1、医学遗传学 Medical Genetics 多基因病多基因病多基因病多基因病 Polygenetic disordersPolygenetic disordersl前言l精神分裂症l糖尿病l原发性高血压 l神经退行性疾病前言前言 许多常见病或多发畸形的发病率为0.1%1%，有家族聚集现象，但系谱分析又不符合一般的常染色体显性、隐性或性连锁遗传方式，即同胞中的患病率远低于1/2或1/4，大约只有110。同时，发病还受到环境因素的重要影响。这些有一定遗传基础的复杂疾病，称为多基因病多基因病。l 多基因病是一类发病率较高、病情复杂的疾病。无论是病因及致病机制的研究，还是疾病再发风险的评估，既要考虑
2、遗传（多基因）的因素，也要考虑环境因素。l 多基因疾病不遵循单基因病孟德尔遗传的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、模式动物的建立、数学模型的建立、统计方法的改进等方面进行艰苦的努力。l 总体来看，目前对多基因遗传病的研究进展不大，更奢谈分子诊断和基因治疗。第一节第一节 精神分裂症（精神分裂症（schizophrenia,SZschizophrenia,SZ）l 精神分裂症（精神分裂症（OMIM#181500OMIM#181500）是一种较为常见的）是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为1 1，社
3、会负担居各类疾病的第四位，社会负担居各类疾病的第四位（据（据WHOWHO资料，资料，世界精神卫生日是世界精神卫生日是每年的10月10日）。l 城乡之间发病率有差异城乡之间发病率有差异，城市居民发病率（，城市居民发病率（7.117.11）明显高于农村（）明显高于农村（4.264.26）。）。经济收入高低不经济收入高低不同有差异，同有差异，收入水平低的发生率（收入水平低的发生率（10.1610.16）高）高于经济收入水平的居民（于经济收入水平的居民（4.754.75）。女性发生率）。女性发生率高于男性（比例为高于男性（比例为1.61.61 1）。）。l精神分裂症精神分裂症的临床表现比较复杂。l多起
4、病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。l临床特征表现在以下几方面。一、精神分裂症的临床特征一、精神分裂症的临床特征l联想障碍联想障碍l情感淡漠、情感不协调情感淡漠、情感不协调l意志活动减退或缺乏意志活动减退或缺乏l幻觉、妄想和紧张症症候群幻觉、妄想和紧张症症候群 l缺乏自知力缺乏自知力l（）联想障碍l联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。l其特点表现在言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松驰或思维活跃但不规律，这些都是精神分裂症病人思维联想过程带有特征性的症状。l（二）
5、情感淡漠、情感不协调l精神分裂症病人病情较轻时，仅表现对周围的任何人欠关心和体贴。当病情重时，病人则表现为反应迟钝，对生活和学习兴趣减小。病情再继续发展病人情感日益淡漠，甚至对失去亲人极大悲哀的事，也表现很淡。最后病人丧失对周围环境的情感联系。l但在情感淡漠时，病人会出现情感倒错。如病人可因琐事而勃然暴怒，有时或含笑谈自已不幸的遭遇。l（三）意志活动减退或缺乏l病人活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理发）、终日无所事事。l有时会出现意向倒错，如吃一些不能吃的东西（如肥皂、污水），或自伤身体某部位等。l（四）幻觉、妄想和
6、紧张症症候群l 幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均具备。l 精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使病人不愉快内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响（听到分析自己思想或将自己思维广播与众）。有时病人沉醉在幻听中而自语、自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至有的病人出现人格解体的幻觉（如脑袋离体、自我分成2个或3个等）。l 妄想也见于其他精神疾病，不是精神分裂症特征性症状。画家梵高为精神分裂症患者画家梵高为精神分裂症患者l（五）缺乏自知力l绝大多数精神分裂症病人并不认为自己病态是由于自身患病所致，而坚持认为是由于某些人的恶意加害自己，精神分裂症病人不承认自己有病
