1、药理学镇痛药医学讲药理学镇痛药医学讲座座药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 2讲授内容：讲授内容：概述概述阿片受体完全激动药阿片受体完全激动药阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药【内容提要内容提要】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 2 讲授内容：【内容提要】药理学镇痛药医学讲座讲授内容：【内容提要】药理学镇痛药医学讲座3 掌握掌握 吗啡、哌替啶吗啡、哌替啶的药理作用、临床应用、不良反应。的药理作用、临床应用、不良反应。熟悉熟悉 其他人工合成镇痛药其他人工合成镇痛药 了解了解 疼痛生理意义，阿片受体等情况。疼痛生理意义，阿片受体等情况。【本章要求本章
2、要求】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 掌握掌握 【本章要求】【本章要求】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 疼痛疼痛 是一种因是一种因组织损伤组织损伤或或潜在的组织损伤潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉。而产生的痛苦感觉。意义：意义：第一节第一节 概概 述述 1.1.可给患者带来可给患者带来痛苦和紧张不安痛苦和紧张不安等情绪等情绪反应，还可引起机体反应，还可引起机体生生理功能紊乱理功能紊乱，甚至诱发休克。，甚至诱发休克。2.2.机体的一种机体的一种保护性机保护性机制制，提醒机体避开或处，提醒机体避开或处理伤害。理伤害。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 疼痛第一节疼痛第
3、一节 概概 述述 1.可给患者带来痛苦和紧张不安可给患者带来痛苦和紧张不安5【疼痛（生理）疼痛（生理）】由于伤害性刺激引起组织释放一些由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质致痛物质(如如K K+、H H+、5-HT5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等、组胺、缓激肽、前列腺素等），作用于），作用于神经末神经末梢梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。，产生痛觉传入冲动而致疼痛。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5【疼痛（生理）】药理学镇痛药医学讲座【疼痛（生理）】药理学镇痛药医学讲座61 1、急性、急性痛（锐痛）：痛（锐痛）：2 2、慢性痛（钝痛）：、慢性痛（钝痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时尖锐而
4、定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。立即发生，撤除刺激立即消失。主要由主要由有髓鞘的有髓鞘的A-A-类纤维传导类纤维传导，其，其兴奋阈较兴奋阈较低低；投射到大脑皮层中央；投射到大脑皮层中央后回的后回的第一感觉区第一感觉区。躯体疼痛分两类：躯体疼痛分两类：定位不明确的烧灼定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持痛，发生较慢，持续时间较长。续时间较长。由无由无髓鞘的髓鞘的C-C-类纤类纤维维传导，传导，其其兴奋阈较高兴奋阈较高；投射到大脑的边缘叶和投射到大脑的边缘叶和第二感觉区。第二感觉区。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 1、急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，
5、、急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，7 作用于作用于CNSCNS特定部位特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情况，在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择性地下，选择性地缓解或消除疼痛缓解或消除疼痛，并且在镇痛的同时，使伴随着，并且在镇痛的同时，使伴随着疼痛的不愉快情绪减轻药物。疼痛的不愉快情绪减轻药物。镇痛药镇痛药 定义：？定义：？药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座7 作用于作用于C N S 特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情8镇痛药的分类：镇痛药的分类：一、麻醉性一、麻醉性（成瘾性）（成瘾性）镇痛药镇痛药 阿片生物碱
6、类阿片生物碱类（吗啡、可待因）（吗啡、可待因）人工合成镇痛药人工合成镇痛药（度冷丁、美沙酮等）（度冷丁、美沙酮等）二、非麻醉性镇痛药（喷他佐辛、罗痛定等）二、非麻醉性镇痛药（喷他佐辛、罗痛定等）药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座8 镇痛药的分类：药理学镇痛药医学讲座镇痛药的分类：药理学镇痛药医学讲座9 9 前面学习过与治疗疼痛有关系的药物？前面学习过与治疗疼痛有关系的药物？阿托品、山莨菪碱阿托品、山莨菪碱 苯妥英钠、卡马西平苯妥英钠、卡马西平 内脏绞痛内脏绞痛 中枢神经疼痛中枢神经疼痛 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座9 9 前面学习过与治疗疼痛有关系的药物？前面学习过与治疗疼痛
