding lectin pathway,MBL)(mannan-binding lectin pathway,MBL)：1.1.特点特点:(1).(1).病原菌甘露糖为激活剂病原菌甘露糖为激活剂:MBLMBL糖糖识别区（识别区（Cabohydrate recognition Cabohydrate recognition domain,CRD)domain,CRD)的球状结构识别结合甘露糖的
10、球状结构识别结合甘露糖 (2).(2).无需抗体参与无需抗体参与 (3).(3).越过越过C1C1直接激活直接激活C4 C2C4 C2，(4).(4).在感染早期发挥溶菌作用。在感染早期发挥溶菌作用。n2.2.激活过程：激活过程：细菌细菌巨噬细胞巨噬细胞 IL1 6 IL1 6 TNFaTNFa肝细胞肝细胞MBLMBL（CRD+CRD+病菌甘露糖）病菌甘露糖）C4 2C4 2C9C9高美华医学免疫学第五章 补体系统19高美华医学免疫学第五章 补体系统20高美华医学免疫学第五章 补体系统21三三 旁路途经旁路途经(alternative pathway,AP)：n1 1特点特点:(1)(1)LP
11、SLPS为激活剂为激活剂 (2)B D P(2)B D P因子参与因子参与(3)(3)直接从直接从C3C3始活化补体始活化补体n(4)(4)无需抗体参与无需抗体参与(5)(5)在感染早期发在感染早期发挥效应挥效应n2 2激活过程：（见图）激活过程：（见图）高美华医学免疫学第五章 补体系统22高美华医学免疫学第五章 补体系统23高美华医学免疫学第五章 补体系统24高美华医学免疫学第五章 补体系统25高美华医学免疫学第五章 补体系统26高美华医学免疫学第五章 补体系统27共同末端效应：膜攻击复合体共同末端效应：膜攻击复合体（Membrane attack complex,MACMembrane a
12、ttack complex,MAC）nMACMAC组成：组成：C5 6 7 8/1C5 6 7 8/1分子分子+C9/12-18+C9/12-18 MACMAC效应机制：效应机制：在胞膜上形成小孔在胞膜上形成小孔(似穿似穿孔素），使得小的可溶性分子、离子以孔素），使得小的可溶性分子、离子以及水分子可自由透过胞膜，但蛋白质之及水分子可自由透过胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致胞内渗透压降低，细胞溶解。此外，导致胞内渗透压降低，细胞溶解。此外，末端补体成分插入胞膜，可能使致死量末端补体成分插入胞膜，可能使致死量钙离子被动向胞内弥散，并最终导致细
13、钙离子被动向胞内弥散，并最终导致细胞死亡。胞死亡。高美华医学免疫学第五章 补体系统28高美华医学免疫学第五章 补体系统29高美华医学免疫学第五章 补体系统30 补体三条激活途经比较补体三条激活途经比较n 经典经典（CP）旁路旁路（AP）甘露聚糖甘露聚糖（MBL）n 激活物激活物 IC LPS CRP+MBLn 参与成份参与成份 C1-C9 C3-C9 C2-C9n C3转化酶转化酶 C4b2a C3bBb C4b2an C5转化酶转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3bn 作用作用 体免效应阶段体免效应阶段 早期抗感染早期抗感染 早期抗感染早期抗感染 高美华医学免疫学第五章 补体系
14、统31第三节第三节 补体的生物学作用补体的生物学作用 Biological function of Complement 一一溶菌、溶细胞作用：溶菌、溶细胞作用：高美华医学免疫学第五章 补体系统32 溶解溶解G G-细菌细菌 溶病毒溶病毒 高美华医学免疫学第五章 补体系统33二二 调理吞噬作用：调理吞噬作用：C3bC3b是重是重要调理素要调理素高美华医学免疫学第五章 补体系统34三三参与炎症反应：参与炎症反应：C3a C4a C5aC3a C4a C5a C3a C5a+C3a C5a+肥大细胞肥大细胞R R炎性介质释放炎性介质释放 C5aC5a血管内皮细胞血管内皮细胞血管通透性增加血管通透性
