1、第七章 多基因遗传病亨廷顿氏舞蹈症亨廷顿氏舞蹈症Huntingtons disease 白化病白化病Albinism血友病血友病Hemophilia杜氏肌营养不良杜氏肌营养不良Duchenne muscular dystrophy 短指症短指症Brachydactyly 单基因遗传病单基因遗传病第七章 多基因遗传病第六节第六节 非经典性孟德尔遗传非经典性孟德尔遗传显性遗传和隐性遗传在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况 拟表型 表现度与外显率 遗传早现 从性遗传与限性遗传 遗传异质性与表型异质性 基因的多效性 遗传印迹 延迟显性 不完全显性 不规则显性与共显性
2、 显性或隐性突变 X染色体失活单基因遗传病单基因遗传病第七章 多基因遗传病第七章第七章 多基因遗传病多基因遗传病(polygenic disorders)第七章 多基因遗传病第一节第一节 常见病及复杂性状的决定因素常见病及复杂性状的决定因素性状=环境因素+遗传因素一、环境因素与遗传因素共同决定的特性一、环境因素与遗传因素共同决定的特性第七章 多基因遗传病多基因表型：身高、体重和眼睛的颜色多基因表型：身高、体重和眼睛的颜色第七章 多基因遗传病高血压高血压多基因遗传病：哮喘、精神分裂、高血压多基因遗传病：哮喘、精神分裂、高血压哮喘哮喘精神分裂症精神分裂症第七章 多基因遗传病 多基因性状或多基因遗传
3、病的表型效应取决于数个/多个基因效果的累加及相互作用，同时又受到环境因素的影响，故又称为多因素疾病。多基因性状（数量性状）微效基因微效基因主效基因微效基因环境第七章 多基因遗传病 多基因遗传的多基因遗传的数量性状数量性状为为连续变异连续变异的性状，可以的性状，可以正正态分布曲线态分布曲线表示。人的身表示。人的身高、血压和智力都是多基高、血压和智力都是多基因性状。因性状。单基因的单基因的质量性状质量性状则呈则呈不连续变异（不连续变异（2 2个或个或3 3个波峰）个波峰）。如侏儒症身高。如侏儒症身高的变异分布。的变异分布。身高身高AA Aa aa 平均值身高变员数第七章 多基因遗传病质量性状VS数
4、量性状 单个基因决定 多峰性（2或3峰）有或无的差别 不易受环境因素影响 可用孟德尔定律推算 多个基因决定 单峰性（连续分布）多或少的差别 易受环境因素影响 统计学方法研究第七章 多基因遗传病二、常见病二、常见病/复杂性状的多基因遗传复杂性状的多基因遗传例：身高 设三对非连锁基因控制人类身高，分别为 平均身高165cm A、B、C，对身高有增强作用，各可在平均身高基础上增加5cm;（增高基因）A、B、C，各在平均身高基础上减少5cm。（减高基因）AA BB CC故基因型AABBCC=195cm AABBCC=135cm第七章 多基因遗传病P AABBCC AABBCCF1 AABBCCTota
5、l 0 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1F2 ABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCA
6、ABBCCAABBCCAABBCC AABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC AABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC AABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC165cm195cm135cm减高基因减高基因人数人数第七章 多基因遗传病高高矮矮子1代身高变异分布图第七章 多基因遗传病 实际中，影响人的身高的位点在100以上，每一个基因的作用也不同等，还有各种环境因素的影响（营养好坏、阳光充足与否，是否有体育锻炼
7、等），故身高在人群中为连续分布第七章 多基因遗传病The inheritance of height19201997The tallest people:59 tallThe tallest:65 tall第七章 多基因遗传病第七章 多基因遗传病多基因遗传的回归现象隐性显性PF1F2单基因表型分布P极少极多F1F2多基因表型分布第七章 多基因遗传病一些常见的先天畸形，如先天性心脏病；一些常见的先天畸形，如先天性心脏病；常见而病因复杂的疾病，如原发性高血压等。常见而病因复杂的疾病，如原发性高血压等。发病率一般都超过发病率一般都超过1/10001/1000。发病有一定的遗传基础，并常表现出家族倾向
8、，但发病有一定的遗传基础，并常表现出家族倾向，但患者同胞的发病率不遵循患者同胞的发病率不遵循1/2或或1/4的规律，大约仅的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础。，表明这些疾病有多基因遗传基础。第七章 多基因遗传病思考思考:这可用这可用易患性易患性/阈值阈值理论来解释。理论来解释。多基因遗传的多基因遗传的数量性状数量性状为连续变异的性状，为连续变异的性状，可以可以正态分布正态分布曲线表示。如何解释多基因病曲线表示。如何解释多基因病的不连续性，如唇腭裂，糖尿病等。的不连续性，如唇腭裂，糖尿病等。第七章 多基因遗传病三、多基因遗传病的遗传易感性和易患性三、多基因遗传病的遗传易感性
