1、资料仅供参考,不当之处，请联系改正。0.5%维生素维生素C注射剂的制备及质量评价注射剂的制备及质量评价l一、实验目的一、实验目的1掌握注射剂的生产工艺过程和操作掌握注射剂的生产工艺过程和操作 要点。要点。2掌握注射剂成品质量检查的标准和掌握注射剂成品质量检查的标准和方法。方法。3掌握注射剂稳定化方法。掌握注射剂稳定化方法。4了解注射剂灌装量的调节要求。了解注射剂灌装量的调节要求。1资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l 注射剂又称针剂，系将药物制成供注注射剂又称针剂，系将药物制成供注入体内的无菌制剂。注射剂按分散系统可入体内的无菌制剂。注射剂按分散系统可分为四类，即溶液型注射剂、混悬型注射分为
2、四类，即溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂、注射用无菌粉末剂、乳剂型注射剂、注射用无菌粉末(无无菌分装及冷冻干燥菌分装及冷冻干燥)。二、实验原理二、实验原理2资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l 根据医疗上的需要，注射剂的给根据医疗上的需要，注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮内注射五种。肌肉注射、皮下注射和皮内注射五种。由于注射剂直接注入人体内部，故吸由于注射剂直接注入人体内部，故吸收快，作用迅速，为保证用药的安全收快，作用迅速，为保证用药的安全性和有效性，必须对成品生产和成品性和有效性，必须对成品生产和成品质量进行严格
3、控制。质量进行严格控制。二、实验原理二、实验原理3资料仅供参考,不当之处，请联系改正。注射剂的工艺流程：以溶液型注射剂制备过程为注射剂的工艺流程：以溶液型注射剂制备过程为例，其工艺流程如下：例，其工艺流程如下：二、实验原理二、实验原理主主 药药附附 加加 剂剂80%溶剂溶剂溶解溶解过滤过滤补加溶剂补加溶剂灌装灌装质检质检安瓿安瓿检查检查洗涤洗涤干燥干燥包装包装成品成品4资料仅供参考,不当之处，请联系改正。一、一、概概 述述l注射剂的质量要求：注射剂的质量要求：l 合格的注射剂必须是澄明度合格、无菌、无热合格的注射剂必须是澄明度合格、无菌、无热原、安全性合格原、安全性合格（无毒性、溶血性和刺激性
4、）、（无毒性、溶血性和刺激性）、在贮存期内稳定有效，在贮存期内稳定有效，pH值、渗透压值、渗透压 和药物含量和药物含量应符合要求。应符合要求。l 注射液的注射液的pH值应接近体液，一般控制在值应接近体液，一般控制在49，特殊情况下可以适当放宽，如磺胺嘧啶钠注射液的特殊情况下可以适当放宽，如磺胺嘧啶钠注射液的pH值为值为9.511，葡萄糖注射液的，葡萄糖注射液的pH值为值为3.25.5，具体注射剂品种的具体注射剂品种的pH值的确定依据三个方面，满值的确定依据三个方面，满足临床需要足临床需要;满足制剂制备、贮藏和使用时的稳定满足制剂制备、贮藏和使用时的稳定性性;满足人体生理可承受性。满足人体生理可
5、承受性。二、实验原理二、实验原理5资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l 凡大量静脉注射或滴注的输液，应调凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节其渗透压与血浆渗透压相等或接近。节其渗透压与血浆渗透压相等或接近。l 凡在水溶液中不稳定的药物常制成注凡在水溶液中不稳定的药物常制成注射用灭菌粉末即无菌冻干粉针或无菌粉末射用灭菌粉末即无菌冻干粉针或无菌粉末分装粉针，以保证注射剂在贮存期内稳定、分装粉针，以保证注射剂在贮存期内稳定、安全、有效。安全、有效。二、实验原理二、实验原理6资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l 为了达到上述质量要求，在注射剂制为了达到上述质量要求，在注射剂制备过程中，除了生产操作区
