1、主主 讲讲 人：马秀璟人：马秀璟讲习组成员：周跃华、金芳讲习组成员：周跃华、金芳中药、天然药物中试研究中药、天然药物中试研究技术指导原则技术指导原则药品审评中心药品审评中心 2005.72005.71一、起草背景及指导思想一、起草背景及指导思想二、整体结构二、整体结构三、主要内容三、主要内容四、有关问题的说明四、有关问题的说明五、结语五、结语 2 一、起草背景一、起草背景u药品管理法和药品注册管理办法的实施u 中试研究的重要性u 中试研究的现实3 一、起草背景一、起草背景u无系统的中试研究指导原则u 中试研究中存在的问题较多u 申报资料中存在的问题4一、起草背景一、起草背景u 19901990
2、年卫生部药政局发布了年卫生部药政局发布了中药新药研中药新药研究指南究指南，要求：，要求：“对确定工艺后，应有三批对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度艺的稳定性和成熟程度”。u 19991999年国家药监局发布了年国家药监局发布了中药新药研究中药新药研究的技术要求的技术要求，对中试研究的定义、目的、意对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。5中试研究中存在的问题中试研究中存在的问题u 中试工艺研究不够中试工艺研究不够u 中试工艺参
3、数确定有误差中试工艺参数确定有误差u 不进行中试或者流于形式不进行中试或者流于形式u 有关数据的积累和综合分析不够有关数据的积累和综合分析不够u 大生产难以实施大生产难以实施6中试研究资料中存在的问题中试研究资料中存在的问题 通过对通过对200200个品种分析，发现的主要个品种分析，发现的主要问题：问题：u 未提供中试数据未提供中试数据u 中试规模小、批次不足中试规模小、批次不足u 成品率低成品率低u 数据不全，主要缺少中间体、辅料量数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。及中间体的检测数据等。7一、指导思想一、指导思想u 明确中试研究的意义明确中试研究的意义u 强调中试研究的目
4、的强调中试研究的目的u 指导和规范中试研究指导和规范中试研究u 体现一般原则和具体问题具体分析体现一般原则和具体问题具体分析u 顺利实施生产顺利实施生产8二、整体结构二、整体结构一、概述一、概述二、基本内容二、基本内容（一）中试研究的作用（一）中试研究的作用（二）中试研究的有关问题（二）中试研究的有关问题 1 1、规模与批次、规模与批次 2 2、质量控制、质量控制9三、主要内容三、主要内容10（一）概述（一）概述1 明确了中药、天然药物中试研明确了中药、天然药物中试研究的概念究的概念 中药、天然药物中试研究是指在实中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产验室完成系列工艺
5、研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。程。l 中试研究是小型生产模拟和放大试验。中试研究是小型生产模拟和放大试验。l 目的：实现工业化生产，并使样品质量目的：实现工业化生产，并使样品质量相对稳定、可控。相对稳定、可控。11（一）概述（一）概述2强调了中试研究的重要意义强调了中试研究的重要意义l 中试研究是对实验室工艺合理性的验中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善证与完善l 是保证工艺达到生产稳定性、可操作是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节性的必经环节l 直接关系到药品的安全、有效和质量直接关系到药品的安全、有效和质量可控。可控。
6、12根据中试研究结果制订或修订中间体和根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。成品的质量标准。为大生产设备选型提供依据。为大生产设备选型提供依据。根据原材料、动力消耗和工时等进行初根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。步的技术经济指标核算等。中试研究是实验室向工业化生产过中试研究是实验室向工业化生产过渡的渡的“桥梁桥梁”中试研究的意义中试研究的意义13u通过中试制订产品的生产工艺规程通过中试制订产品的生产工艺规程(草草案案)。u在模拟的生产设备上能生产出预定质在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠
7、性。现性和可靠性。u产品的原材料等技术经济指标问题。产品的原材料等技术经济指标问题。中试研究要实现的目标中试研究要实现的目标14（一）概述（一）概述3本技术指导原则的作用本技术指导原则的作用 为中试研究规模、批次、样为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。内容提供技术指导。15l工艺路线已确定。工艺路线已确定。l小试的工艺考察已完成，工艺过程及工小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。艺参数已确定。如：如：提取（时间、方法、提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品的质量
8、控制等。度）、中间体和成品的质量控制等。l小试工艺基本可行、稳定。小试工艺基本可行、稳定。l原料、中间体和产品的质量控制方法已原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。建立。成熟的小试是进行中试的最主要的基成熟的小试是进行中试的最主要的基础础 进行中试研究的前提条件进行中试研究的前提条件16（二）基本内容（二）基本内容1 1、中试研究的作用、中试研究的作用 为保证为保证质量标准的制订、质量标准的制订、稳定性考察、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。品都应经中试研究确定的工艺制备而成。通过中试研究，可发现工艺可行性