9、和易患性024681012141234567891011易患性+第七章 多基因遗传病易患性易患性由由遗传因素遗传因素和和环境因素环境因素共同作用并决定一个个体是否共同作用并决定一个个体是否易于患某种遗传病的可能性。易患性的变异与多基因易于患某种遗传病的可能性。易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布。遗传性状一样，在群体中呈正态分布。(liability)易患性与阈值模型易患性与阈值模型第七章 多基因遗传病阈值阈值(threshold)当一个个体的易患性高达或超过一定水平，即达到当一个个体的易患性高达或超过一定水平，即达到一定限度时就可能患病，这种由易患性决定的多基一定限度时就可能
10、患病，这种由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值。因病的发病的最低限度称为阈值。在一定的环境条件下，阈值代表在一定的环境条件下，阈值代表发病所必需的，最发病所必需的，最少的有关基因的数量。少的有关基因的数量。第七章 多基因遗传病Threshold阈值阈值发病率发病率Low Liability(易患性易患性)High平平均均值值变变员员数数第七章 多基因遗传病Threshold阈值阈值发病率发病率舒张压舒张压 -40-60-90150-平平均均值值变变员员数数正常个体正常个体患者患者高血压的易患性和阈值高血压的易患性和阈值原发性高血压家族史，膳原发性高血压家族史，膳食因素、肥胖、工作压力
11、食因素、肥胖、工作压力等有关等有关例：原发性高血压例：原发性高血压第七章 多基因遗传病 易患性平均值阈值发病率2.3%发病率0.13%0 1 2 3群体的发病率群体的发病率越高越高，则易患性平均值与阈值相距，则易患性平均值与阈值相距越近越近；群体的发病率群体的发病率越低越低，则易患性平均值与阈值相距，则易患性平均值与阈值相距越远越远。群体易患性平均值与阈值的关系群体易患性平均值与阈值的关系从群体发病率可估算群体的易患性平均值与阈值的距离从群体发病率可估算群体的易患性平均值与阈值的距离第七章 多基因遗传病注注:易患性是多基因遗传中使用的一个易患性是多基因遗传中使用的一个特定概念特定概念。它是。它
12、是指在遗传因素和环境因素共同作用下，个体患病可指在遗传因素和环境因素共同作用下，个体患病可能性的大小。能性的大小。由于阈值效应使连续分布的易患性被分成两个部分，由于阈值效应使连续分布的易患性被分成两个部分，即健康者和患者。即健康者和患者。使连续变异的数量性状在阈值部使连续变异的数量性状在阈值部位起了质的变化位起了质的变化。第七章 多基因遗传病 多基因性状多基因性状/疾病：疾病：遗传遗传+环境环境 如何度量遗传因素和环境因素各自所起多用的如何度量遗传因素和环境因素各自所起多用的大小？大小？思考思考:第七章 多基因遗传病四、遗传度四、遗传度指多基因遗传病的发生中，相对于所有因素对疾病指多基因遗传病
13、的发生中，相对于所有因素对疾病贡献中遗传因素的贡献（贡献中遗传因素的贡献（%）。用）。用h h2 2或或H H表示。表示。性状性状 遗传度遗传度 疾疾 病病 群体发病率群体发病率 遗遗 传度传度 （%）（%）（%）身高身高 81 唇裂唇裂+腭裂腭裂 0.17 76体重体重 78 糖尿病糖尿病 0.2 75智商智商 80 精神分裂症精神分裂症 1.0 80语言能力语言能力 68 哮喘哮喘 4 80计算能力计算能力 12 高血压高血压 4-8 62 人类一些性状与疾病的遗传率(heritability)第七章 多基因遗传病1.遗传率估计值是由特定环境中特定人群患病率估遗传率估计值是由特定环境中特定
14、人群患病率估算得到的，不宜扩展到其他人群和其它环境。算得到的，不宜扩展到其他人群和其它环境。(e.g.肤色肤色)2.遗传率是群体统计结果，并不等于个体的确切遗遗传率是群体统计结果，并不等于个体的确切遗传度。传度。Note:意义：遗传率高（70%80%）控制环境因子比较难以控制发病 遗传率低（3040%）控制环境因子比较容易控制发病第七章 多基因遗传病(coefficient of relationship)亲级与亲缘系数（亲级与亲缘系数（p149)第七章 多基因遗传病第三节第三节 多基因遗传病致病基因的研究方法多基因遗传病致病基因的研究方法四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险
15、的估计1.1.患病率与亲属级别有关患病率与亲属级别有关2.2.再发风险与亲属中受累人数有关再发风险与亲属中受累人数有关3.3.再发风险与疾病严重程度有关再发风险与疾病严重程度有关4.4.再发风险与发病率的性别差异有关再发风险与发病率的性别差异有关第七章 多基因遗传病（一）患病率与亲属级别有关（一）患病率与亲属级别有关第七章 多基因遗传病某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险 发 病 风 险一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属疾 病 群体发病率唇裂腭裂 0.001 400 40 7 3足内翻 0.001 300 25 5 2 神经管缺损 0.002 8 2先天性髋关节脱臼 0.002 20