6、符合备过程中，除了生产操作区符合GMP要要求、操作者严格遵守求、操作者严格遵守GMP规程外，药物、规程外，药物、附加剂及溶剂等均需符合注射用质量标准，附加剂及溶剂等均需符合注射用质量标准，其处方必须采用法定处方，其制备方法必其处方必须采用法定处方，其制备方法必须严格遵守拟定的产品生产工艺规程，不须严格遵守拟定的产品生产工艺规程，不得随意更改。得随意更改。7资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l1处方处方l 维生素维生素C 5.0gl 碳酸氢钠碳酸氢钠 约约2.4g(调调pH5.07.0)l 乙二胺四乙酸二钠乙二胺四乙酸二钠 0.005gl 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 0.2gl 注射用水注射用水 加
7、至加至100ml三、实验内容与操作三、实验内容与操作8资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l2操作操作l(1)空安瓿的处理空安瓿的处理l 空安瓿在用前先用常水冲刷外壁，然空安瓿在用前先用常水冲刷外壁，然后将安瓿中灌入常水甩洗后将安瓿中灌入常水甩洗 2次（如果安瓿清次（如果安瓿清洁度差，须用洁度差，须用0.5%醋酸或盐酸溶液灌满，醋酸或盐酸溶液灌满，100加热加热30min），再用过滤的蒸馏水或），再用过滤的蒸馏水或去离子水甩洗两次，最后用澄明度合格的去离子水甩洗两次，最后用澄明度合格的注射用水洗一次，注射用水洗一次，120140烘干，备用。烘干，备用。三、实验内容与操作三、实验内容与操作9资料
8、仅供参考,不当之处，请联系改正。l2操作操作l(2)注射液的配制注射液的配制l1)容器处理：配制用的一切容器使用前要用洗涤剂容器处理：配制用的一切容器使用前要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净，临用前用新鲜注射用水荡或硫酸清洁液处理洗净，临用前用新鲜注射用水荡洗，以避免引入杂质及热原。洗，以避免引入杂质及热原。l2)滤器等的处理滤器等的处理l垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器：常用的垂熔玻璃滤器有漏斗和滤球，：常用的垂熔玻璃滤器有漏斗和滤球，G3号可用于常压过滤，号可用于常压过滤，G4号可用于减压或加压过号可用于减压或加压过滤，滤，G6号可用于除菌过滤。处理时可先用水反冲，号可用于除菌过滤。处理时可先用水反冲
9、，除去上次滤过留下的杂质，沥干后用洗液除去上次滤过留下的杂质，沥干后用洗液(12%硝酸钠硫酸洗液硝酸钠硫酸洗液)浸泡处理，用水冲洗干净，最后浸泡处理，用水冲洗干净，最后用注射用水过滤，至滤出水检查用注射用水过滤，至滤出水检查pH值不显酸性，值不显酸性，并检查澄明度至合格为止。并检查澄明度至合格为止。三、实验内容与操作三、实验内容与操作10资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l2操作操作l微孔滤膜微孔滤膜：由醋酸纤维素、硝酸纤维素混合酯组成的微：由醋酸纤维素、硝酸纤维素混合酯组成的微孔滤膜。经检查合格的微孔滤膜（孔滤膜。经检查合格的微孔滤膜（0.22m用于除菌滤过、用于除菌滤过、0.45m用于一