7、，也不愿意接受治疗，这是精神分裂症的特点。以上均为精神分裂症自知力受损害所致。l本病尚无实验诊断方法，仅靠临床症状诊断，故出现许多漏诊或误诊。l精神分裂症是所有重大精神疾病综合征中最难被定义和描述的。虽然遗传因素在精神分裂症的发病中起着重要的作用，但迄今为止，没有发现某一个基因可以完全解释精神分裂症的发生。二、精神分裂症发生的遗传因素二、精神分裂症发生的遗传因素l精神分裂症的遗传模式具有很高的遗传异质性，所有的易感基因可能仅有较低的相对危险性，或者基因的致病风险是由于大量的单核苷酸多态性(SNP)变异所引起。l易感基因（susceptible gene）是指和特定疾病具有阳性关联的基因或等位基
8、因，也就是说在相同的环境条件下，一些人比一般人更容易患上某种疾病，那么这些人所携带的该疾病的相关基因就称为易感基因。l（一）精神分裂症发生与遗传关系概述（一）精神分裂症发生与遗传关系概述l大量的家系研究、双生子及寄养子研究显示，遗传因素在SZ的发病过程中起着非常重要的作用，且有遗传异质性的特点。lSZ遗传方式有显性、隐性及多基因遗传方式，大多认为SZ是一组多基因遗传病，其遗传率约为70%85%。l但有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。l（二）染色体畸变与精神分裂症（二）染色体畸变与精神分裂症l（三）与精神分裂症发生的有关的易（三）与精神分裂症发生的有关的易感
9、基因感基因l带有易感基因的个体不一定会发病，因为外在因素是复杂疾病发生的诱因，外因通过内因起作用，只有易感基因而无外在风险因素，则个体发病风险很小。SZ的主要易感基因：的主要易感基因：l DRD基因基因l 5-HTRA2l HLAl KCNN3 （一）（一）DRD（dopamine receptordopamine receptor，多巴胺受体多巴胺受体 ）基因）基因l多巴胺是一种非常重要的神经递质，对调节人体的精神-神经活动具有重要作用。l多巴胺过量一直被为认是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。l鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为多巴胺D2受
10、体（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。l DRD3基因（OMIMOMIM：126451126451），位于3q13.31，在第1外显子的第9个密码子存在由Ser/Gly替代形成的Bal限制性片段长度多态性位点。lDRD3主要在端脑、伏隔核、Callegia岛以及其他边缘系统（如嗅体、海马和乳头体）进行特异表达。与思维、情感等功能有关。l研究表明DRD3的Ser/Gly Bal限制性片段多态性与精神分裂症的发生存在相关。因此，DRD3基因成为精神分裂症重要的候选基因。l DRD4基因（OMIMOMIM：12645
11、2126452），位于11p15.5，与DRD2和DRD3都有明显的同源性，DRD4第521位CT多态性以及第3外显子48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症的微弱关联。l DRD1基因（OMIMOMIM：126449126449），大多数资料显示DRD1与精神分裂症的易感性无关。l但日本患者的DRD1基因第141位C碱基缺失频率显著降低，而英国白人患者的第141位C缺失显著升高。l 迄今为止，尚无证据证明DRD2和DRD5两个基因与精神分裂症相关。（二）（二）5-HTR2A（5-羟色胺受体羟色胺受体2A，5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2
12、A）基因基因l 神经递质中另一种重要成分是5-羟色胺。它是通过受体介导来调节人的神经活动。在人体中5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家族。l 其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因产物是由471个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质和层、梨状皮质和嗅前体。l研究发现5-HTR2A基因的第102位TC的限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。l目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的，这些研究提示，故5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。（三）（三）HLA（6p21.316p21.31）基因）基因l某些
