1、第二十二章第二十二章生物药剂学与药物动力学n广州中医药大学n药剂教研室1第一节概述第一节概述n生物药剂学的含义与研究内容n药物动力学的含义与研究内容n生物药剂学与药物动力学的关系n中药制剂的生物药剂学与药物动力学研究进展2u 生物药剂学生物药剂学(Biopharmaceutics)研究药物及其制剂在体内ADME的过程及其影响因素，阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药效之间的关系A：吸收(absorption)D：分布(distribution)M：代谢(metabolism)E：排泄(excretion)3n剂型因素剂型因素药物理化性质药物理化性质制剂处方组成制剂处方组成制备工艺过程等制备工艺
2、过程等剂型和给药方法等剂型和给药方法等n生物因素生物因素种属差异种属差异种族差异种族差异性别差异性别差异年龄差异年龄差异生理和病理条件的生理和病理条件的差异差异遗传差异遗传差异n药效药效包括疗效、副作用和毒性包括疗效、副作用和毒性4药物动力学是研究药物体内药量随时药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学间变化规律的科学n应用动力学原理和数学的处理方法应用动力学原理和数学的处理方法n结合机体的具体情况结合机体的具体情况n推测体内药量（或浓度）与时间的关系推测体内药量（或浓度）与时间的关系n求算相应的药动学参数求算相应的药动学参数n定量描述药物在体内的变化规律定量描述药物在体内的变化规律u
3、药物动力学药物动力学(pharmacokinetics)5n建立药动学模型n研究制剂的生物利用度n应用药动学参数设计给药方案n研究药物体外与体内动力学特征的关系n指导与评估药物制剂的设计与生产n探讨药物结构与药动学之间的关系研究内容研究内容6u生物药剂学与药物动力学关系n药物动力学是生物药剂学的理论基础和重要手段n生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物n两者互相渗透，共同发展7u中药制剂生物药剂学与 药物动力学研究进展n阐明了一些单体中药成分的体内过程n确定中药制剂的用药方案，保证临床用药有效与安全n优选制剂工艺和药物剂型，为剂改提供依据n阐释中医药理论和组方原理n评价中药制剂内在质量，促进
4、中药质量控制科学化8第二节药物的体内过程第二节药物的体内过程n系指药物在体内ADME的过程吸收(absorption)-分布(distribution)-转运代谢(metabolism)转化排泄(excretion)-消除配置9u生物膜的结构生物膜的结构10n被动转运（被动扩散）脂溶扩散（简单扩散）膜孔转运（限制扩散）n主动转运n易化扩散（促进扩散）n胞饮作用n离子对转运u药物的转运方式药物的转运方式11n被动转运（被动扩散）被动转运（被动扩散）指存在于膜两侧的物质顺顺浓度梯度转运途径n脂溶扩散：适用于非解离型的脂溶性药物n膜孔转运：适用于直径小于膜孔的水溶性分子特点n顺浓度梯度转运n不需载体
5、，不耗能n不受共存类似物影响，无饱和现象和竞争抑制现象n转运速度与膜两侧的浓度差成正比，符合一级速度过程12n主动转运主动转运指物质借助于载体或酶促系统，逆逆浓度梯度的转运特点n逆浓度梯度转运n需耗能n转运速度与载体量有关，可出现饱和现象n具有结构特异性，可与结构类似物发生竞争抑制现象n具有部位特异性n受代谢抑制剂的影响13n易化扩散（促进扩散）易化扩散（促进扩散）指物质借助于载体，顺顺浓度梯度转运特点n不耗能n顺浓度梯度转运n具有载体转运的特征14n胞饮作用胞饮作用指细胞通过变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外适用于某些高分子物质：如蛋白质、多肽特点：具有部位特异性15n离子对转运离子
6、对转运 高解离度的药物在体内形成离子对复高解离度的药物在体内形成离子对复合物（具脂溶性），以被动方式转动合物（具脂溶性），以被动方式转动16n胃肠道吸收：胃、小肠、大肠口服给药直肠给药n非胃肠道吸收黏膜（口腔、鼻、阴道）注射部位（肌内、皮下、皮内、腹腔）皮肤肺部u药物的吸收药物的吸收系指药物自用药部位进入血液循环的过程系指药物自用药部位进入血液循环的过程17指药物自血液向其它体液、组织、指药物自血液向其它体液、组织、器官转运的过程器官转运的过程n影响分布的因素器官血流量和血管透过性血浆蛋白结合组织结合与蓄积n血脑屏障、血胎屏障转运u药物的分布药物的分布18器官血流量：血管透过性：n游离型药物及