9、、劳通过中试研究，可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，以减少药品研发的风险。题，以减少药品研发的风险。修订、完善制备工艺及工艺参数修订、完善制备工艺及工艺参数17有关说明有关说明“质量标准制订质量标准制订”：是指是指在质量标准前期研究的基础上，根在质量标准前期研究的基础上，根据中试样品的检测结果最终确定。据中试样品的检测结果最终确定。制订过程中对上述内容的制订过程中对上述内容的有关讨论有关讨论18（二）基本内容（二）基本内容2 2、中试研究的有关问题、中试研究的有关问题u 中试研究设备与生产设备的技术参数中试研究设备与生产设备的技术参
10、数应基本相符。应基本相符。u 中试样品如用于临床研究，应当在符中试样品如用于临床研究，应当在符合合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范条件的条件的车间制备。车间制备。有关说明：设备、场地有关说明：设备、场地19（二）基本内容（二）基本内容2 2、中试研究的有关问题、中试研究的有关问题u 由于药品剂型不同，所用生产工艺、由于药品剂型不同，所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异，因此在中试研究中要结合有很大差异，因此在中试研究中要结合剂型，特别要考虑如何适应生产的特点剂型，特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。开展工作。（1）规模与批次）规
11、模与批次 （2）质量控制）质量控制20中试研究的规模中试研究的规模一般原则：一般原则：中试研究的投料量为制剂处方量中试研究的投料量为制剂处方量(以制成以制成1000个制剂单位计算个制剂单位计算)的的10倍以上。倍以上。l 为什么这样定为什么这样定?l 1000 1000个制剂单位：个制剂单位：制剂单位为制剂单位为“粒、粒、片、贴、克、毫升片、贴、克、毫升”等。等。21中试研究的规模中试研究的规模不同剂型和工艺应有所区别不同剂型和工艺应有所区别:u 适当扩大中试规模适当扩大中试规模 装量大于或等于装量大于或等于100ml的液体制剂的液体制剂u 适当降低中试研究投料量适当降低中试研究投料量 1、有
12、效成分、有效部位为原料、有效成分、有效部位为原料 2、以全生药粉入药的制剂等以全生药粉入药的制剂等 均要达到中试研究的目的；半成品均要达到中试研究的目的；半成品率、成品率应相对稳定率、成品率应相对稳定22中试研究的批次中试研究的批次l 一般要求一般要求u 申报临床研究时，应提供申报临床研究时，应提供至少至少1批稳定批稳定的的中试研究数据，包括批号、投料量、中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。半成品量、辅料量、成品量、成品率等。u 中试研究一般需经过多批次试验，以中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。达到工艺稳定的目的。l 关于关于“至少至少1 1批
13、稳定的中试数据批稳定的中试数据”和和对批次的讨论对批次的讨论23中试研究规模与批次中试研究规模与批次u 补充申请补充申请 变更药品规格的补充申请一般不需提供中变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。试研究资料，但改变辅料的除外。u 对上述内容的理解及说明对上述内容的理解及说明 改变装量规格的一般不提供中试生产数据，改变装量规格的一般不提供中试生产数据，多数补充申请需要提供。多数补充申请需要提供。举例：举例：增加装量规格、有糖型颗粒改为无增加装量规格、有糖型颗粒改为无糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等。24中试研究的质量控制中试研究的质量控制u
14、 中试研究过程中应考察各关键工序的中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。中间体的内控质量标准。u 半成品和成品的质量检查半成品和成品的质量检查u 与含量测定相关的药材，应提供所用与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含量测定数据，并计算药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。转移率。l 对上述内容的理解和讨论对上述内容的理解和讨论25中试研究关注的问题中试研究关注的问题26u 成分复杂，工艺复杂。成分复杂，工艺复杂。一般以中药材为一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉起始原料，除少数情况直接
15、使用药材粉末外末外,一般药材都需要经过提取、分离、一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。u 剂型不同，工艺研究过程中的关键控制剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。点不同。例：颗粒剂、口服液、注射液例：颗粒剂、口服液、注射液中药制备工艺的特点中药制备工艺的特点27原药材、辅料要符合要求原药材、辅料要符合要求u 药材、辅料有无法定标准药材、辅料有无法定标准u 注意药材品种注意药材品种u 依法检验、自建检测方法及结果是否符依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求合要求主要考察内容主要考察内容28关键工艺关键工艺 以小试结果为基础，结合