13、SZ患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程；l研究证实HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关；lHLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。l（四）（四）KCNN3基因基因（钙离子激活的钾离子通道（钙离子激活的钾离子通道 ）l人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA家族，分别为KCNN1、KCNN2和KCNN3。l人KCNN3基因（1q21.3）编码731个氨基酸长度的多肽链，在基因内靠近5端的区域含有两个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见。l研究发现，精神分裂症患者中较长CAG重复等位片段的频率显
14、著高于正常人，KCNN3基因较长的CAG重复片段与精神分裂症之间可能存在中等强度的相关。l 其他的SZ易感基因有MTHFR等30多个l SZ亚型的遗传表型和基因座有SCZD1等10多个l 患者子女患病机率为35%-68%，正常人群仅为0.86-1。l 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍。第二节第二节 糖尿病糖尿病l 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见多发的与遗传因素有关的复杂性疾病。其患病人数正随着人民生活水平提高、人口老化、生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速增加。我国DM患病率已上升到11%（2017），每年死于DM病及并发症达150万。l 在发达国
15、家DM是继心血管疾病和肿癌的第三大非传染性疾病。DM已成为世界上第五位死亡主因（糖尿病日是11月14日），成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。一、糖尿病的临床特征及分类一、糖尿病的临床特征及分类l（一）糖尿病的临床特征（一）糖尿病的临床特征l糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组因胰岛素缺乏或机体对胰岛素抵抗，所引发的糖及脂质为主的代谢紊乱综合征。l以血糖升高为基本特征。l表现为多饮、多尿、多食以及消瘦等症状，若不有效的治疗，极有可能产生一系列的并发症，如心脑血管动脉硬化，视网膜微血管病变，神经病变和下肢坏疽等。l（二）糖尿病的分类（二）糖尿病的分类l按照世界卫生组织（
16、WHO）及国际糖尿病联盟（IDF）专家组的建议，糖尿病可分为1型糖尿病（diabetes mellitus type）（占5%）、2型糖尿病（占90%）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus）（占4%）及其他特殊类型糖尿病（占1%，如线粒体糖尿病）四类，本节主要从遗传角度介绍前2种类型DM。l 在临床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学也有很大差异。1 1型型DMDM和和2 2型型DMDM主要特征比较主要特征比较特征特征1型型DM2型型DM发病年龄发病年龄胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素抵抗胰岛素抵抗自身免疫自身免疫肥胖肥胖单卵双生一致性单卵双生一
17、致性同胞再发风险同胞再发风险通常小于通常小于40岁岁无无不不有有不常见不常见0.350.501%6%通常大于通常大于40岁岁部分有部分有有有无无常见常见0.9015%40%l1型型DM属于自身免疫性疾病自身免疫性疾病。也称为幼年型糖尿病（juvenile-onset diabetes）（占5%）。l这类患者由于胰岛细胞膜上HLA-类基因异常表达，使得细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。l2型型DM的发病多为植物神经类型植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。l2型DM患
18、者随年龄增长，出现胰岛细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。l老化过程中胰岛素原合成减少16%39%。l2型DM的发病率占DM的90%95%。二、糖尿病发生的遗传因素二、糖尿病发生的遗传因素l95%以上的DM呈多基因遗传，环境因素对发病的影响很大，但却出现很强的遗传异质性。l在临床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学有很大差异。l 5%糖尿病与以下基因有关：l 胰岛素基因 l 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。l 胰岛素受体基因 l 定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体