7、分子量在200800的小分子药物易透过n脏器不同，血管透过性不同器官血流量(ml/100g组织分)脑肝脏肾脏55 165450肌肉皮肤35脂肪组织结缔组织1119血浆蛋白结合血浆蛋白结合n血液中药物存在方式：游离型、结合型结合型：不能透过血管壁向组织转运、不能经肝脏代谢、不能由肾小球滤过游离型：能向组织转运，发挥药效，进行代谢和排泄n结合是可逆过程，有饱和现象20指药物在体内发生的化学变化指药物在体内发生的化学变化n代谢的意义：改变药物的药理活性（灭活、活化）n代谢的目的：促使药物排出体外n代谢部位：肝脏、其它部位n代谢酶：微粒体酶系、非微粒体酶系u药物的代谢药物的代谢21n代谢的反应过程第一
8、相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应n代谢的种类只发生第一相反应只发生第二相反应经过第一、二相反应n影响因素药剂学因素：给药途径、剂量、剂型、联合用药生理因素：性别、年龄、种族、个体、饮食、疾病22指原型药物或代谢产物排除到体外的过程指原型药物或代谢产物排除到体外的过程n肾脏排泄肾小球滤过肾小管重吸收与分泌影响因素：药物脂溶性、尿pH、尿量n肾外排泄：胆汁（肠道、呼吸、皮肤分泌、乳汁）排泄u药物的排泄药物的排泄23n药物因素n剂型因素n生物因素第三节影响药物制剂疗效的因素第三节影响药物制剂疗效的因素24n药物因素药物因素解离度与脂溶性溶出速度与溶解度粒径晶型u影响因素影响因素-12
9、5解离度与脂溶性药物的非解离型脂溶性较高，易透过生物膜消化道中不同的pH值或其变化会影响药物的解离状态，解离的程度取决于该药的解离常数(pKa)和环境的pH26n根据Henderson-Hasselbalch方程粗略估计口服药物的吸收：n弱酸：弱酸性药物在胃中主要以非解离型存在，吸收良好，而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收小肠表面积极大，即使是弱酸药物，吸收仍然较好药物的脂溶性 油/水分配系数fifupHpKalogfufipHpKalog27溶出速度与溶解度溶出速度与溶解度-难溶性药物溶解度小，溶解缓慢。当药物溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收速度时，药物的溶出过程即成为吸收过程的限制
10、因素-溶出速度影响吸收速度，药物起效时间、药效强度和持续时间28受扩散控制的溶出过程，依据Noyes Whitney理论：其中：dc/dt（药物的溶解速度）、S（药物的表面积）、K（溶解速度常数）、D(扩散系数)、h(扩散层厚度)、Cs（药物的溶解度）影响因素：升高温度、振摇或搅拌、改变pH、成盐 sCKSdtdc29粒径粒径其中，Sw为比表面积（1g样品具有的总表面积）；为密度；d为平均直径粒子愈小，Sw就愈大，其溶解速度也愈大，故药物疗效也愈高 Sw=6/d30晶型晶型 晶型不同，其理化性质可能不同，呈现不同的生物利用度稳定型药物熔点高、溶解度小，生物利用度低；亚稳定型的药物生物利用度高引
11、起晶型转变的因素：干热、熔融、粉碎、结晶、混悬等制剂生产时注意防止亚稳定晶型转化31n剂型因素剂型因素剂型与给药途径药用辅料制剂工艺u影响因素影响因素-232剂型与给药途径剂型与给药途径 剂型的差异可以影响药物的释放、溶出、吸收和疗效不同给药途径中药物吸收的一般顺序是：静脉吸入肌内皮下直肠或舌下口服皮肤常用口服剂型吸收的一般顺序是：溶液剂混悬剂、乳剂散剂胶囊剂片剂丸剂包衣片剂33不同剂型中药物的吸收不同剂型中药物的吸收n注射液体剂型：溶液型、混悬剂型、乳剂型n口服液体剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂n口服固体剂型：散剂、胶囊剂、片剂、丸剂34药用辅料药用辅料亲水性辅料：增大疏水性药物的溶出度 疏水性