15、增加 趋化因子趋化因子趋化白细胞趋化白细胞高美华医学免疫学第五章 补体系统35高美华医学免疫学第五章 补体系统36 四四.免疫黏附免疫黏附高美华医学免疫学第五章 补体系统37n五 维 持 免 疫 自 稳五 维 持 免 疫 自 稳 凋 亡 细 胞凋 亡 细 胞+C3b+MQC3bR+C3b+MQC3bR 清除清除n六六.连接固有与适应免疫的桥梁连接固有与适应免疫的桥梁n识别阶段：识别阶段：C3b+MQC3bR-C3b+MQC3bR-网络固定抗原网络固定抗原n增殖分化阶段：促进增殖分化阶段：促进T BT B细胞增殖分化细胞增殖分化n效应阶段：效应阶段：C3b+MQ/NKC3bRC3b+MQ/NKC
16、3bR ADCC ADCCn七补体系统与凝血、纤溶、激肽系统七补体系统与凝血、纤溶、激肽系统：共同激活物（共同激活物（LPS IC)LPS IC)及抑制因子及抑制因子（C1INH)C1INH)、相同的生物活性、相同的生物活性(炎症）炎症）高美华医学免疫学第五章 补体系统38补体受体的生物学效应补体受体的生物学效应nCR1:CR1:属单链的膜结合蛋白，与属单链的膜结合蛋白，与C3b,C4bC3b,C4b有高度有高度亲合力亲合力.分布于红细胞分布于红细胞,巨噬细胞巨噬细胞,B,B细胞细胞n 1 1、调理吞噬、调理吞噬(MQ)(MQ)n 2 2、清除免疫复合物清除免疫复合物(RBC)(RBC)、n
17、3 3、促进、促进B B细胞增殖分化细胞增殖分化(B)(B)n 4 4、能抑制、能抑制C3C3转化酶形成作用转化酶形成作用 CR2CR2：EBVR EBVR，与，与B B细胞活化、增殖、记忆有关细胞活化、增殖、记忆有关 CR3CR3：凝集素活性及粘附作用：凝集素活性及粘附作用 CR4CR4：增强：增强FcFc受体介导的吞噬作用受体介导的吞噬作用高美华医学免疫学第五章 补体系统39第四节第四节 补体激活的调控补体激活的调控 4 Modulation of Complement n（一）（一）自身调控自身调控(auto-regulation)：C3b C3b C4b C5b C3bBb C4b2b
18、C4b C5b C3bBb C4b2b衰变衰变n（二）调 节 因 子 作 用（二）调 节 因 子 作 用(func t i o n o f regulatory factors)：包括防止或限制包括防止或限制补体在液相中自发激活的抑制物，抑制补体对补体在液相中自发激活的抑制物，抑制补体对底物催化的调节物，保护机体组织细胞免受补底物催化的调节物，保护机体组织细胞免受补体损伤的抑制物。如体损伤的抑制物。如CD59CD59抑制抑制C9C9与与C8C8结合。结合。CINH CINH、C4bpC4bp、C8bpC8bp、H H、I I（见表（见表5-1 5-1）高美华医学免疫学第五章 补体系统401.C
19、11.C1抑制因子（抑制因子（C1 inhibitor,C1INHC1 inhibitor,C1INH）nC1INHC1INH其作用机理是其作用机理是:C1INH:C1INH通过提供一个通过提供一个酷似酷似C1rC1r和和C1sC1s的正常底物的序列为的正常底物的序列为“锈锈铒铒”(“bait”),(“bait”),被被C1rC1r和和C1sC1s裂解暴露裂解暴露出一个活性部位出一个活性部位,然后再与然后再与C1rC1r或或C1sC1s结结合形成共价的酯键合形成共价的酯键,使其脱离使其脱离C1q,C1q,而发挥而发挥抑制抑制C1rC1sC1rC1s活性的作用。活性的作用。高美华医学免疫学第五章
