1、药物化学 医学知识第二章 中枢神经系统药 第四节 镇痛药药物化学 医学知识2 目的与要求【掌握】吗啡的结构、理化性质和临床应用。【熟悉】镇痛药的分类和作用特点，合成镇痛药的结构和临床应用。【了解】吗啡衍生物的临床应用和结构，镇痛药的构效关系。药物化学 医学知识3镇痛药一.镇痛药的介绍二.吗啡及其衍生物三.合成镇痛药四.镇痛药的构效关系药物化学 医学知识4一.镇痛药的介绍l疼痛：是作用于身体的伤害性刺激在大脑的反映，也是一种保护性警觉机能。疼痛是一种不愉快的知觉和情绪，一般情况下都需要对患者作镇痛的治疗。药物化学 医学知识5一.镇痛药的介绍l镇痛药：指能使疼痛解除或减轻的药物。l镇痛药按作用机制
2、可分两类：解热镇痛消炎药：抑制前列腺素合成 麻醉性镇痛药：作用于阿片受体l按来源分类 生物碱类 半合成镇痛药 全合成镇痛药药物化学 医学知识67一.镇痛药的简介对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等抑制呼吸 成瘾性和易被滥用药物化学 医学知识78解热镇痛药与镇痛药作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体 解热镇痛药不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性药物化学 医学知识8二.吗啡及其衍生物药物化学 医学知识9二.吗啡及其衍生物药物化学 医学知识1011发展-Ti
3、meline1804提取分离得提取分离得吗啡吗啡1847确定分子式确定分子式1927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型C18H22NO3OOHNHO药物化学 医学知识1112结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐 三水合物OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2ON吗啡喃吗啡喃药物化学 医学知识1213结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)ONABCDE 五个环五个环组成的刚性分子组成的刚性分子 整个分子呈整个分子呈 T型型 12345678910药物化学 医
4、学知识13（二）理化性质l物理性质：性状 白色有丝光针状结晶或结晶性粉末 无臭，味苦，遇光易变质。溶解性 水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙 醚中几乎不容。药物化学 医学知识1415（二）理化性质OOHNHO1.叔氮原子呈碱性叔氮原子呈碱性(pKa 8.0)，能与酸生成稳定的盐，能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 2.3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性(pKa 9.9)，可与可与NaOH及及Ca(OH)2溶液成盐溶液成盐溶解，不与溶解，不与NH4OH成盐溶解成盐溶解l化学性质 吗啡为两性物质吗啡为两性物质药物化学 医学知识15（二）理化性质l化学性质
5、 具有还原性，易被氧化：吗啡 光 空气 伪吗啡 N-氧吗啡 本品避光密封保存药物化学 医学知识16（二）理化性质药物化学 医学知识17（二）理化性质l 化学性质 其盐水溶液的稳定性与pH有关 在pH4时较稳定，在中性和碱性条件下易被氧化 措施：注射液调配为pH35，避光以及防止空气氧化，可加入抗氧剂（焦亚硫酸钠等）或稳定剂。药物化学 医学知识18（二）理化性质l化学性质 在酸中的加热反应 吗啡 H+阿扑吗啡O脱水重排邻醌化合物其反应过程如下：H+O阿扑吗啡邻醌化合物药物化学 医学知识19（二）理化性质l化学性质 在酸中的加热反应 阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。红色的邻醌化合物可以用于检
6、查吗啡中的阿扑吗啡。药物化学 医学知识20（二）理化性质l化学性质 盐酸吗啡具有多种颜色反应 盐酸吗啡水溶液+中性三氯化铁试液 呈蓝色 盐酸吗啡水溶液+甲醛-硫酸 呈蓝紫色 盐酸吗啡+钼硫酸试液 呈紫色 蓝色 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。药物化学 医学知识21（三）临床应用l作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛l麻醉前给药l口服有首过效应，宜注射给药药物化学 医学知识22（四）吗啡衍生物l目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用，对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。3位羟基的修饰。镇痛药和镇咳药，例如：可待因、乙基吗啡。可待因是临床上最
7、有效的镇咳药之一。可待因乙基吗啡药物化学 医学知识23（四）吗啡衍生物l 吗啡6位醇羟基被酰化、烃化 镇痛作用和成瘾性均增加，例如二醋吗啡（海洛因）。二醋吗啡药物化学 医学知识24（四）吗啡衍生物l17位N原子上的甲基的被烯丙基、环丙烷甲基、环丁烷甲基取代 镇痛作用减弱，有较强的吗啡拮抗作用。例如：烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮。烯丙吗啡纳洛酮纳曲酮药物化学 医学知识25（四）吗啡衍生物l在吗啡的6位和14位之间引入乙烯基桥链 镇痛效果成倍增加。例如：埃托啡、二氢埃托啡、丁丙诺啡。埃托啡二氢埃托啡丁丙诺啡药物化学 医学知识26三.合成镇痛药u苯基哌啶类u氨基酮类u吗啡烃类u苯吗喃类药物化学 医学知识
8、27三.合成镇痛药苯基哌啶类l盐酸哌替啶 结构：化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 .H ClNOO药物化学 医学知识28典型药物典型药物：盐酸哌替啶盐酸哌替啶 化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。药物化学 医学知识29三.合成镇痛药苯基哌啶类理化性质 物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不溶。化学性质 a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所以应密闭保存。b.水溶液中短时间煮沸不分解，但在酸中易水解。注射剂在pH4时最稳定。药物化学 医学知识30三.合成镇痛药苯基哌啶类化学性质 c.与苦味酸反应呈黄色结
9、晶性沉淀；与甲醛-硫酸反应呈橙红色。临床应用 各种剧烈疼痛 分娩镇痛 治疗胃肠痉挛药物化学 医学知识31盐酸美沙酮盐酸美沙酮 4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐。4药物化学 医学知识33三.合成镇痛药苯吗喃类药物化学 医学知识34三.合成镇痛药苯吗喃类药物化学 医学知识35三.合成镇痛药苯吗喃类l喷他佐辛 结构：理化性质 物理性质：白色或为褐色粉末，味微苦，可溶于水和乙醇，易溶于三氯甲烷。药物化学 医学知识36三.合成镇痛药苯吗喃类化学性质 a.具有叔胺氮原子，具有碱性，可与酸成盐 b.具有酚羟基，可与三氯化铁反应显黄色临床应用 大剂量时拮抗吗啡作用 治疗剧烈疼痛 戒毒治疗药物化
10、学 医学知识3738四.镇痛药构效关系平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。NOO+H药物化学 医学知识38药物化学 医学知识3940三点结合的受体图象平坦的结构平坦的芳环 阴离子部位阴离子部位 方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突的空间结构。而烃基突出于平面的前方出于平面的前方受体受体配体配体药物化学 医学知识40药物化学 医学知识41三、内源性阿片样镇痛物质三、内源性阿片样镇痛物质 最早发现的两个脑啡肽，即亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。它们在脑内分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用。继脑啡肽后，陆续发现20多种有镇痛作用的多肽类物质，统称为内啡肽。药物化学 医学知识42药物化学 医学知识43学习小结镇痛药镇痛药 吗啡及其衍生物合成镇痛药构效关系典型药物盐酸吗啡：结构、性质、用途典型药物盐酸哌替啶：结构、性质、用途药物化学 医学知识44思考题1.盐酸吗啡注射液以及贮存时应注意哪些问题？2.盐酸吗啡有哪些颜色反应，呈什么色？3.吗啡的临床作用有哪些？4.吗啡的结构修饰有哪些？并举一例。药物化学 医学知识45药物化学 医学知识46