16、0 25 3 2先天性幽门狭隘 0.005 80 10 5 1.5第七章 多基因遗传病随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降。随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降。阈值一般群体一般群体二级亲属二级亲属一级亲属一级亲属第七章 多基因遗传病 1.Edwards公式 2.查表法 适用于所有条件患者一级亲属患病率估算方法：第七章 多基因遗传病例如例如:唇裂在人群中的发病率为唇裂在人群中的发病率为0 01717，遗传率为，遗传率为7676，患，患者一级亲属的发病率约为者一级亲属的发病率约为4 4。1.Edward 公式公式qgqr qr：患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率qg：群体发病率群体
17、发病率 Condition：qg 0.1%1%Heritability:70-80%第七章 多基因遗传病如果群体发病率如果群体发病率过高或过低过高或过低，则，则EdwardEdward公公式不适用，一般群体发病率、遗传率和患式不适用，一般群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系如下图示。者一级亲属发病率的关系如下图示。第七章 多基因遗传病原发性高血压的群体原发性高血压的群体发病率为发病率为6%6%，遗传率，遗传率为为62%62%，从图中查患，从图中查患者一级亲属的发病风者一级亲属的发病风险？险？第七章 多基因遗传病（二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关（二）患者亲属再发风险与亲属中受累
18、人数有关例如：例如：一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%4%。如已生有两个唇裂患儿，再次生育的再发风险为如已生有两个唇裂患儿，再次生育的再发风险为10%10%。生育患儿越多，说明这对夫妇所携带的致病基因越多，生育患儿越多，说明这对夫妇所携带的致病基因越多，复发风险将增高。复发风险将增高。第七章 多基因遗传病Threshold 阈值阈值 Liability Low HighOne couple have one affected childAnother couple have two affected child第七章 多基因遗传病（
19、三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病（三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关。严重程度有关。例如：例如：只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%2.46%，若一侧唇裂腭裂的患者，其同胞的再发风险为若一侧唇裂腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%4.21%，而两侧唇裂腭裂的患者，其同胞的再发风险则高而两侧唇裂腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达达5.74%5.74%。第七章 多基因遗传病Liability LowLow HighHighThreshold 阈值阈值单侧唇裂患者（带易患性基因少）双侧唇裂腭裂（带易患性基因多）例：唇裂遗传例：唇
20、裂遗传第七章 多基因遗传病（四）多基因遗传病的群体患病率存在性（四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关。别差异时，亲属再发风险与性别有关。群体发病率高（阈值低）的性别患者后代发群体发病率高（阈值低）的性别患者后代发病风险低病风险低 群体发病率低（阈值高）的性别患者后代发群体发病率低（阈值高）的性别患者后代发病风险高病风险高某种多基因病的患病率存在有性别差异时，某种多基因病的患病率存在有性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的，发病率也表明不同性别的发病阈值是不同的，发病率也有性别差异。有性别差异。第七章 多基因遗传病阈值 低 高 易患性平均值0.5%0.1%例：先
21、天性幽门狭窄例：先天性幽门狭窄男性发病率是女性的男性发病率是女性的5倍（男倍（男0.5%，女，女0.1%）。）。如为男性患者，儿子发病风险为如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为，女儿发病风险为1.4%；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为20%，女儿风险，女儿风险为为7%。第七章 多基因遗传病情境模拟：闺蜜的下午茶 你的闺蜜约你喝下午茶，谈到有一个情感问题需要你给点意见。她最近谈了一个男友，高大英俊，并且对她很好，但是她的母亲坚决反对，理由是对方的母亲是精神分裂症的患者，会遗传。作为闺蜜的你，会有什么建议？第七章 多基因遗传病本章知识点本章知识点质量性状和数量性状质量性状和数量性状多基因遗传的特征多基因遗传的特征阈值学说阈值学说遗传度的概念遗传度的概念多基因病的特点多基因病的特点多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计