10、般滤过）浸泡于注射用水中用于一般滤过）浸泡于注射用水中1h，煮沸，煮沸5min，如此反复三次；或用，如此反复三次；或用80注射用水温浸注射用水温浸4h以上，以上，室温则需浸泡室温则需浸泡 12h，使滤膜中纤维充分膨胀，增加滤膜，使滤膜中纤维充分膨胀，增加滤膜韧性。使用时用镊子取出滤膜且使毛面向上，平放在膜韧性。使用时用镊子取出滤膜且使毛面向上，平放在膜滤器的支撑网上，平放时注意滤膜不皱摺或无刺破，使滤器的支撑网上，平放时注意滤膜不皱摺或无刺破，使滤膜与支撑网边缘对齐以保证无缝隙，无泄漏现象，装滤膜与支撑网边缘对齐以保证无缝隙，无泄漏现象，装好盖后，用注射用水过滤，滤出水澄明度合格，即可备好盖后
11、，用注射用水过滤，滤出水澄明度合格，即可备用。用。三、实验内容与操作三、实验内容与操作11资料仅供参考,不当之处，请联系改正。去氧胆酸的去氧胆酸的管状包合物管状包合物l2操作操作l乳胶管：先用水揉洗，再用乳胶管：先用水揉洗，再用0.5%1%氢氧化钠液适量，氢氧化钠液适量，煮沸煮沸30min，洗去碱液；再用，洗去碱液；再用0.5%1%盐酸水适量，盐酸水适量，煮沸煮沸30min，用蒸馏水洗至中性，再用注射用水煮沸即，用蒸馏水洗至中性，再用注射用水煮沸即可。可。三、实验内容与操作三、实验内容与操作12资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2操作操作3)惰性气体处理：维生素惰性气体处理：维生素C极易氧化
12、，配制时需通惰性气体，常用的是二氧极易氧化，配制时需通惰性气体，常用的是二氧化碳或氮。使用纯度较低的二氧化碳时依次通过分别装有浓硫酸除去水分、化碳或氮。使用纯度较低的二氧化碳时依次通过分别装有浓硫酸除去水分、1%硫酸铜除去有机硫化物、硫酸铜除去有机硫化物、1%高锰酸钾溶液除去微生物，最后通过注射高锰酸钾溶液除去微生物，最后通过注射用水，除去可溶性杂质和二氧化硫。生产常用的高纯氮，可不经处理。用水，除去可溶性杂质和二氧化硫。生产常用的高纯氮，可不经处理。l二氧化碳在水中溶解度及密度都大于氮气，药物与二氧化碳不发生作用时二氧化碳在水中溶解度及密度都大于氮气，药物与二氧化碳不发生作用时通入二氧化碳比
13、通入氮气好，但二氧化碳会使药液的通入二氧化碳比通入氮气好，但二氧化碳会使药液的pH值下降，要考虑值下降，要考虑pH值对药物稳定性的影响，故对酸敏感的药物不宜通二氧化碳。值对药物稳定性的影响，故对酸敏感的药物不宜通二氧化碳。三、实验内容与操作三、实验内容与操作13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2操作操作 4)配液：取注射用水配液：取注射用水120ml，煮沸，放置至室温，或通入二氧化碳（约，煮沸，放置至室温，或通入二氧化碳（约2030min）使其饱和，以除去溶解其中的氧气，备用。按处方，称取乙二胺）使其饱和，以除去溶解其中的氧气，备用。按处方，称取乙二胺四乙酸二钠加入于处方量四乙酸二钠加入于
14、处方量80%的注射用水中，溶解，加维生素的注射用水中，溶解，加维生素C使溶解，使溶解，分次缓慢地加入碳酸氢钠固体，不断搅拌至完全溶解，继续搅拌至无气泡分次缓慢地加入碳酸氢钠固体，不断搅拌至完全溶解，继续搅拌至无气泡产生后，加焦亚硫酸钠溶解，加碳酸氢钠固体调节药液产生后，加焦亚硫酸钠溶解，加碳酸氢钠固体调节药液pH值至值至5.86.2，最后加用二氧化碳饱和的注射用水至全量。用最后加用二氧化碳饱和的注射用水至全量。用G3垂熔玻璃漏斗预滤，再垂熔玻璃漏斗预滤，再用用0.45m孔径的微孔滤膜精滤，检查滤液澄明度，合格后即可灌装。孔径的微孔滤膜精滤，检查滤液澄明度，合格后即可灌装。三、实验内容与操作三、