7、有关系的药物？?内脏绞痛内脏绞痛 中枢神中枢神10注意：注意：在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误诊断和治疗。诊断和治疗。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 0 注意：药理学镇痛药医学讲座注意：药理学镇痛药医学讲座11第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药 吗啡（吗啡（Morphine)【来源来源】罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。菲类：吗啡、可待因菲类：吗啡、可待因 异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛
8、药医学讲座1 1 第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药 吗啡（吗啡（Mo r p h i n e)药理药理12罂罂 粟粟 花花药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 2 罂罂 粟粟 花药理学镇痛药医学讲座花药理学镇痛药医学讲座13 罂粟果实罂粟果实 割破果实割破果实药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 3 罂粟果实罂粟果实 14【构效关系构效关系】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 4 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座15吸收吸收分布分布 代谢代谢排泄排泄口服后胃肠道吸收快，口服后胃肠道吸收快，首关首关消除明显消除明显，常注射给药常注射给药（皮下或椎管）。（皮下
9、或椎管）。脂溶性较低，脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏仅有少量通过血脑屏障，障，但足以发挥中枢性药理作用。但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内代谢，吗啡在肝内代谢，代谢产物代谢产物吗啡吗啡-6-6-葡萄糖苷酸葡萄糖苷酸具有药具有药理活性。理活性。主要以主要以吗啡吗啡-6-6-葡葡萄糖苷酸萄糖苷酸的形式经的形式经肾排泄，肾排泄，少量少量经乳经乳汁排泄。汁排泄。【体内过程体内过程】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 5 吸收口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下吸收口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下16研究简史：研究简史：【镇痛镇痛-机制机制】19621962年，
10、年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（我国学者邹刚等在脑室内注射微量（1010 g g）吗啡，）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。19731973年，年，Terenius、Snyder和和Simon分别证实体内阿片受体的存在分别证实体内阿片受体的存在。19751975年，年，陆续在人和动物体内找到了陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质内源性吗啡样物质脑啡肽脑啡肽等。等。19921992年，年，阿片受体分子首次克隆成功阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。得充
11、分证据。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 6 研究简史：【镇痛研究简史：【镇痛-机制】机制】1 9 6 2 年，我国学者邹刚等在脑室年，我国学者邹刚等在脑室17 与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。脑啡肽家族脑啡肽家族 甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）内啡肽家族内啡肽家族 、-内啡肽内啡肽(，-endorphin)强啡肽家族强啡肽家族 强啡肽强啡肽A A、B B（Dynorphin A、B）内源性内源性阿片肽在阿片肽在CNSCNS和和外周外周均有分布；均有分
12、布；在脑内，在脑内，阿片肽分布阿片肽分布与与阿片受体的分布阿片受体的分布比较一致。比较一致。内阿片肽内阿片肽药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 7 与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。内阿片肽与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。内阿片肽18阿片受体阿片受体（1 1）分布）分布 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 8 阿片受体（阿片受体（1）分布）分布 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座19（2 2）分型分型药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座1 9（2）分型药理学镇痛药医学讲座）分型药理学镇痛药医学讲座2020 生理情况下，如何镇痛？生理情况下，如何镇痛？内源