12、辅料：影响制剂的崩解和溶出 表面活性剂：双向作用 35制剂工艺制剂工艺提取精制：有效成分的质量、数量制备工艺：有效成分的分散状态成型工艺：有效成分的释放、溶出36n肝脏首过效应肝脏首过效应n用药部位的生理状态用药部位的生理状态生理条件：性别、年龄、人种、疾病胃肠道pH值胃排空速度胃内容物从幽门向小肠排出的速度血液循环血流影响口服药物及注射部位的吸收饮食u影响因素影响因素-3:机体生物因素机体生物因素37u药物相互作用药物相互作用38n基本概念：速度过程、隔室模型、常用参数n单室模型单剂量给药静脉注射给药的血药数据静脉注射给药的尿药数据静脉滴注的血药数据血管外给药的血药数据n多剂量给药第四节药物
13、动力学第四节药物动力学39n药物转运的速度过程一级速度过程（线性速度过程）零级速度过程受酶活力限制的速度过程：属非线性速度过程u基本概念140n一级速度过程（线性速度过程）药物的移除速率与药量或浓度的一次方成正比dX/dt=-kX特点n半衰期与剂量无关n单剂量给药的AUC与剂量成正比n单剂量给药的尿药排泄量与剂量成正比41n零级速度过程药物的移除速率与药量或浓度的零次方成正比，即与浓度无关 dX/dt=-kX0特点：n生物半衰期随剂量增加而增加适用n恒速静脉滴注的给药速度n控释制剂中药物的释放速度42n药物动力学模型系用数学方法模拟药物在体内转运过程而建立起来的模型类型：n隔室模型n生理药动学
14、模型n药理药动学模型u基本概念243隔室模型n药物动力学中用隔室模型来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分布速度的差异，将机体划分为若干“隔室”或称“房室”n同一隔室内，各部分的药物处于动态平衡，但并不意味着浓度相等n类型：单室模型（一房室模型）、双室模型、多室模型n隔室划分的抽象性、相对性、客观性44n速度常数描述药物转运（消除）快慢的动力学参数（单位：时间的倒数，如h-1）具体参数有：Ka、K、Ke、K0、Km、Kbi、Klu等速度常数具有加和性：Kke+km+Kbi+Klu+u基本概念345n表观分布容积（V或Vd）指给药剂量（D）或体内药量（X）与血药浓度关系的比值（单位：L或L/kg
15、）V=D/C（或X/C）V不具直接的生理意义，不代表体液真正容积V可反映药物的特性V可提示药物的分布特点u基本概念446n清除率(Cl)单位时间内机体清除药物的表观分布容积数（单位：体积时间1），表示从血液或血浆中清除药物的速度或效率Cltot=(dX/dt)/C=KX/C=KV式中：dX/dt表示机体单位时间消除的药物量u基本概念547u基本概念6n半衰期（t1/2）生物体内药物量或血药浓度减少一半所需的时间 t1/2=0.693/k(一级速度过程）是药物从机体清除快慢的标志是药物调节剂量、调节给药间隔的依据与药物结构性质及机体消除器官功能有关48n药-时曲线(Ct)与半对数药-时曲线(lo
16、gCt)Ct曲线反映药物在体内的吸收过程，考察血液中药物浓度随时间变化的规律logCt曲线可用于药物隔室模型的分析及药物动力学参数的估算u基本概念749u基本概念8n曲线下面积（AUC）反映药物在体内吸收的总量，是计算生物利用度的基本参数（单位：gh/ml）计算方法：1.梯形规则（近似数值积分法）不必考虑室模型 不必求动力学参数 502.由药动学关系式计算：已知药物在体内转运的房室模型已知有关药动学参数 AUC0=0Cdt =X0/KV(静注)=FX0/KV.(口服)式中：X0为给药剂量F为口服或肌注药物的吸收系数51n稳态血药浓度Css和平均稳态血药浓度 Css以恒定的时间间隔（）多次重复给
17、予相同剂量药物，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态的血药浓度(Css)血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内，Ct曲线下面积除以给药间隔所得商值，为平均稳态血药浓度 Cssu基本概念952n静脉注射给药的血药数据静脉注射给药的血药数据模型图Ct关系：由dX/dt=-KX导出logC=-(K/2.303)t+logC0参数求算nlogC对t作图可得一条直线n直线斜率b=-(K/2.303)K t1/2n截距a=logC0 C0 V AUC Clu单室模型药动学参数的求算53n静脉注射给药的尿药数据静脉注射给药的尿药数据1.尿药排泄速度法尿药排泄速度法 由dXu/dt=KeX导出log(dXu/d