15、实验内容与操作14资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2操作操作(3)灌封灌封l1)灌装器的处理：首先要检查灌注器玻璃活塞是否严密灌装器的处理：首先要检查灌注器玻璃活塞是否严密不漏水，用洗液浸泡再分别用常水、蒸馏水抽洗灌装器不漏水，用洗液浸泡再分别用常水、蒸馏水抽洗灌装器直至不显酸性，最后用注射用水抽洗至流出水澄明度合直至不显酸性，最后用注射用水抽洗至流出水澄明度合格，即可用于灌装药液。格，即可用于灌装药液。l2)装量调节：在灌装前先调节灌注器装量，按药典规定，装量调节：在灌装前先调节灌注器装量，按药典规定，适当增加装量，以保证注射液使用时不少于标示装量。适当增加装量，以保证注射液使用时不少于
16、标示装量。不同标示装量应增加的装量见表不同标示装量应增加的装量见表1。三、实验内容与操作三、实验内容与操作15资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2操作操作三、实验内容与操作三、实验内容与操作标示装量（ml）增加装量(ml)易流动液 粘稠液 标示装量（ml）增加装量(ml)易流动液 粘稠液0.50.10.1210.00.50.71.00.10.1520.00.60.92.00.150.2550.01.01.55.00.30.5表表1 注射液的装量注射液的装量16资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2操作操作l3）熔封灯火焰调节：熔封时要求火焰细而有力，燃烧完全。单焰灯）熔封灯火焰调节：熔封时要
17、求火焰细而有力，燃烧完全。单焰灯在黄蓝两层火焰交界处温度最高；双焰灯的两火焰应有一定夹角，在黄蓝两层火焰交界处温度最高；双焰灯的两火焰应有一定夹角，火焰交点处温度最高。火焰交点处温度最高。l4)灌装操作：将过滤合格的药液，立即灌装于灌装操作：将过滤合格的药液，立即灌装于2ml安瓿中，安瓿中，2.15ml/支，通入二氧化碳于安瓿上部空间，随灌随封。灌装时要求装量准支，通入二氧化碳于安瓿上部空间，随灌随封。灌装时要求装量准确、药液不沾颈壁，以免熔封时产生焦头。一般措施是使药液瓶略确、药液不沾颈壁，以免熔封时产生焦头。一般措施是使药液瓶略低于灌注器位置，灌注针头先用硅油处理，快拉慢压可以防止焦头。低
18、于灌注器位置，灌注针头先用硅油处理，快拉慢压可以防止焦头。三、实验内容与操作三、实验内容与操作17资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2操作操作l5)熔封：熔封分顶封和拉封，因顶封时可能封口不严，近年来已不熔封：熔封分顶封和拉封，因顶封时可能封口不严，近年来已不用。拉封时可将颈部置于火焰温度最高处，掌握好安瓿在火焰中停用。拉封时可将颈部置于火焰温度最高处，掌握好安瓿在火焰中停留时间，待玻璃完全软化，先用镊子夹住顶端慢拉，拉细处继续在留时间，待玻璃完全软化，先用镊子夹住顶端慢拉，拉细处继续在火焰上烧片刻，再拉断，避免出现细丝。熔封后的安瓿顶部应圆滑、火焰上烧片刻，再拉断，避免出现细丝。熔封后的安
19、瓿顶部应圆滑、无尖头或鼓泡等现象。无尖头或鼓泡等现象。l(4)灭菌与检测：灭菌与检测：灌封好的安瓿，应及时灭菌，小容量针剂从配制到灌封好的安瓿，应及时灭菌，小容量针剂从配制到灭菌应在灭菌应在12小时内完成，大容量针剂应在小时内完成，大容量针剂应在4小时内灭菌。小容量针剂小时内灭菌。小容量针剂可采用可采用100流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌l5min。大容量针剂一般采用。大容量针剂一般采用1l5热压灭热压灭菌菌30min。灭菌完毕立即将安瓿放入。灭菌完毕立即将安瓿放入1亚甲蓝或曙红溶液中，挑出亚甲蓝或曙红溶液中，挑出药液被染色的安瓿。将合格安瓿外表面用水洗净，擦干，供质量检药液被染色的安瓿。将合格安瓿