13、性阿片肽内源性阿片肽-阿片受体组成机体的抗痛系统。阿片受体组成机体的抗痛系统。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 0 2 0 生理情况下，如何镇痛？生理情况下，如何镇痛？?内源性阿片肽内源性阿片肽-阿片受体组阿片受体组21 痛觉通过释放谷氨酸、痛觉通过释放谷氨酸、P P物质等传向中枢，引起痛感。物质等传向中枢，引起痛感。内源性阿片肽内源性阿片肽 +阿片受体阿片受体 K K+通道激活（通道激活（促进促进K+K+外流）外流）激活抑制性激活抑制性G-G-蛋白蛋白 CaCa2+2+通道失活（通道失活（减少减少Ca2+Ca2+内流）内流）结果：结果：使使突触前膜递质突触前膜递质释放减少、释放减少
14、、突触后膜突触后膜超极化，超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。【生理性镇痛机制生理性镇痛机制】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 1 痛觉通过释放谷氨酸、痛觉通过释放谷氨酸、P 物质等传向中枢，引起痛感。物质等传向中枢，引起痛感。结结22【生理性镇痛机制生理性镇痛机制】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 2【生理性镇痛机制】药理学镇痛药医学讲座【生理性镇痛机制】药理学镇痛药医学讲座23释放释放 脑啡肽脑啡肽N N元元 阿片肽阿片肽 阿片受体阿片受体 机机 制：制：吗啡与不同脑区的吗啡与不同脑区的阿片受体阿片受体(受体受
15、体)结合，结合，模拟内源性阿模拟内源性阿片肽，片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。（）（）生理情况机制小结：生理情况机制小结：疼痛产生后，疼痛产生后，【吗啡镇痛机制吗啡镇痛机制】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 3 释放释放 脑啡肽脑啡肽N 元元 阿片肽阿片肽 阿片受阿片受241.CNS1.CNS系统系统（三镇一抑制）（三镇一抑制）镇痛、镇静：镇痛、镇静：镇痛镇痛作用强大对多种疼痛有效（钝痛作用强大对多种疼痛有效（钝痛 锐痛，对神经痛作用差）。锐痛，对神经痛作用差）。机制：机制：激动激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质脊髓胶
16、质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的的阿片受体阿片受体。镇静作用可以改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪，处于镇静作用可以改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪，处于“痛而不苦痛而不苦”的状态。的状态。机制：激动机制：激动边缘系统和蓝斑核边缘系统和蓝斑核的阿片受体的阿片受体【药理作用药理作用】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 4 1.C N S 系统（三镇一抑制）【药理作用】药理学镇痛药医学系统（三镇一抑制）【药理作用】药理学镇痛药医学251.CNS1.CNS系统系统（三镇一抑制）（三镇一抑制）镇咳镇咳：激动激动延脑孤束核延脑孤束核的阿片受体的阿片受体，直接抑制咳，直接抑制咳嗽中
17、枢嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。，使咳嗽反射减轻或消失。抑制呼吸：抑制呼吸：激动激动延脑孤束核中延脑孤束核中的阿片受体。的阿片受体。降低降低呼吸中枢对血液呼吸中枢对血液COCO2 2张力的敏感性，张力的敏感性，抑制抑制桥脑呼桥脑呼 吸调整中枢，呼吸频率变慢，潮气量下降吸调整中枢，呼吸频率变慢，潮气量下降 【药理作用药理作用】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 5 1.C N S 系统（三镇一抑制）【药理作用】药理学镇痛药医学系统（三镇一抑制）【药理作用】药理学镇痛药医学26缩瞳：缩瞳：激动激动中脑盖前核中脑盖前核阿片受体阿片受体，兴奋，兴奋支配瞳孔的副交感神经。支配瞳孔的副交感神经。中
18、毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)(5)其它其它:兴奋延脑兴奋延脑CTZCTZ恶心、呕吐恶心、呕吐。下丘脑体温调节中枢：体温略降，大剂量体温升高下丘脑体温调节中枢：体温略降，大剂量体温升高 抑制下丘脑释放：抑制下丘脑释放：促性腺释放激素促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 6 缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经27（1 1）胃肠道）胃肠道（2 2）胆道）胆道（3 3）大剂量时收缩支气管平滑肌）大剂量时收缩支气管
19、平滑肌（4 4）提高膀胱括约肌的张力）提高膀胱括约肌的张力（5 5）降低子宫张力、收缩频率和幅度）降低子宫张力、收缩频率和幅度 收缩胆道收缩胆道奥狄括约肌奥狄括约肌，导致上腹部不，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（适甚至引起胆绞痛（+阿托品可缓解）。阿托品可缓解）。诱发和加重哮喘。诱发和加重哮喘。兴奋胃肠平滑肌和括约肌兴奋胃肠平滑肌和括约肌，提高肌张力，提高肌张力，减缓推进性蠕动减缓推进性蠕动,使内容物通过延缓和使内容物通过延缓和水分吸收增加。水分吸收增加。消化液分泌减少消化液分泌减少，消化延迟；，消化延迟；提高提高回盲瓣和肛门括约肌回盲瓣和肛门括约肌张力；张力；中枢抑制中枢抑制作用，引起便意迟钝