20、 补体系统412.C42.C4结合蛋白（结合蛋白（C4 binding protein,C4 binding protein,C4bp)C4bp)nC4bpC4bp由由8 8个亚单位组成个亚单位组成,电镜下观察形似电镜下观察形似蜘蛛蜘蛛,C4bpC4bp以两种方式抑制补体的活化：（）通过以两种方式抑制补体的活化：（）通过其其与与C2C2竞争竞争C4bC4b（强（强2727倍）倍）,而从而从C4b2bC4b2b中取代中取代C2b,C2b,并通过其与并通过其与C4bC4b的结合而阻止剩余的的结合而阻止剩余的C2C2同同C4bC4b结合结合,由此由此抑制抑制C3C3转化酶的形成转化酶的形成。（）。（
21、）C4bpC4bp作为作为I I因子的一种辅助因子因子的一种辅助因子,促进促进I I因子对因子对C4bC4b的裂解的裂解。高美华医学免疫学第五章 补体系统42高美华医学免疫学第五章 补体系统433.3.促衰变因子促衰变因子(decay accelerating(decay accelerating factor,factor,DAF-CD55)n促衰变因子（促衰变因子（DAFDAF）广泛分布于各种血细）广泛分布于各种血细胞及多种细胞上胞及多种细胞上,包括红细胞、粒细胞、包括红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞单核细胞、淋巴细胞(T(T、B)B)等。等。DAFDAF的生的生物学活性是物学活性是保护
22、宿主细胞免遭补体介导保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏的溶解破坏。其作用机理是，。其作用机理是，DAFDAF不仅可不仅可阻止经典或替代途径阻止经典或替代途径C3C3和和C5C5转化酶的装转化酶的装配配，并且可通过诱导催化单位并且可通过诱导催化单位C2bC2b或或BbBb的的快速解离快速解离而使已形成的而使已形成的C3C3、C5C5转化酶转化酶失去稳定性。失去稳定性。无无fIfI辅作用辅作用 高美华医学免疫学第五章 补体系统44高美华医学免疫学第五章 补体系统454.4.膜辅蛋白（膜辅蛋白（membrane cofactor membrane cofactor protein,MCP-CD46)
23、protein,MCP-CD46)nMCPMCP分布于白细胞，上皮细胞主要功能分布于白细胞，上皮细胞主要功能是与是与C3bC3b或或C4bC4b结合而结合而促进促进I I因子对因子对C3bC3b和和C4bC4b的裂解灭活，的裂解灭活，从而保护自身宿主细胞从而保护自身宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏免遭补体介导的溶解破坏高美华医学免疫学第五章 补体系统465.CD595.CD59：膜反应性溶破抑制物：膜反应性溶破抑制物n作用机理：作用机理：通过其与通过其与C7C7结合、而阻止结合、而阻止C8C8、C9MACC9MAC的组装。的组装。当其与当其与C5bC5b7 7复合物结合复合物结合后，可阻止其再与
24、后，可阻止其再与C8C8结合；当其与结合；当其与C8C8结结合后，则可阻碍结合至合后，则可阻碍结合至MACMAC上的第上的第1 1个个C9C9分子的铺展，从而阻止后继分子的铺展，从而阻止后继C9C9的结合；的结合；而当其与而当其与MACMAC中的中的C9C9结合后结合后,又可阻止又可阻止C9C9进一步的聚合。目前进一步的聚合。目前本室重点研究本室重点研究CD59CD59抗补体活性及与肿瘤逃逸信号转导的相抗补体活性及与肿瘤逃逸信号转导的相关性关性高美华医学免疫学第五章 补体系统47高美华医学免疫学第五章 补体系统48高美华医学免疫学第五章 补体系统49高美华医学免疫学第五章 补体系统50 第五节
