1、ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血老年性贫血老年性贫血1慢性病贫血发病机制2慢性病贫血诊断3慢性病贫血的治疗4贫血分级我国标准 Hb（g/dl）WHO标准 Hb（g/dl）0级（正常）正常值*111级（轻度贫血）9.1正常值*9.510.92级（中度贫血）6.19.08.09.43级（重度贫血）3.16.06.57.94级（极重度贫血）3.06.5贫血诊断标准贫血诊断标准我国标准我国标准WHO标准标准成年男性Hb12g/dlHb13g/dl成年女性Hb11g/dlHb12g/dl正常值*：男性12 g/dl，女性11 g/dl 推荐采用WHO
2、标准11 Public Health Nutr ;12:444454.2.2.叶酸缺乏性贫血叶酸缺乏性贫血3.3.其他原因所致的其他原因所致的贫血贫血(包括遗传性包括遗传性疾病疾病)1.1.骨髓造血组织萎缩骨髓造血组织萎缩;2.2.红系爆式形成单位和红系集落红系爆式形成单位和红系集落形成单位随年龄增长形成单位随年龄增长；生成储备能力下降；生成储备能力下降；生成调节异常；生成调节异常；5.5.体内体内 水平升高；水平升高；6.6.骨髓造血微环境异常；骨髓造血微环境异常；中中ATPATP、2,3-DPG2,3-DPG水平较低。水平较低。1.1.慢性病贫血慢性病贫血2.2.维生素维生素 B12B12
3、缺乏性贫血缺乏性贫血 国际遗传学知名杂志Human Molecular Genetics 年 发表了中科院营养所王福俤研究组与中国疾病预防控制中心营养与食品安全所张坚研究组合作，对中国中老年妇女缺铁性贫血风险基因位点的研究成果。在国际上首次分析了缺铁性贫血的易感基因。根据该研究人群具有地区和民族代表性特点，推测TMPRSS6基因也可能是其他人种包括白人的缺铁性贫血的易感基因。该研究还发现超出三分之一的血红蛋白水平正常的中国农村中老年妇女患有铁缺乏，警示中国人群铁缺乏的严重性以及改善居民铁营养状况的紧迫性。结 果 讨 论Title研究对象以2139名陕西、江苏及广西壮族自治区（壮族）三地中老年贫
4、血妇女为研究对象，分析了参与铁代谢的多个蛋白的基因多态性与血液铁代谢指标及缺铁性贫血的相关性。发现转铁蛋白（TF）、转铁蛋白受体2（TRF2）和TMPRSS6基因多态性与人体血液铁代谢指标存在显著关联，但是只有TMPRSS6基因多态性位点与我国汉族和壮族中老年妇女缺铁性贫血存在显著关联(OR值分别为和1.56)。TMPRSS6基因编码的膜结合丝氨酸蛋白酶matriptase-2影响激素Hepcidin的表达和分泌；Hepcidin是调控小肠上皮细胞铁泵蛋白Fpn1（俗称铁泵）吸收铁离子的关键分子。推测，TMPRSS6基因多态性位点可能是通过降低小肠铁吸收，从而增加人体患铁缺乏或缺铁性贫血的风险
5、。ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血老年性贫血1慢性病贫血发病机制2慢性病贫血诊断3慢性病贫血的治疗4特特 征征机机 制制定定 义义ACDACD临床发病率高，临床发病率高，铁代谢特征为血清铁铁代谢特征为血清铁(S I)(S I)和 总 铁 结 合 力和 总 铁 结 合 力(TIBC)(TIBC)均降低，转铁均降低，转铁蛋白饱和度（蛋白饱和度（TSTS）正）正常或降低，血清铁蛋常或降低，血清铁蛋白白(SF)(SF)增高，故早年增高，故早年曾被称为曾被称为“铁再利用铁再利用障碍性贫血障碍性贫血”ACDACD发病机制目前发病机制目前还未完全阐明，有
6、还未完全阐明，有报道认为与炎性细报道认为与炎性细胞因子有关，又称胞因子有关，又称为为“炎性因子介导炎性因子介导的贫血的贫血”。ACDACD是一组由慢性感是一组由慢性感染、炎症、肿瘤和创染、炎症、肿瘤和创伤等导致机体铁代谢伤等导致机体铁代谢紊乱所致贫血，紊乱所致贫血，临床临床表现为轻表现为轻 中度贫皿中度贫皿，早期多为正细胞正，早期多为正细胞正色素贫血，后期可为色素贫血，后期可为小细胞低色素贫血。小细胞低色素贫血。1低铁血症的产生及红系祖细胞铁利用受限2细胞因子对红细胞因子对红系祖细胞增殖系祖细胞增殖和分化的抑制和分化的抑制3EPO产生不足产生不足和生物学活性和生物学活性降低降低Hepcidin