20、。作用，引起便意迟钝。导致排尿困难，尿潴留。导致排尿困难，尿潴留。延长产妇分娩时程，甚至死胎。延长产妇分娩时程，甚至死胎。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 7（1）胃肠道）胃肠道 收缩胆道奥狄括约肌，导致上腹部不适甚至引收缩胆道奥狄括约肌，导致上腹部不适甚至引283.3.心血管系统心血管系统 扩张血管及降低外周阻力扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。，有时引起体位性低血压。why？这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。(2)(2)间接扩张脑血管，血流增加，颅内压升高。间接扩张脑血管，血流增加，颅内压升高。why？主要由于呼吸抑制
21、，主要由于呼吸抑制，COCO2 2潴留，脑血管扩张，脑血流量增加。潴留，脑血管扩张，脑血流量增加。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。（3 3）保护缺血心肌，缩小梗死病灶）保护缺血心肌，缩小梗死病灶模拟缺血性预适应模拟缺血性预适应药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 8 3.心血管系统药理学镇痛药医学讲座心血管系统药理学镇痛药医学讲座294.4.免疫系统免疫系统（细胞免疫和体液免疫均有抑制作用）（细胞免疫和体液免疫均有抑制作用）抑制淋巴细胞增殖，抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减减少细胞因子的分泌，减弱弱NKNK的细胞毒作用，抑制的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病
22、毒（人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应。蛋白诱导的免疫反应。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座2 9 4.免疫系统（细胞免疫和体液免疫均有抑制作用）免疫系统（细胞免疫和体液免疫均有抑制作用）301 1、镇痛：各种剧痛、镇痛：各种剧痛 急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。胆、肾绞痛，须与解痉药胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品阿托品合用。合用。？晚期癌症（长期应用，不易成瘾，无天花板效应）。晚期癌症（长期应用，不易成瘾，无天花板效应）。血压正常的心梗引起的心绞痛。血压正常的心梗引起的心绞痛。（缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管
23、，减轻心脏负担）。）。【临床应用临床应用】久用易成瘾，一般仅限于其他镇痛药无效时的短期应用。久用易成瘾，一般仅限于其他镇痛药无效时的短期应用。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 0 1、镇痛：各种剧痛、镇痛：各种剧痛 急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。31药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 1 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座32WHO三阶梯镇痛治疗三阶梯镇痛治疗“使癌症病人不痛使癌症病人不痛”药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 2 WH O 三阶梯镇痛治疗三阶梯镇痛治疗“使癌症病人不痛使癌症病人不痛”药理学镇痛药医药理学镇痛药医3
24、3药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 3 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座342 2、心源性哮喘、心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难）强心苷强心苷+氨茶碱氨茶碱 +吗啡吗啡（iviv，改善气促，窒息，促进肺水肿液的吸收），改善气促，窒息，促进肺水肿液的吸收）Why？(1)(1)扩张外周血管扩张外周血管,减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿。减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿。(2)(2)降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。(3)(3)中枢镇静作用，利于消除紧张焦虑情绪。中枢镇静作用，利
25、于消除紧张焦虑情绪。问题：问题：1、可以使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗？、可以使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗？2、吗啡可以治疗肺源性哮喘吗？、吗啡可以治疗肺源性哮喘吗？药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 4 2、心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难）、心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难）(1)扩扩35左心衰竭左心衰竭 肺水肿肺水肿肺换气功能降低肺换气功能降低呼吸困难呼吸困难CO2潴留潴留呼吸急促、表浅呼吸急促、表浅 精神紧张精神紧张（心源性哮喘）（心源性哮喘）吗啡吗啡 扩血管，降低前后负荷扩血管，降低前后负荷 降低呼吸中降低呼吸中枢对枢对CO2CO2的的敏感性敏感性镇静镇静吗