25、第五节 补体相关疾病及干预策略补体相关疾病及干预策略(5 complement associated with disease)n一一.补体相关临床疾病：补体相关临床疾病：正常情况下补体适正常情况下补体适时、适度被激活。但如补体时、适度被激活。但如补体遗传缺陷或异遗传缺陷或异常激活常激活均可导致补体异常疾病。均可导致补体异常疾病。（一）（一）固有成份遗传缺陷固有成份遗传缺陷:C3C3缺乏缺乏吞噬作用减弱吞噬作用减弱严重严重G G-菌化脓感菌化脓感染。染。C4C2C4C2缺乏缺乏ICIC沉积沉积自身免疫病自身免疫病高美华医学免疫学第五章 补体系统51（二）调节蛋白缺陷：（二）调节蛋白缺陷：C1I
26、NHC1INH缺乏缺乏遗传性血管性水肿遗传性血管性水肿H IH I C3 C3消耗消耗肾小球肾炎肾小球肾炎CD59 DAF MCPCD59 DAF MCP低表达低表达 阵发性阵发性血红蛋白尿及贫血血红蛋白尿及贫血 （三）（三）继发性补体减少性疾病：继发性补体减少性疾病：肝病肝病合成不足合成不足:肾病及烧伤肾病及烧伤大量丢失大量丢失:n免疫复合物病免疫复合物病(SLE(SLE 肾炎肾炎 n类风关类风关消耗过多消耗过多:高美华医学免疫学第五章 补体系统52n（四）与传染病有关：（四）与传染病有关：1 1）病毒表达）病毒表达MCPMCP模拟蛋模拟蛋白或上调白或上调MCPMCP表达量；表达量；2 2）
27、干扰补体与免疫复干扰补体与免疫复合物结合；合物结合；3 3）利用补体受体作为病毒受体。）利用补体受体作为病毒受体。n（五）补体与母胎免疫（五）补体与母胎免疫：胎盘滋养层细胞高表：胎盘滋养层细胞高表达达CD59 DAF MCPCD59 DAF MCP可保护胎儿免受母体补体攻击。可保护胎儿免受母体补体攻击。精子高表达精子高表达CD59CD59可保护精子免受女性生殖道抗可保护精子免受女性生殖道抗精子抗体及补体的攻击。如缺乏可致流产及不精子抗体及补体的攻击。如缺乏可致流产及不孕症发生孕症发生n（六）与肿瘤免疫逃逸有关（六）与肿瘤免疫逃逸有关：肿瘤细胞过表达：肿瘤细胞过表达CD59 CD59 DAF-D
28、AF-抗补体与肿瘤逃逸信号转导相关。抗补体与肿瘤逃逸信号转导相关。高美华医学免疫学第五章 补体系统53正常细胞正常细胞 宫颈癌宫颈癌helahela细胞细胞高美华医学免疫学第五章 补体系统54脂筏内脂筏内CD59CD59棕榈酸基团转位至棕榈酸基团转位至LATLAT促使肿瘤细胞恶性增殖促使肿瘤细胞恶性增殖 CD59 LAT CD59-LAT 高美华医学免疫学第五章 补体系统55二二.干预策略干预策略n1.1.抗生素、补体抗生素、补体-感染感染n2.2.输注补体及新鲜血浆输注补体及新鲜血浆补体缺陷补体缺陷n3.3.免疫抑制剂免疫抑制剂-自身免疫病自身免疫病n4.4.补体调节因子（补体调节因子（DA
29、FDAF、MCPMCP、CD59CD59）-阵发性阵发性血红蛋白尿血红蛋白尿n5.5.受体拮抗剂（受体拮抗剂（C5aRC5aR拮抗剂）拮抗剂）-类风关类风关n6.6.阻断性抗体（抗阻断性抗体（抗C5aC5a）-炎症炎症n7.7.抗抗CD59CD59单抗抗单抗抗CD20CD20单抗单抗-T B-T B系白血病系白血病高美华医学免疫学第五章 补体系统56三、补体检测：三、补体检测：n1.50%1.50%溶血试验，测补体总量溶血试验，测补体总量2.2.酶标记：测各种补体含量（酶标记：测各种补体含量（C3C3，C567C567）n3.3.单扩试验：测单扩试验：测C3C3含量含量高美华医学免疫学第五章 补体系统57本章要点本章要点n1.1.补体三条激活途经的区别补体三条激活途经的区别n2.2.补体的生物学功能补体的生物学功能n3.MAC3.MAC概念概念n4.4.主要补体调节蛋白的作用机理主要补体调节蛋白的作用机理n5.5.补体异常与临床疾病的相关性补体异常与临床疾病的相关性高美华医学免疫学第五章 补体系统58