7、Hepcidin不依赖不依赖的途径：的途径：炎性细炎性细胞因子通过增加胞因子通过增加单核巨噬细胞单核巨噬细胞铁积聚和贮存在铁积聚和贮存在ACDACD病理生理中病理生理中也起一定作用。也起一定作用。HepcidinHepcidin在此过程中在此过程中起关键作用起关键作用:IL-6:IL-6、LPS LPS 刺激刺激Hepcidin分泌，铁自肠道吸分泌，铁自肠道吸收减少及巨噬细胞收减少及巨噬细胞铁释放减少。铁释放减少。最显著的病生特征是最显著的病生特征是血浆高水平的铁稳态调节激素血浆高水平的铁稳态调节激素(hepcidin)(hepcidin)和低铁血症和低铁血症(血清铁降低血清铁降低)，其发生是
8、急性相蛋其发生是急性相蛋白和细胞因子之间复杂的相互作用结果。随着病程的延白和细胞因子之间复杂的相互作用结果。随着病程的延长，体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状，并最终发展为长，体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状，并最终发展为典型的典型的ACDACD。HepcidinHepcidin的表达受多种因素的影响，如的表达受多种因素的影响，如血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等。炎性反应调节炎性反应调节hepeidinhepeidin的表达通过的表达通过1L-11L-1和和IL-6IL-6介导介导。IL-6IL-6是肝细胞急性相反应的主要调节因子，在是肝细胞急性相反应的主要调节因子，在炎
9、性刺激情况下，炎性刺激情况下，IL-6IL-6释放并与其受体结合形成复合物，导致释放并与其受体结合形成复合物，导致JAKs kinasesJAKs kinases活化、再活化蛋白，主活化、再活化蛋白，主要是要是STAT3STAT3。STAT3STAT3移位进入细胞并调节移位进入细胞并调节hepcidinhepcidin的转录。的转录。hepcidinhepcidin对对血清铁浓度血清铁浓度有负反馈的调节作用，当循环铁增加时，肝细胞会增加合成和分泌铁调素进有负反馈的调节作用，当循环铁增加时，肝细胞会增加合成和分泌铁调素进入血液，血清铁减少。相反，当循环铁减少则抑制铁调素的分泌。入血液，血清铁减少
10、。相反，当循环铁减少则抑制铁调素的分泌。乙醇乙醇可抑制可抑制hepcidinhepcidin的表达，导的表达，导致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血老年性贫血ACDACD诊断诊断1.1.有引起有引起ACDACD的原发疾病的原发疾病 （慢性感染、慢性炎症反（慢性感染、慢性炎症反应、肿瘤等疾病）；应、肿瘤等疾病）；2.2.临床表现为进展缓慢的轻临床表现为进展缓慢的轻度、中度贫血；度、中度贫血；3.3.正细胞性贫血或小细胞低正细胞性贫血或小细胞低色素性
11、贫血；色素性贫血；4.4.具有典型铁生化改变；具有典型铁生化改变；5.5.排除原发疾病本身引起的排除原发疾病本身引起的失血及肿瘤浸润骨髓引起失血及肿瘤浸润骨髓引起的贫血。的贫血。ACDACD铁代谢特征：铁代谢特征：低铁血症突出，血清铁低铁血症突出，血清铁(SI)(SI)、总铁结合力、总铁结合力(TIBC(TIBC），转铁蛋白饱和度（，转铁蛋白饱和度（TSTS）正）正常或降低，常或降低，血清铁蛋白（血清铁蛋白（SFSF），骨髓铁染色细胞外铁及，骨髓铁染色细胞外铁及单核巨噬细胞内储存铁单核巨噬细胞内储存铁，但但细胞内铁（铁粒幼红细胞）细胞内铁（铁粒幼红细胞）。血清可溶性转铁蛋白受。血清可溶性转铁蛋
12、白受体体 （sTfRsTfR）。血清血清EPOEPO水平水平，血，血HepcidinHepcidin水平水平，IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-、IFNIFN水平水平 。红系爆式形成单位和红系集落形成单位随年龄增长；Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron deficiency anemia:a reliable association?J.其他少见的原因如药物影响，比如长期使用抗叶酸制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、核苷酸还原酶抑制剂、抗惊厥药、其他降低叶酸的药物（口服避孕药等）、