26、啡治疗心源性哮喘的作用机制吗啡治疗心源性哮喘的作用机制药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 5 左心衰竭左心衰竭 肺水肿肺换气功能降低呼吸困难肺水肿肺换气功能降低呼吸困难C O 2 潴留呼吸急促潴留呼吸急促363 3、止泻：、止泻：急、慢性消耗性腹泻。常用阿片酊及复方樟脑酊。急、慢性消耗性腹泻。常用阿片酊及复方樟脑酊。细菌感染者应同服抗菌药。细菌感染者应同服抗菌药。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 6 3、止泻：药理学镇痛药医学讲座、止泻：药理学镇痛药医学讲座372 2、耐受性和依赖性耐受性和依赖性 停药致戒断综合征停药致戒断综合征 除缩瞳和便秘外，其余效应均产生耐受性除缩瞳和
27、便秘外，其余效应均产生耐受性 存在交叉耐受性存在交叉耐受性 1 1、副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛，、副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛，呼吸抑制，体位性低血压。呼吸抑制，体位性低血压。【不良反应不良反应】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 7 2、耐受性和依赖性、耐受性和依赖性 停药致戒断综合征停药致戒断综合征1、副作用：眩晕、副作用：眩晕38药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 8 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座39药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座3 9 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座40 【耐受性与依赖性产生的原因
28、耐受性与依赖性产生的原因】耐受性产生原因：耐受性产生原因：BBBBBB中中P P糖蛋白表达增加糖蛋白表达增加 脑内吗啡量减少脑内吗啡量减少 产生耐受性产生耐受性 孤啡肽合成增加孤啡肽合成增加 拮抗吗啡作用拮抗吗啡作用 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 0 【耐受性与依赖性产生的原因】药理学镇痛药医学【耐受性与依赖性产生的原因】药理学镇痛药医学41 【耐受性与依赖性产生的原因耐受性与依赖性产生的原因】依赖性产生原因：依赖性产生原因：躯体依赖性躯体依赖性 停药阿片受体既无吗啡也无内啡肽占领蓝斑核放电增加 证据：2受体激动剂可乐定可缓解症状精神依赖性（成瘾性）精神依赖性（成瘾性）：吗啡激动
29、GABA中间神经元的阿片受体激活中脑腹侧被盖区（VTA）DA能神经元 伏隔核内DA释放增加 作用于DA受体 奖赏效应 一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 1 【耐受性与依赖性产生的原因】一朝吸毒，十年戒【耐受性与依赖性产生的原因】一朝吸毒，十年戒423 3、急性中毒：昏迷、深度、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制呼吸抑制、瞳孔极度缩小瞳孔极度缩小（针尖样），（针尖样），Bp Bp。呼吸麻痹是主要致死原因。呼吸麻痹是主要致死原因。解救：解救：用含用含5%CO25%CO2的氧气吸氧、静脉注射的氧气吸氧、静脉注射纳洛酮纳洛酮。药理学镇痛药
30、医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 2 3、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（针尖样）、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（针尖样）43【禁忌症禁忌症】分娩止痛，哺乳妇女止痛；分娩止痛，哺乳妇女止痛；支气管哮喘和肺心病；支气管哮喘和肺心病；颅内压增高；颅内压增高；肝功能严重减退；肝功能严重减退；新生儿和婴儿。新生儿和婴儿。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 3【禁忌症】【禁忌症】分娩止痛，哺乳妇女止痛；分娩止痛，哺乳妇女止痛；药理学镇痛药医学药理学镇痛药医学44吗吗啡啡药理作用药理作用临床应用临床应用不良反应不良反应CNSCNS系统（三镇一抑制）系统（三镇一抑制）心血管系
31、统心血管系统 免疫系统免疫系统镇痛：各种剧痛镇痛：各种剧痛心源性哮喘心源性哮喘 止泻止泻耐受性和依赖性耐受性和依赖性急性中毒急性中毒纳洛酮纳洛酮 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 4 吗药理作用临床应用不良反应吗药理作用临床应用不良反应C N S 系统（三镇一抑制）镇痛：系统（三镇一抑制）镇痛：45可待因可待因(Codeine)又称甲基吗啡。又称甲基吗啡。特点：特点：(1)(1)在体内有在体内有10%10%转变为吗啡；转变为吗啡；(2)(2)镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/10-1/121/10-1/12，镇咳作用为，镇咳作用为1/41/4；(3)(3)镇静作用不明显，呼吸抑制轻
