1、肿瘤内科治疗化疗药物分类及作用机制肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗化疗药物分类及作用机制化疗药物分类及作用机制肿瘤内科治疗简史化疗在肿瘤治疗中的作用抗肿瘤药物的分类常用抗肿瘤药物介绍肿瘤治疗的常用手段肿瘤治疗的常用手段肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。肿瘤化疗发展简史肿瘤化疗发展简史1941年，Gilman 氮芥淋巴瘤1941年，Higgins 雌激素前列腺癌1943年，Rhoads
2、烷化剂恶性淋巴瘤1957年，Arnold 合成CTX Duschinsky合成5FU；1961年，李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年，Skipper 用L1210模型确立化疗药动学1966年，Bruce抗癌药物药理学研究1966年，DjeRassi大剂量化疗1968年，Karnofsky提出肿瘤内科学1985年，Rosenberg倡导过继性免疫疗法1991年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗抗肿瘤药物发展的里程碑抗肿瘤药物发展的里程碑20世纪世纪40年代氮芥治疗淋巴瘤年代氮芥治疗淋巴瘤20世纪世纪50年代年代CTX、5Fu等药物的研发等药物的研发20世纪世纪70年代年代CDDP、ADM等药物等药
3、物20世纪世纪90年代紫杉类药物年代紫杉类药物21世纪分子靶向药物世纪分子靶向药物某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史就某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史就是药物发展的历史是药物发展的历史肿瘤化疗发展现状肿瘤化疗发展现状抗肿瘤药物药代动力学和药效学不断更抗肿瘤药物药代动力学和药效学不断更新减少药物毒性，提高疗效新减少药物毒性，提高疗效不同作用机制新药的不断开发生物反应不同作用机制新药的不断开发生物反应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤血调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤血管生成抑制因子等管生成抑制因子等综合治疗模式的进一步应用综合治疗模式的进一步应用肿瘤化疗疗效现状肿瘤化疗疗效现状 1.可以根治的肿
4、瘤（治愈率可以根治的肿瘤（治愈率30%）滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2.可延长生存时间（治愈率可延长生存时间（治愈率30%)急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤3.姑息疗效姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病肿瘤化疗疗效现状肿瘤化疗疗效现状 4.综合治疗可提高疗效综合治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期）乳腺癌（期
5、）肺癌（A期）卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模式）尤文瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌增大剂量不提高总体生存率和无病生存率，而毒性却大大增加用法用量 400mg bid不同肿瘤的细胞周期时间不同适应症 晚期大肠癌、NSCLC、SCLC、卵巢癌、宫颈癌、胃癌等一般总量不超过400mg女性永久性卵巢功能障碍和闭经1）肝细胞性功能障碍、药物性肝炎1h，第四次给药后血浆半衰期为189.NVBNSCLC、乳腺癌、卵巢癌、HD、NHL、头颈部肿瘤、食管癌抗肿瘤抗生素丝裂霉素氮芥类环磷酰胺，异环磷酰胺
6、，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥等罕见致突变或致癌作用。嘧啶类5氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙代谢和营养疾病高血糖、外周水肿、低血钙药理作用 与DNA结合，但并不影响核酸的二级结构，使DNA分子发生单链或双链断裂，可与Fe 2+形成复合物，形成过氧化物和羟自由基而破坏DNA肿瘤化疗适应证肿瘤化疗适应证 全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段性肿瘤的主要治疗手段已有转移播散的晚期病人的姑息治疗已有转移播散的晚期病人的姑息治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗化学治疗目的化学治疗目的根治性化疗根治性化疗根治
7、性化疗（根治性化疗（Curative Chemotherapy）辅助性化疗（辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy）新辅助化疗（新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）姑息性化疗（姑息性化疗（Palliative Chemotherapy）研究性化疗（研究性化疗（Investigative Chemotherapy）根治性化疗根治性化疗适用于化疗可能治愈的肿瘤适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准化疗方案选用公认的标准化疗方案足疗程，足剂量足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔不要随意延长化疗间隔辅助性化疗辅助性化疗根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，根治手术
8、后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗术后尽早开始化疗应用标准方案应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等瘤等新辅助化疗新辅助化疗手术或放射治疗前的化疗手术或放射治疗前的化疗增加手术切除率，减少手术损伤，消除增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案应用标准方案适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤瘤姑息性化疗姑息性化疗晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量高