13、影响VB12代谢的药物（对氨基水杨酸、二甲双胍、双胍类）等。Hepcidin在此过程中起关键作用:IL-6、LPS 刺激Hepcidin分泌，铁自肠道吸收减少及巨噬细胞铁释放减少。排除原发疾病本身引起的失血及肿瘤浸润骨髓引起的贫血。细胞因子对红系祖细胞增殖和分化的抑制推测，TMPRSS6基因多态性位点可能是通过降低小肠铁吸收，从而增加人体患铁缺乏或缺铁性贫血的风险。血清MMA和Hcy水平升高。STAT3移位进入细胞并调节hepcidin的转录。低铁血症突出，血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC），转铁蛋白饱和度（TS）正常或降低，血清铁蛋白（SF），骨髓铁染色细胞外铁及单核巨噬细胞内储存铁，但
14、细胞内铁（铁粒幼红细胞）。EPO是红细胞生成必需的细胞因子1 Gera R,Singh ZN,Chaudhury P.Am J Med,1994,96(3):239-46hepcidin是一种2001年被发现的由肝细胞分泌的激素，由25个氨基酸组成的，在铁稳态中起负性调节作用。全反钴胺素II（holoTC II）是一个转运维生素B12到细胞膜受体的激活的蛋白，最近新兴的早期诊断维生素B12缺乏的指标，特别是在血清维生素B12和Hcy/MMA结果不一致时，它可以替代上述三个指标。18汪文娟,王浩,陈哲,等.ACD鉴别诊断血清转铁蛋白受体（血清转铁蛋白受体（sTfRsTfR）-铁蛋白指数（铁蛋白指
15、数（sTfR-F indexsTfR-F index，sTfR/log ferritin ratiosTfR/log ferritin ratio）对于）对于IDAIDA和和ACD ACD 的鉴别可能的鉴别可能具有一定的意义。具有一定的意义。ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血治疗引起治疗引起ACD的基础疾病的基础疾病rhEPOrhEPO治疗治疗补充铁剂补充铁剂重组人可溶性血幼素重组人可溶性血幼素(hemojuvelin)(hemojuvelin)针对针对hepcidinhepcidin信号转导途径的靶向治疗信号转导途径的靶向治疗hepcidi
16、nhepcidin拮抗剂拮抗剂hepcidinhepcidin拮抗剂拮抗剂hepcidinhepcidin拮抗剂拮抗剂hepcidinhepcidin拮抗剂拮抗剂(如单如单克隆抗体克隆抗体)可增加肠可增加肠道铁吸收，促进巨噬道铁吸收，促进巨噬细胞铁释放，对于铁细胞铁释放，对于铁缺乏症的缺乏症的ACDACD防治具防治具有重要应用前景。有重要应用前景。血幼素（血幼素（hemojuvelin,hemojuvelin,HJV)HJV)及其受体骨形成及其受体骨形成蛋白蛋白(BMP)(BMP)是是hepcidinhepcidin上游重要的调节分子上游重要的调节分子，通过肝细胞，通过肝细胞Smad 4Sma
17、d 4信 号 传 递 途 径 影 响信 号 传 递 途 径 影 响hepcidinhepcidin表达水平。表达水平。给予重组可溶性给予重组可溶性HJVHJV可减少可减少HepecidinHepecidin分泌分泌，增加，增加SISI水平，减少水平，减少脾脏铁潴留，因而可脾脏铁潴留，因而可有效治疗有效治疗ACDACD。GATAGATA特异性特异性抑制抑制剂剂IL-6IL-6特异性抑制剂特异性抑制剂GATAGATA特异性特异性抑制抑制剂剂NakanoNakano等给予等给予IL-1IL-1和和TNFTNF诱导诱导ACDACD小鼠模型口服小鼠模型口服GATAGATA特异性抑制特异性抑制剂（剂（GA
18、TAGATA转录因子与转录因子与EPOEPO基基因启动子因启动子GATAGATA结合可抑结合可抑制制EPOEPO表达表达）。）。结果结果：ACDACD小鼠血红小鼠血红蛋白水平恢复正常，蛋白水平恢复正常，贫血症状显著改善。贫血症状显著改善。因此，因此，GATAGATA特异性特异性抑制抑制剂对剂对ACDACD的治疗的治疗有着更广泛的前景。有着更广泛的前景。有学者基于组胺可显著刺激有学者基于组胺可显著刺激IL-6IL-6表达，建议采用特异性表达，建议采用特异性组胺组胺H H1 1受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制IL-6IL-6表表达和降低达和降低hepcidinhepcidin水平治疗水平治疗ACDAC
19、D。特异性。特异性IL-6IL-6单抗治疗自单抗治疗自身免疫性疾病的研究正在不身免疫性疾病的研究正在不断进展，或许对断进展，或许对ACDACD的预防和的预防和治疗将有新的突破治疗将有新的突破。干细胞定向祖细胞核糖体合成血红蛋白积累脱核成血细胞、原血细胞原成红细胞早幼红细胞晚幼红细胞幼红细胞 网织红细胞红细胞从最初的红系祖细胞生成网织红细胞需要5天时间，而网织红细胞成为有功能的成熟红细胞需要2-3天，整个过程需要7天左右。促红素是红细胞生产过程中必要的细胞因子，作用于红细胞生成的各个阶段。Beutler E.In:Williams Hematology.6th ed.2000:355-368.E