32、微；镇静作用不明显，呼吸抑制轻微；(4)(4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；欣快症及成瘾性也弱于吗啡；用于中等程度的镇痛和严重干咳。用于中等程度的镇痛和严重干咳。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 5 可待因可待因(C o d e i n e)46哌替啶哌替啶(pethidine)又名度冷丁又名度冷丁(dolantin)。【体内过程体内过程】吸收吸收：口服易吸收，常注射给药。：口服易吸收，常注射给药。代谢代谢：肝脏内代谢为：肝脏内代谢为哌替啶酸和哌替啶酸和去甲哌替啶，去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用后者有中枢兴奋作用排泄排泄：主经肾脏，血浆蛋白结合率：主经肾脏，血浆蛋白结合率：60%60%；
33、半衰期：半衰期：3h3h。作用持续时间比吗啡短。作用持续时间比吗啡短人工合成镇痛药人工合成镇痛药药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 6 哌替啶哌替啶(p e t h i d i n e)又名度冷丁又名度冷丁(d o l a n t i n47中枢神经系统中枢神经系统平滑肌平滑肌心血管系统心血管系统 镇痛镇痛1/10-1/71/10-1/7；有镇；有镇静、欣快感和抑制呼吸静、欣快感和抑制呼吸作用；成瘾性轻；作用；成瘾性轻；不镇不镇咳；咳；不引起便秘，不止泻。不引起便秘，不止泻。大剂量兴奋大剂量兴奋支气管平滑肌；不对抗催产素的作支气管平滑肌；不对抗催产素的作用，不延缓产程。用，不延缓产程。
34、与吗啡相似（体位与吗啡相似（体位性低血压、颅内压性低血压、颅内压升高）升高）【药理作用药理作用】主要激动主要激动型阿片受体，型阿片受体，作用与吗啡相似但较弱。作用与吗啡相似但较弱。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 7 中枢神经系统中枢神经系统 镇痛镇痛1/1 0-1/7；有镇静、欣快感和；有镇静、欣快感和48镇痛镇痛心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘辅助治疗麻醉前给药麻醉前给药人工冬眠人工冬眠 替代吗啡，替代吗啡，目前最常用的镇痛药。目前最常用的镇痛药。可用于分娩止痛可用于分娩止痛(注意：分娩前注意：分娩前4h4h禁用，禁用，会抑制新生儿呼吸会抑制新生儿呼吸)。用于代替吗啡。用于代替吗啡。
35、消除患者手术前的紧张、消除患者手术前的紧张、恐惧情绪；减少麻醉药的恐惧情绪；减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、用量。缺点为呼吸抑制、低血压。低血压。常与氯丙嗪、异丙嗪等组常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗成冬眠合剂，用于冬眠疗法。法。【临床应用临床应用】为什么不作为晚期癌症止为什么不作为晚期癌症止痛的首选药？痛的首选药？药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 8 镇痛镇痛 替代吗啡，目前最常用的镇痛药。用于代替吗啡。消替代吗啡，目前最常用的镇痛药。用于代替吗啡。消49药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座4 9 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座50药理学镇痛药医学讲座药
36、理学镇痛药医学讲座5 0 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座51药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 1 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座52药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 2 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座53【不良反应不良反应】似吗啡似吗啡 1.1.副反应：与吗啡相似。副反应：与吗啡相似。2.2.耐受性及依赖性比吗啡轻，久用也可成瘾。耐受性及依赖性比吗啡轻，久用也可成瘾。3.3.偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊厥，然后转入抑制（厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致系因代谢物去
37、甲哌替啶所致）。）。纳洛酮纳洛酮（减轻呼吸抑制作用减轻呼吸抑制作用）+抗惊厥药抗惊厥药4.4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（急性中毒昏迷、呼吸抑制（纳洛酮纳洛酮）。）。【禁忌症禁忌症】同吗啡。同吗啡。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 3【不良反应】似吗啡【不良反应】似吗啡 1.副反应：与吗啡相似。副反应：与吗啡相似。2.耐受性及耐受性及54美沙酮美沙酮特点：特点：镇痛强度与吗啡相当。镇痛强度与吗啡相当。镇咳、欣快症状弱于吗啡，依赖性产生较慢，程度较轻。镇咳、欣快症状弱于吗啡，依赖性产生较慢，程度较轻。口服美沙酮，再服吗啡，没有欣快、不出现戒断症状。口服美沙酮，再服吗啡，没有欣快、不出现戒断