16、设备，进行工以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。艺优化，不同工艺，质控点不同。提取工艺：提取工艺：浸膏得量浸膏得量/率、有效成分率、有效成分/指标成分含量指标成分含量 分离、纯化工艺：分离、纯化工艺：如醇沉工艺：醇沉如醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防爆措施、环保等爆措施、环保等 浓缩、干燥工艺：浓缩、干燥工艺：方法、方法、温度、时温度、时间等间等 成型工艺：成型工艺：方法、辅料等方法、辅料等29药材粉碎度、溶剂量、提取次数、药材粉碎度、溶
17、剂量、提取次数、温度、压力等温度、压力等滤过速度、醇沉滤过速度、醇沉温度、浸膏的相对密度、浸膏量温度、浸膏的相对密度、浸膏量制粒时辅料用量、制粒方法、制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目搅拌速度和时间、制粒筛目干燥温度和时间干燥温度和时间30设备及其性能的适应性设备及其性能的适应性u实验室用设备和中试生产设备的原理可能不实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符与设备的技术参数基本相符 。例：例：1 1、挥发油的提取和包合设备小试和、挥发油的提取和包合设备小试和中试不同。中试不同。
18、2 2、原回流提取、浓缩分步进行，现为、原回流提取、浓缩分步进行，现为热回流抽提热回流抽提-浓缩机组引起的改变。浓缩机组引起的改变。31u工艺参数改变：程度、原因等u质量改变：u关注中试工艺和小试工艺的异同，同时应关注变化对产品质量的影响程度。小试、中试工艺参数和质量的比较小试、中试工艺参数和质量的比较32u提供的资料简单甚至有误缺乏评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。u一般要求提供的内容：批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、可测成分转移率、半成品和成品的质量控制和检测数据等。资料整理资料整理33批 号123药材投料量(g)出粉量(g)出粉率(%)挥发油提取及-CD包合挥发油量
19、(ml)-CD包合物(g)包结率(%)70%乙醇提取相对密度出膏率(%)水煎煮相对密度出膏率(%)46.5044.8044.60例34批 号*0605*0305*0612药材总重（kg）半成品总重（kg）生药细粉重（kg）干浸膏得重（kg）干浸膏得率（）加入淀粉量（kg）成品胶囊数（粒）平均粒重（g/粒）成品率（）例：35批 号*0605*0305*0612半成品外观性状鉴别水分()吗啡含量()麻黄碱含量()例：36批 号*0605*0305*0612中试成品外观性状鉴 别崩解时限（min)886水 分（）4.264.144.19吗啡含量（mg/粒）0.4320.4420.427麻黄碱含量（m
20、g/粒）1.962.011.88重金属(ppm)101010砷 盐(ppm)222细 菌302030霉 菌101010大肠杆菌未检出未检出未检出活 螨含测成分的转移率（）未检出46未检出51未检出54例：37 四、有关问题的说明四、有关问题的说明 38u临床试验用样品的生产车间必须临床试验用样品的生产车间必须符合符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范条件条件u中试研究数据和实验室研究数据中试研究数据和实验室研究数据的比较的比较 互联网征求意见和长春座谈会意见互联网征求意见和长春座谈会意见39相似点：u中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证制
21、剂善，是保证制剂【制法制法】达到生产可操作性达到生产可操作性的必经环节。的必经环节。u供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备而成。制备而成。u规模：制剂处方量的规模：制剂处方量的10倍以上。倍以上。u质量控制质量控制与中药新药研究的技术要求中试研究的比较与中药新药研究的技术要求中试研究的比较40不同点：u增加了中试研究的定义增加了中试研究的定义u供质量标准制订的样品供质量标准制订的样品u增加了对工艺可行性、劳动保护、生产增加了对工艺可行性、劳动保护、生产成本等关注。成本等关注。
22、u增加了对中试设备和对临床研究用样品增加了对中试设备和对临床研究用样品生产场地的要求。生产场地的要求。与中药新药研究的技术要求中试研究的比较与中药新药研究的技术要求中试研究的比较41不同点：u提出了对中试规模的一般原则，并提出了对中试规模的一般原则，并关注一关注一些剂型的特殊性。些剂型的特殊性。u强调了需要经过强调了需要经过多批次试验，但申报临床多批次试验，但申报临床研究时提供至少研究时提供至少1批稳定的数据批稳定的数据即可。即可。u在质量控制中注意建立在质量控制中注意建立中间体的内控质量中间体的内控质量标准。标准。提供中试样品含量测定数据及药材提供中试样品含量测定数据及药材中含测数据，并计算转移率。中含测数据，并计算转移率。与中药新药研究的技术要求中试研究的比较与中药新药研究的技术要求中试研究的比较42五、结五、结 语语 以上是对中试研究技术指导原则以上是对中试研究技术指导原则的基本共识。只要我们遵循药物研发的基本共识。只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，才研究，重视制备工艺的全程控制，才能规避研发风险，顺利实施大生产。能规避研发风险，顺利实施大生产。43