20、PO研究发现，注射研究发现，注射EPOEPO可 降 低 小 鼠 肝 脏可 降 低 小 鼠 肝 脏hepcidinhepcidin基因表达，所基因表达，所以以EPOEPO不仅是红细胞不仅是红细胞生成的刺激因子，而生成的刺激因子，而且是且是hepcidinhepcidin的特异性的特异性的抑制剂。的抑制剂。若反应良好，则若反应良好，则2323周周sTfRsTfR明显上明显上升，可作为预测升，可作为预测疗效指标。疗效指标。双重作用机制双重作用机制初始剂量为初始剂量为rhEPO rhEPO 100u/Kg,100u/Kg,皮下注射，皮下注射，每周三次；连续使用每周三次；连续使用810810周若无效、可
21、将周若无效、可将剂量增加至剂量增加至150u/Kg150u/KgACDACD时虽有显著的低铁血症和小细胞低时虽有显著的低铁血症和小细胞低色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在用用EPOEPO治疗治疗ACDACD过程中，会出现过程中，会出现SFSF下降下降和缺乏，当和缺乏，当SF SF 100 g/L100 g/L时，可补充口时，可补充口服铁剂。若服铁剂。若ACDACD合并缺铁，则在合并缺铁，则在EPOEPO治治疗同时可适当补充口服铁剂。疗同时可适当补充口服铁剂。缺铁性贫血概论1缺铁性贫血的诊断流程2巨幼细胞性贫血概论3巨幼细胞性贫血的诊断流程4本症特点是呈大红细胞
22、性贫血，髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗utility of reticulocyte maturation parameters in the differential diagnosis of macrocytic anemiasJ.what is new in vitamin b(12)?J.Eisenstaedt R,Penninx BW,Woodman RC.Am J Med,1994,96(3):239-46相反，当铁存储不足时，hepcidin被抑制分泌，铁顺利通过FP入血，
23、从而提高血清铁浓度（如图1所示）。老年性贫血与慢性病贫血、通过大样本检测了解老年人MA的血常规常规参数和血清FA、B12水平（如MCV、MCH、MCHC、FA、B12）。、通过大样本数据可明确Hepcidin在IDA中的诊断意义及其在鉴别IDA与ACD中的作用，为临床提供一种诊断IDA的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，由于老年IDA病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。由于机体缺少分泌过剩铁的机制，铁稳态主要通过严密调控限制肠铁的吸收，抑制肠上皮细胞内的铁转运入血，这个过程主要由铁调素（hepcidin）来调控。国际遗传学知名杂志Human Molecular Genetics
24、年 发表了中科院营养所王福俤研究组与中国疾病预防控制中心营养与食品安全所张坚研究组合作，对中国中老年妇女缺铁性贫血风险基因位点的研究成果。vitamin b12(cobalamin)deficiency in elderly patientsJ.血清叶酸水平4ug/L(9 nmol/L)提示叶酸缺乏，超过4ug/L考虑为正常。IL-6是肝细胞急性相反应的主要调节因子，在炎性刺激情况下，IL-6释放并与其受体结合形成复合物，导致JAKs kinases活化、再活化蛋白，主要是STAT3。BMP6已经被证明是铁相关的最敏感的骨形态发生蛋白，BMP6与肝细胞表面的BMP受体相结合，以激活受体激酶同时使胞质蛋白SMAD1/5/8磷酸化，这些磷酸化的胞质蛋白与SMAD4 形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因转录Hepcidin。老年性贫血与慢性病贫血而L-甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A时只需要维生素B12的帮助，维生素B12的缺乏会引起体内甲基丙二酸的升高（Methylmalonic Acid，MMA）。