38、症状。用于用于创伤、手术及癌症所致的剧痛，及吗啡和海洛因脱毒治疗。创伤、手术及癌症所致的剧痛，及吗啡和海洛因脱毒治疗。激动激动受体受体药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 4 美沙酮特点：激动美沙酮特点：激动 受体药理学镇痛药医学讲座受体药理学镇痛药医学讲座55芬太尼芬太尼 激动激动受体受体1 1、镇痛作用是吗啡的、镇痛作用是吗啡的100100倍倍。2 2、起效快，属短效镇痛药。、起效快，属短效镇痛药。3 3、有欣快、呼吸抑制和成瘾性，且能产生肌肉僵直、有欣快、呼吸抑制和成瘾性，且能产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）（纳洛酮对抗）。【应用应用】用麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。用麻醉辅助用药和静脉复
39、合麻醉。与氟哌利多合用于与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术神经安定镇痛术”药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 5 芬太尼芬太尼 56二氢埃托啡二氢埃托啡1 1、我国生产的强镇痛药。、我国生产的强镇痛药。2 2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的1200012000倍。用量小，镇痛作倍。用量小，镇痛作用短暂（用短暂（2 2小时左右）小时左右）用于重度镇痛。用于重度镇痛。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 6 二氢埃托啡二氢埃托啡1、我国生产的强镇痛药。药理学镇痛药医学讲座、我国生产的强镇痛药。药理学镇痛药医学讲座57第三节第三节 阿片受体部分激动剂和激动阿片受体
40、部分激动剂和激动-拮抗药拮抗药 喷他佐辛喷他佐辛(pentazocine)又名镇痛新。为阿片受体的部分激动剂。又名镇痛新。为阿片受体的部分激动剂。可以激动可以激动受体，同时有弱受体，同时有弱受体拮抗和部分激动作用。受体拮抗和部分激动作用。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 7 第三节第三节 阿片受体部分激动剂和激动阿片受体部分激动剂和激动-拮抗药拮抗药 喷他佐辛喷他佐辛(p58特点：特点：药理作用与吗啡相似但较弱。药理作用与吗啡相似但较弱。镇痛：吗啡的镇痛：吗啡的1/31/3。呼吸抑制：吗啡的呼吸抑制：吗啡的1/21/2。成瘾性小，戒断症状轻。成瘾性小，戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范
41、围。属非麻醉药品的管理范围。剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等（剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等（纳洛酮可对抗纳洛酮可对抗）主要用于慢性钝痛，对剧痛效果不佳。主要用于慢性钝痛，对剧痛效果不佳。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 8 特点：药理作用与吗啡相似但较弱。特点：药理作用与吗啡相似但较弱。镇痛：吗啡的镇痛：吗啡的1/3。59丁丙诺啡丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡，布诺啡)、受体部分激动剂，受体部分激动剂，阻断阻断受体受体主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。布托啡诺（布托啡诺（Butorphanol）受体激动剂，受体激
42、动剂，受体弱拮抗作用受体弱拮抗作用纳布啡（纳布啡（nalbuphine)受体激动剂，拮抗受体激动剂，拮抗受体受体药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座5 9 布托啡诺（布托啡诺（B u t o r p h a n o l）纳布啡（）纳布啡（n a l b u p h60 受体弱激动剂受体弱激动剂(1/6000)(1/6000)，NANA、5-HT5-HT再摄取抑制剂再摄取抑制剂特点：特点：1 1、镇痛类似喷他佐辛。、镇痛类似喷他佐辛。2 2、镇咳为可待因的一半。、镇咳为可待因的一半。3 3、呼吸抑制较弱。、呼吸抑制较弱。4 4、无明显心血管、胃肠道作用。、无明显心血管、胃肠道作用。适用于中、
43、重度急慢性疼痛。适用于中、重度急慢性疼痛。曲马朵曲马朵 （Tramadol)药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 0 受体弱激动剂受体弱激动剂(1/6 0 061布桂嗪（强痛定）布桂嗪（强痛定）特点：特点：1 1、镇痛作用为吗啡的、镇痛作用为吗啡的1/31/3；2 2、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。痛经及癌症引起的疼痛。其它镇痛药其它镇痛药药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 1 布桂嗪（强痛定）特点：其它镇痛药药
44、理学镇痛药医学讲座布桂嗪（强痛定）特点：其它镇痛药药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座培训课件药理学镇痛药医学讲座培训课件63纳洛酮纳洛酮 叔氮上以烯丙基取代甲基，叔氮上以烯丙基取代甲基，6 6位羟基变酮基。口服生物利用度位羟基变酮基。口服生物利用度低于低于2%2%，一般注射给药。，一般注射给药。第四节第四节 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 3 纳洛酮纳洛酮 叔氮上以烯丙基取代甲基，叔氮上以烯丙基取代甲基，6 位羟基变酮基。口位羟基变酮基。口64特点：特点：本身无明显药理效应及毒性。本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。对各型阿片受体