9、生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等肾癌，恶黑，胰腺癌等抗恶性肿瘤作用较强，毒性较低胃肠道反应恶心和呕吐常为轻到中度。不能通过胃肠道吸收（除IDA外）抗肿瘤药物的不良反应和处理（1）肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。大剂量环磷酰胺、异环磷酰胺代谢和营养疾病高血糖、外周水肿、低血钙4%，急性腹痛、腹泻、出汗、流泪、流涎、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小等
10、用法用量 成人单药静脉注射按体表面积每次5001000mg/m2,加生理盐水2030ml,静脉推，每周1次，连用2次，休息12周重复。一般总量不超过400mg主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿瘤活性心血管系统一过性心动过缓或低血压较常见，心电图异常30别嘌呤醇可阻碍6MP在肝内的代谢，从而提高6MP的疗效与毒理，二者合用时应注意减量严重延迟性骨髓抑制：亚硝脲类、丝裂霉素、甲基苄肼III级以上：蒽环类、氮芥、鬼臼毒素类、长春花碱、异长春花碱、长春酰胺、氮烯咪胺、卡铂环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX过去纵隔放疗、高血压、同时应用CTX可以增加此毒性。药代动力学 给药后41
11、0周开始起效，骨转移者数月才出现疗效。用法 150 mg/m2/d*5d口服，4周为一周期肿瘤细胞周期动力学肿瘤细胞周期动力学细胞增殖周期细胞增殖周期cell cycle of proliferation从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂从一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束的全过程结束的全过程分为分为4期期G1 S G2MG1期期 DNA合成前期合成前期S期期 DNA合成期合成期G2期期 DNA合成后期合成后期M期期 有丝分裂期有丝分裂期不同肿瘤的细胞周期时间不同不同肿瘤的细胞周期时间不同肿瘤细胞周期动力学肿瘤细胞周期动力学增殖细胞增殖细胞 M期，期，G1期，期，S期和期和G2期期非增殖细胞
12、非增殖细胞 静止（静止（G0）期细胞期细胞 无增殖力或已分化的细胞无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞死亡细胞 生长比率（生长比率（growth fraction,GF）肿瘤中肿瘤中处于细胞增殖周期中的细胞占全部肿瘤细处于细胞增殖周期中的细胞占全部肿瘤细胞群的比例胞群的比例GF越高，化疗越敏感越高，化疗越敏感有效的治疗减少增殖部分细胞，有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞期细胞重新进入增殖部分重新进入增殖部分 抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学一级动力学在一定时间内一定浓度的药物能够杀伤一定比例的肿瘤细胞。抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(一一)根据化疗药物对细胞增殖周期及时相的不根据化疗
13、药物对细胞增殖周期及时相的不同作用同作用细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物周期非特异性药物的特点周期非特异性药物的特点杀伤力较强，作用强而快杀伤力较强，作用强而快剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线药物浓度越高，杀伤作用越大药物浓度越高，杀伤作用越大剂量增加剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加倍，杀灭癌细胞的能力可增加数倍至数十倍数倍至数十倍对对G0期细胞有作用，即对增殖比率期细胞有作用，即对增殖比率(GF)低低的肿瘤有作用的肿瘤有作用适用于常规化疗和超大剂量化疗方案适用于常规化疗和超大剂量化疗方案周期特异性药物的特点周期特异性药物的特点作用弱而慢
14、作用弱而慢需要一定时间才能发挥杀伤作用需要一定时间才能发挥杀伤作用剂量反应曲线为一条渐进线剂量反应曲线为一条渐进线小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再上升，出现平波再上升，出现平波在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主要因素主要因素引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、鬼臼乙叉甙、硫唑嘌呤、6-羟基嘌呤20世纪70年代CDDP、ADM等药物药理作用 非甾体抗雌激素类抗癌药，其结构与雌激素相似，可以进入乳腺癌细胞内并与雌激素受体(ER)竞争结合，形成受体复合物，抑制雌激素的作用发挥，从而
15、可抑制乳腺癌细胞的增殖。多西紫杉醇Docetaxel适应症 乳腺癌、非小细胞肺癌周期非特异性药物的特点增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应雌激素受体拮抗剂TAM，法乐通最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。不良反应 多为轻度或中度，恶心（29）、头疼（07）、骨痛（410）、潮热（09）和体重增加（28%）第一个用于肿瘤治疗的化疗药物过去纵隔放疗、高血压、同时应用CTX可以增加此毒性。5-Fu、阿糖胞苷、放线菌素D、羟基脲、氨甲碟呤、长春碱类适应症 恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌等氮芥