20、外表面用水洗净，擦干，供质量检查用。查用。三、实验内容与操作三、实验内容与操作18资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l3操作注意操作注意l(1)配液时，将碳酸氢钠加入于维生素配液时，将碳酸氢钠加入于维生素C溶液中时速度要溶液中时速度要慢，以防止产生大量气泡使溶液溢出，同时要不断搅拌，慢，以防止产生大量气泡使溶液溢出，同时要不断搅拌，以防局部碱性过强，造成维生素以防局部碱性过强，造成维生素C破坏。破坏。l(2)维生素维生素C容易氧化，致使含量下降，颜色变黄，金属容易氧化，致使含量下降，颜色变黄，金属离子可加速这一反应过程，同时离子可加速这一反应过程，同时pH值对其稳定性影响也值对其稳定性影响也
21、较大。因此在处方中加入抗氧剂、通入二氧化碳、加入较大。因此在处方中加入抗氧剂、通入二氧化碳、加入金属离子络合剂，同时加入碳酸氢钠。在制备过程中应金属离子络合剂，同时加入碳酸氢钠。在制备过程中应避免与金属用具接触。避免与金属用具接触。三、实验内容与操作三、实验内容与操作19资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l4质量检查与评定质量检查与评定l(1)装量：按中国药典装量：按中国药典2005年版二部附录检查方法进行，年版二部附录检查方法进行，2ml安瓿检查安瓿检查5支，每支装量均不得少于其标示量装量。支，每支装量均不得少于其标示量装量。l(2)澄明度：按卫生部标准澄明度：按卫生部标准澄明度检查细则和
22、判断标准澄明度检查细则和判断标准的规定检查。采用伞棚式装置，日光灯，无色溶液注射的规定检查。采用伞棚式装置，日光灯，无色溶液注射剂采用照度为剂采用照度为10002000Lx的装置，有色溶液注射剂采的装置，有色溶液注射剂采用照度为用照度为20003000Lx的装置，检品至人眼的距离为的装置，检品至人眼的距离为2025cm。取检品数支，擦净安瓿外壁，集中置于伞棚。取检品数支，擦净安瓿外壁，集中置于伞棚边缘处，手持安瓿颈部使药液轻轻翻转，用目检视药液边缘处，手持安瓿颈部使药液轻轻翻转，用目检视药液中有无肉眼可见的玻屑、白点、纤维等异物，结果列于中有无肉眼可见的玻屑、白点、纤维等异物，结果列于表表2中
23、。中。三、实验内容与操作三、实验内容与操作20资料仅供参考,不当之处，请联系改正。l4质量检查与评定质量检查与评定l(3)pH值测定：应为值测定：应为5.07.0（2005年版药典二部附录）。年版药典二部附录）。l(4)含量测定：按含量测定：按2005年版药典二部附录测定，应为标示年版药典二部附录测定，应为标示量的量的90.0110.0。l(5)热原：取本品依法检查（热原：取本品依法检查（2005年版药典二部附录），年版药典二部附录），剂量按家兔体重每剂量按家兔体重每1kg注射注射2ml，应符合规定。（此项免，应符合规定。（此项免做）做）l(6)无菌检查：按中国药典无菌检查：按中国药典2005
24、年版二部附录检查，应符年版二部附录检查，应符合规定。（此项免做）合规定。（此项免做）l(7)颜色：取本品，加水稀释成每颜色：取本品，加水稀释成每lml中含维生素中含维生素C50mg的的溶液，照分光光度法（溶液，照分光光度法（2005年版药典二部年版药典二部)，在，在420nm的的波长处测定，吸收度不得超过波长处测定，吸收度不得超过0.06。三、实验内容与操作三、实验内容与操作21资料仅供参考,不当之处，请联系改正。四、实验结果与讨论四、实验结果与讨论l1.澄明度检查结果见表澄明度检查结果见表2。l 检查总数 废品数（支）合格数（支）合格率（）玻屑纤维白点焦头其它总数表2 澄明度检查结果2将质量检查各项结果进行分析讨论将质量检查各项结果进行分析讨论22资料仅供参考,不当之处，请联系改正。五、思考题五、思考题l1制备易氧化药物的注射液应注意哪些问题?l2制备维生素C注射液为什么要通入二氧化碳，不通可以吗?l3制备注射剂的操作要点是什么?l4为什么可以采用分光光度法检查颜色，目的是什么?23