19、蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。l 葡萄糖激酶（GCK）基因 l 定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低。GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病。l（一）（一）1型型DM发生的遗传因素发生的遗传因素l1.HLA是最重要的易感基因l各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。l2.非HLA的其他易感基因达20多个。l（二）（二）2型型DM发生的遗传因素发生的遗传因素l胰岛素分泌及其相关基因l葡萄糖代谢及其相关基因l脂肪代谢及其相关基因l其他与2型DM相关的基因l（三）几种代表性（三）几种代表性DM致病（易感）基因简介
20、致病（易感）基因简介l ABCC8基因的变异体有29种l GCK基因的变异体有16种l PPP1R3A基因的 2-bp dell PPARG 基因的1985AG、3-bp del/1-bp ins、nt553变异体的双杂合子l PAX4基因的Arg121Trp变异体可导致2型DMl HNF1B基因的Ser465Arg可导致2型DMl AKT2基因的Arg274His可导致2型DM第三节第三节 原发性高血压原发性高血压l 高血压(hypertension)是一类以动脉压升高为主要特征，可并发心、脑、肾和视网膜等靶器官损伤及代谢改变的临床综合征。l 2005年5月14日是世界第一个高血压日。l 高
21、血压可分为原发性高血压(essential hypertension,EH)(OMIM:145500)和继发性高血压，90%95%的患者为原发性高血压。一、原发性高血压的临床特征一、原发性高血压的临床特征l原发性高血压的不同类型和病情发展的不同阶段，可有轻重不一、错综复杂的各种临床表现。l患病早期的临床症状往往不很明显，在体检时才被发现高血压。l临床上常见的症状有头痛、头晕、头胀、耳鸣、眼花、健忘、失眠、乏力和心悸等一系列神经功能失调的表现。症状的轻重和血压的高低不成比例。l晚期累及脑、心和肾等器官后，可出现头痛，暂时性失语、肢体运动不便、以至呕吐、偏瘫、昏迷和大小便失禁等脑组织损害表现。l血
22、压长期升高致左心室出现代偿性肥厚和扩大，出现气促，以至急性肺水肿等;以及多尿、夜尿、蛋自尿和水肿，甚至尿毒症等肾功能不全表现。眼底早期可见眼底视网膜细小动脉痉挛或轻中度硬化，到晚期可见有出血及渗出物和视神经乳头水肿。二、原发性高血压发生的遗传因素二、原发性高血压发生的遗传因素l原发性高血压是多基因、多因素引起的具有很强遗传异质性的疾病。l遗传因素在EH发病中起重要作用。个体间血压水平的变异30%70%归因于遗传因素。lEH发病具有明显家族聚集性，而不同种族或民族群体间EH患病率差异很大。l据报道，EH某些生化特征的遗传率为65%80%。l高血压的遗传研究可以分为两部分，一是单基因遗传性高血压；
23、二是涉及原发性高血压的相关基因研究。以前者少见，后者多见。l采用基因组扫描研究候选基因等策略对家系或同胞对进行研究，已筛选出150多个基因编码的蛋自质，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统、G蛋自信号转导系统、去甲肾上腺、离子通道和免疫-炎症系统，分别可从血压生理、生化、代谢等途径参血压调节机制，为目前被广泛研究的EH的候选基因，这些基因几乎分布在所有染色体的不同区域。lEH常涉及多个基因突变，每种基因变异部位几乎遍布各个内含子、外显子和调控序列。l以下为一些主要的EH候选基因。l肾素-血管紧张素系统的基因：AGT、AGTR1、REN(1q32)、ACE(17q23)和AGTR2(Xq23)等。l
24、水盐代谢基因：ADD1、GNB3、SCNN1B（16p12.2)、SLC9A3(5p15.33)、HSD11B2(16q22)、NPPA(1p36)、NPR1（1q21-q22)和NPRCf(2q24-qter)等。l儿茶酚胺-肾上腺素能系统的基因：PNMT、ADRB2(5q32)、ADRB(8p 12-p11.2)、DBH(9q34)和TH(11p15.5)等。l影响糖、脂蛋白代谢的基因：LPL(8p22)、APOB(2p24.1)和lNSR(19p31.2)等。l调节血管功能的基因：NOS2A、NOS3和KLK1(19q13.33)等。l其他高血压相关基因：EDN1(6p24.1)、GST
25、M3(1p13.3)、PTPN1(20q13-13.2)、GCCR(5q31.3)、LEPR(1p31)、GALCA（11p15.2-p15.1)、GALCB(11p15.2-p15.1)和线粒体tRNAIle4263A-G点突变等。l环境因素：l饮食、饮酒、吸烟l社会心理应激因素，如工作压力大的职业人群l噪音、大气压、氧分压等l其他因素：肥胖、睡眠呼吸暂停综合征等第四节第四节 神经退行性疾病神经退行性疾病l神经退行性疾病（Neurodegenerative disease）又称神经退行性变性疾病是一类慢性进行性大脑和脊髓的神经元和/或其髓鞘退行性变性、丢失而产生的疾病总称。l疾病包括阿尔茨海