18、t)=-(K/2.303)t+logKeX0注意问题n参数K与Ke的求算n按实验数据用log(Xu/t)-tc图代替理论上的log(dXu/dt)-t图n集尿间隔时间应不超过一个t1/2n目测作图法误差较大，应采用线性回归分析法542.总量减量法（亏量法）总量减量法（亏量法）指用尿药排泄总量减去各时间的累积排泄量log(XuXu)=-(K/2.303)t+logXu =-(K/2.303)t+logKeX0/K式中(XuXu)即为尿药亏量，表示各时间待排泄的尿药量注意问题：要求集尿7个半衰期，且不得丢失任何一份尿样55n静脉滴注的血药数据静脉滴注的血药数据模型图Ct关系：由dX/dt=K0-K
19、X导出滴注中：C=K0(1e-Kt)/KV Css=K0/KV滴注后：C=K0(1e-Kt)e-Kt/KV=CT e-Kt或 logC=-(K/2.303)t+log K0(1e-KT)/KV式中：K0为滴注速度，T为停滴时间，CT为停滴时的血药浓度，t为停滴后的延续时间56负荷剂量(X0*)，又称首剂量X0*=CssV参数求算57n血管外给药的血药数据血管外给药的血药数据模型图Ct关系：由dXa/dt=-KaXa dX/dt=KaXa-KX 导出:C=KaFX0(e-Kt-e-Kat)/V(Ka-K)tmax与Cmax的求算tmax=2.303log(Ka/K)/(Ka-K)Cmax=(FX
20、0/V)e-KtmaxAUC和Cl的求算AUC=FX0/KV,Cl=KV=FX0/AUC58K、Ka和tlag(滞后时间)的求算 lgC=-(K/2.303)t+lgA(式22-57)lgCr=-(Ka/2.303)t+lgA(式22-59)tlag=2.303/(Ka-K)lgA2/A1 (式22-60)59n多剂量给药多剂量给药1指以相等的时间间隔给予相同的剂量X0的周期性给药方法多剂量函数：1 e-nKi/(1 e-Ki)C-t关系：n静脉注射Cn=C0e-Kt(1e-nK)/(1e-K)n口服给药：(式2267)式中t为第n次给药后内任一时间60n多剂量给药多剂量给药2稳态血药浓度与平
21、均稳态血药nMECCssMTCnCss变化与给药次数n无关,取决于C0和n平均稳态血药浓度Css=X0/VK(静注)Css=FX0/VK(口服)n多剂量给药的最佳方案：“首剂加倍”原则 即给药间隔等于药物半衰期时首剂量为维持剂量的2倍61第五节生物利用度第五节生物利用度n生物利用度的含义n生物利用度的研究方法n生物利用度的测定n体外溶出度与生物利用度62系指制剂中主药被吸收进入血循环的程系指制剂中主药被吸收进入血循环的程度与速度度与速度n 生物利用的程度(extent of bioavailability,EBA)即药物进入血循环的多少。可用AUC表示，亦与Cp（Cmax)有关。n生物利用的速
22、度(rate of bioavailability,RBA)即药物进入血循环的快慢。可用tp(tmax)及Ka反映。u生物利用生物利用度度(bioavailability,BA)63n 相对生物利用度F=(AUCT/AUCR)100%绝对生物利用度F=(AUCT/AUCiv)100%式中：T、R分别代表供试制剂与参比制剂；iv代表静脉注射剂n主要参数(生物利用度的指标)AUC：反映药物吸收程度 Cmax：反映药效强弱 tmax：反映药物起效速度64n生物利用度与临床疗效的关系65n测定方法的选择测定方法的选择血药浓度法尿药浓度法药理效应法同位素标记法药物代谢物测定法u生物利用度的研究方法66n
23、生物利用度的实验设计与原则生物利用度的实验设计与原则实验对象试验制剂与标准参比制剂实验方案n实验设计n服药剂量的确定n研究过程：给药取样样液处理样液测定实验数据的分析n生物样品分析方法的基本要求n药物动力学分析n生物利用度计算67n单剂量给药n等剂量给药，则F=(AUCT/AUCR)100%n剂量不等，则F=(AUCTXR/AUCR XT)100%式中：XR为参比制剂给药剂量，XT为供试制剂给药剂量n多剂量给药多剂量AUC 单剂量AUC0F=(AUC0)T/(AUC0)R100%u血药浓度法测定生物利用度68n单剂量给药F=(Xu)T/(Xu)R 100%n多剂量给药F=(Xu)ssT 100