45、有拮抗作用。吗啡中毒者：吗啡中毒者：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等。吗啡成瘾者：吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，诱发戒断症状与吗啡竞争阿片受体，诱发戒断症状 。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 4 特点：药理学镇痛药医学讲座特点：药理学镇痛药医学讲座65【临床应用临床应用】1 1、吗啡类镇痛药急性中毒的解救吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。2 2、用于对吸毒成瘾者的诊断。、用于对吸毒成瘾者的诊断。?3 3、试用于各种休克、乙醇中毒等的救治。、试用于各种休克、乙醇中毒
46、等的救治。诱发戒断症状诱发戒断症状 。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 5【临床应用】诱发戒断症状【临床应用】诱发戒断症状。药理学镇痛药医学讲座。药理学镇痛药医学讲座66 对对、受体有竞争性拮抗作用。受体有竞争性拮抗作用。作用于纳洛酮相同，半衰期约作用于纳洛酮相同，半衰期约4 4小时，作用维持时间较长。小时，作用维持时间较长。纳曲酮纳曲酮药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 6 对对、受体有竞争性拮抗作用。受体有竞争性拮抗作用。纳曲酮药理学镇痛纳曲酮药理学镇痛67镇痛药镇痛药吗啡度冷丁，很强成瘾性；吗啡度冷丁，很强成瘾性；呼吸抑制重，慎重选择用；呼吸抑制重，慎重选择用；镇痛作用
47、灵，心性哮喘停；镇痛作用灵，心性哮喘停；过量要中毒，拮抗纳络酮。过量要中毒，拮抗纳络酮。药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 7 镇痛药镇痛药吗啡度冷丁，很强成瘾性；吗啡度冷丁，很强成瘾性；呼吸抑制重，慎重呼吸抑制重，慎重68（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质室及导水管周围灰质受体受体（+）边缘系统、蓝斑核）边缘系统、蓝斑核阿片阿片R R镇痛镇痛 镇静、欣快镇静、欣快 （+）中脑盖前核）中脑盖前核阿片阿片R R缩瞳缩瞳 （+）延脑孤束核）延脑孤束核阿片阿片R R镇咳、呼吸抑制镇咳、呼吸抑制 【小小 结结】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 8
48、（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 受体受体 69思考题？思考题？1 1、吗啡治疗心源性哮喘的药理作用基础是什么？、吗啡治疗心源性哮喘的药理作用基础是什么？2 2、人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？、人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？3 3、阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？、阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？4 4、吗啡镇痛作用的机制、临床应用及不良反应与阿司匹林有、吗啡镇痛作用的机制、临床应用及不良反应与阿司匹林有何不同？何不同？药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座6 9 思考题？思考题？1、吗啡治疗心源性哮
49、喘的药理作用基础是什么？、吗啡治疗心源性哮喘的药理作用基础是什么？2、701、吗啡的中枢作用不包括：A抑制呼吸 B镇咳 C缩瞳 D恶心、呕吐 E体位性低血压 2、吗啡可用于：A支气管哮喘 B心源性哮喘 C阿司匹林哮喘 D过敏性哮喘 E喘息性支气管炎【习习 题题】药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座7 0 1、吗啡的中枢作用不包括：、吗啡的中枢作用不包括：【习【习 题】题】药理学镇痛药医药理学镇痛药医713、与吗啡成瘾性最密切的作用部位是：A蓝斑核 B孤束核 C导水管周围灰质 D中脑盖前核 E脊髓罗氏胶质区 4、与成瘾性有关的阿片受体亚型是：A亚型 B亚型 C亚型 D亚型 E以上都不是 药理
50、学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座7 1 3、与吗啡成瘾性最密切的作用部位是：、与吗啡成瘾性最密切的作用部位是：药理学镇痛药医药理学镇痛药医725、吗啡常用注射给药的原因是：A口服不吸收B片剂不稳定C易被肠道破坏D首关消除明显E口服刺激性大 药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座7 2 5、吗啡常用注射给药的原因是：、吗啡常用注射给药的原因是：药理学镇痛药医学讲座药理学镇痛药医学讲座736、吗啡抑制呼吸的主要原因是：A作用于导水管周围灰质B作用于蓝斑核C降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感区D作用于脑干极后区E作用于迷走神经背核7、吗啡缩瞳的原因是：A作用于中脑盖前核的阿片受体B作用于导水管