26、默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、不同类型脊髓小脑共济失调（SCA）、Pick病等。一、帕金森病一、帕金森病l帕金森病(PD)又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。l主要病变在黑质和纹状体。l震颤、肌强直及运动减少是本病的主要临床特征。l（一）帕金森病的临床特征（一）帕金森病的临床特征l帕金森病起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。l临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。l近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量
27、的影响甚至超过运动症状。l（二）帕金森病发生的遗传因素（二）帕金森病发生的遗传因素l 遗传因素在PD的发病中起着极为重要的作用。l 目前已发现23个基因连锁位点与家族性帕金森病的发病相关，PARKIN、PINK1、DJ1、PLA2G6、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1等基因突变与常染色体隐性的家族性PD有关，l 而SNCA、UCHL1、LRRK2、GIGYF2、HTRA2、VPS35、EIF4G1等与常染色体显性遗传的家族性PD有关。l 线粒体MTND5的12397A-G突变和mtRNAlysA8344G的突变可引起线粒体遗传的帕金森病。l 1.家族性帕金森病的遗传因素l2.迟发型帕金森病
28、的遗传因素迟发型帕金森病的遗传因素l 迟发型帕金森病（OMIM#168600OMIM#168600）的易感基因有8个：分别是GBA基因的Leu444Pro、Asn370Ser和Asp443Asn突变体；ADH1C基因的Gly78Ter突变体；TBP基因的(CAG)n 扩增突变体；ATXN2基因和ATXN3基因的(CAG)n 长扩增；ATXN8OS基因的(CTG)n 扩增突变体；GLUD2基因的Ser445Ala突变体；MAPT基因的Asn296del和Pro301Leu等14种变异体引起伴有痴呆的帕金森综合征（Parkinsonism）。l PD相关基因的突变可能导致线粒体功能障碍、泛素-蛋白
29、酶体系统（UPS）功能障碍、氧化应激的发生等。二、阿尔茨海默二、阿尔茨海默l阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）（OMIM#104300）是一种呈进行性发展的致死性神经退行性疾病。l表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。l（一）阿尔茨海默病的临床特征（一）阿尔茨海默病的临床特征l阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。l临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算能力损害、执行功能障碍、以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。l（二）阿尔茨海默病发生的遗传因素（二）阿尔茨海默
30、病发生的遗传因素lAD可分为家族性AD和散发性AD。l大约5%的老年痴呆患者有家族史，而其中有一半以上的患者是由于APP基因的突变，同时有早老素1（PSEN1)及PSEN2基因突变。lOMIM记载的Alzheimer病的致病及易感基因见表。lOMIM记载的影响散发性AD发病(占AD患者90%以上)的主要致病和易感基因包括HFE、A2M、NOS3、MPO、PLAU、APOE、ABCA7、ADAM10等。lOMIM记载的与AD相关基因/位点有：AD58、AD17、APBB2、PLD3、SORL1、BLMH1、ACE、CLU、CR1、PICALM、MAPT。lAD相关基因的表达参与14种生物学过程、12种细胞组成和25个不同信号转导通路，执行9种生物分子功能，并与24种疾病的有关。l其它其它多基因遗传病多基因遗传病：l肥胖症l哮喘l炎症性肠病l 请预习请预习l 第六章 群体遗传l 解释或回答解释或回答l 1亲缘系数 2近婚系数 3适合度 4选择系数l 5遗传负荷 6突变负荷 7分离负荷 8群体l 9.基因库 10.基因频率 11基因型频率 l 12遗传多态现象 13.Hardvweinberg平衡律 l 14.随机遗传漂变 15.基因流l 16在一个成年黑非人的群体中，发现有关镰形细胞贫血的基因型如下：l AA AS ssl 605 390 5l 指出该群体不是遗传平衡群体，并讨论。