24、%/(Xu)ssR式中，(Xu)ss为稳态时任意给药间隔内原型药物尿中排泄量u尿药浓度法测定生物利用度69u体外溶出度与生物利用度n体内量化指标是生物利用度n体外量化指标是溶出度70 系指制剂中主药在规定介质中溶系指制剂中主药在规定介质中溶出的速度与程度出的速度与程度可从以下参数反映：y：累积溶出最大量tp：出现累积溶出百分比最高的时间t0.5：溶出百分之五十的时间AUC：累积溶出百分比时间曲线下面积溶出度(dissolubility)71n模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法n凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查 溶出度试验72需进行溶出度测定的中药制剂n生物利用度可能存
25、在问题的 主药成分不易从制剂中释放；久贮后变为难溶物；在消化液中溶解缓慢；与其他成分共存易发生化学变化等n可能会产生明显不良反应的药理作用强烈、治疗指数窄、吸收迅速、溶出速度过快，口服后血中药物浓度骤然升高等73溶出度测定的目的n研究制剂的制备工艺过程及其技术对药物溶出度的影响n研究不同晶型与粒径的药物与溶出速度的关系n研究制剂中的辅料和制剂配方对药物溶出度的影响n寻找制剂在临床上使用无效或疗效不理想的原因n比较药物在不同剂型中的溶出度，作为剂型选择依据n比较药物中各种酯类、盐类的溶出度n探索制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系 74n可用Noyes-Whitney方程表示dC/dt=KS(C
26、sat-Csol)式中：dC/dt为溶出速度；K为溶出速度常数；S为固体药物表面积；Csat为饱和溶液浓度；Csol为任一时间溶液浓度要求：要求：CsatCsol,，即形成漏槽状态，即形成漏槽状态溶出度测定的原理75n2000年版中国药典二部附录规定第一法：转篮法第二法：桨法第三法：桨法（小杯法）n其它方法循环法崩解仪法溶出度测定的方法76量取规定量经脱气处理的溶出介质，注入每个操作容器内，加热使介质温度保持在370.5，调整转速使其稳定。取供试品6片(个)，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时。除另有规定外，至45min时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经0.8m滤膜滤过,自取
27、样至滤过应在30s内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每个供试品的溶出量。溶出度测定的操作步骤77ny：累积溶出最大量ntp：出现累积溶出百分比最高的时间nt0.5：溶出50%的时间ntd：溶出63.2%的时间ntm：溶出某百分比的时间nAUC：累积溶出百分比时间曲线下面积溶出度参数78n由溶出曲线直接读取n单指数模型n对数正态分布模型n威布尔(Weibull)分布模型参数的提取791.由溶出曲线直接读取802.单指数模型log(y-yt)=-(K/2.303)t+logyn步骤确定y和t值作log(y-yt)t图从直线斜率求K值813.对数正态分布模型Y(lgt-)/式中：为对数
28、均数；为对数标准差；、值越大，溶出速度越慢 也可用均数m和标准差s表示 lgt0.5 =lgt0.5-lgt0.16 m=lg-1(+1.1512)s=mlg-1(2.3032)-11/2824.威布尔(Weibull)分布模型lnln1/(1-F(t)=mln(t-)-lnt0式中：F(t)为威布尔分布函数；t0为尺度参数，表示时间尺度；为位置参数；m为形状参数从图上可求出m和td(tdt0.63=to1/m)由公式可计算和 to1/m(1+1/m)=to1/m(1+2/m)-2(1+1/m)1/283n体内外相关性速释药物的生物利用度（血药、尿药浓度）与溶出度数据并不呈现相关性药物自制剂中缓慢释放，溶出速度成为限速因素时，体内外可能相关n相关数据处理法单点相关关系的确定：如t0.5与Cp、tp、AUC的相关性整个体外与体内过程相关关系的确定：药物溶出百分率(Fd)与药物吸收百分率(Fa)的相关性溶出度与生物利用度的相关关系84