16、类环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥等主要不良反应 骨髓移植、肝脏损害、高尿酸血症嘧啶类5氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙紫杉醇 paclitaxel，PTX辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy）环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX周期非特异性药物周期非特异性药物周期特异性药物周期特异性药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素菌素D、柔红霉素、多柔比星、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素博莱霉素。作用于作用于S期药物：羟基脲、阿期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤
17、糖胞苷、甲氨喋呤作用于作用于M 期的药物：长春碱、期的药物：长春碱、长春新碱长春新碱 作用于作用于G2期和期和M期的药物：期的药物：紫杉类紫杉类化疗药物与细胞周期动力学关系化疗药物与细胞周期动力学关系 M G2 G1 G0 CTX,IFO,ADR,DDP,MMC,Act-D S G1 S G2 M G1 G0L-asp Ara-c BLM VDS 5-Fu VP-16 VLB MTX VM-26 VCR 6-MP Taxol抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(二二)按照药物来源与作用机制按照药物来源与作用机制烷化剂烷化剂抗代谢类抗代谢类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素植物碱类植物碱类激素类激素类杂类（铂
18、类、靶向药物等）杂类（铂类、靶向药物等）抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制 嘌呤合成嘌呤合成 嘧啶合成嘧啶合成 6 6MPMP，6 6TG HUTG HU(抑制嘌呤环的合成和核苷酸的转变)核苷酸核苷酸 (抑制核苷酸还原酶)MTX 5-FUMTX 5-FU(抑制嘌呤环合成和 dTMP 合成)脱氧核苷酸脱氧核苷酸 (抑制 dTMP 合成)Ara-Ara-C BLMC BLM (抑制 DNA 多聚酶)DNA DNA (损伤 DNA 并阻碍修复)烷化剂，烷化剂，DDPDDP，亚硝脲类，亚硝脲类 ADR,DNA,Act-DADR,DNA,Act-D (与 DNA 交叉连结)RNA RNA (嵌入
19、DNA，抑制 RNA 合成)L-ASP L-ASP 蛋白质合成蛋白质合成 紫杉醇类紫杉醇类 (使 L 门冬酰胺水解)(抑制微管解聚)长春碱类长春碱类 有丝分裂有丝分裂 (抑制微管聚合)抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类(三）三）按照药物作用靶点分类按照药物作用靶点分类作用于作用于DNA结构烷化剂、蒽环类、铂类结构烷化剂、蒽环类、铂类影响核酸合成抗代谢类影响核酸合成抗代谢类抑制抑制RNA合成放线菌素类合成放线菌素类影响蛋白质合成紫杉类、植物碱类影响蛋白质合成紫杉类、植物碱类其他激素类其他激素类常用抗肿瘤药物简介常用抗肿瘤药物简介抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂第一个用于肿瘤治疗的化疗药物第一个用于
20、肿瘤治疗的化疗药物分子中有活性的烷化基团能与核酸、蛋白分子中有活性的烷化基团能与核酸、蛋白质和小分子中的氨基、巯基、羟基等形成质和小分子中的氨基、巯基、羟基等形成共价键，以其本身的烷基取代这些基团的共价键，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。引起单股或双股氢原子而起烷化作用。引起单股或双股DNA断裂，断裂，影响影响DNA的转录和修复的转录和修复抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨有重要作用
21、，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案髓解救方案显著造血系统毒性是其特点，还可引起不育症显著造血系统毒性是其特点，还可引起不育症甚至致癌甚至致癌亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，对骨髓有脑瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，对骨髓有延迟毒性，两次给药需要间隔延迟毒性，两次给药需要间隔68周周抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂氮芥类环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥类环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥等氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥等亚硝脲类亚硝脲类CCNU，BCNU，MeCCNU甲烷基磺酸酯类马利兰甲烷基
22、磺酸酯类马利兰乙烯亚胺类噻替派乙烯亚胺类噻替派非典型烷化剂（不含烷化基团，但在体非典型烷化剂（不含烷化基团，但在体内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作内代谢转化生成的代谢产物具有烷化作用）氮烯咪胺、替唑莫胺用）氮烯咪胺、替唑莫胺烷化剂烷化剂氮芥氮芥氮芥氮芥Nitrogen mustard，Mustine，HN2药代动力学药代动力学 静脉注射后静脉注射后30秒钟，秒钟，90%从血中从血中消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，给消失，迅速与水或细胞的某些成分结合，给药药6小时或小时或24小时血中及组织中含量很低，且小时血中及组织中含量很低，且无明显差别，无明显差别，20%以以CO2形式从呼吸道排出形式
23、从呼吸道排出（6小时内），由于药物变化快，原形药自尿小时内），由于药物变化快，原形药自尿中排出少于中排出少于0.01%。适应症适应症 淋巴瘤、癌性胸腹腔及心包积液淋巴瘤、癌性胸腹腔及心包积液烷化剂烷化剂氮芥氮芥用法用量用法用量 6 mg/m2 加加N.S 10ml由静脉最好由静脉最好由皮管快速冲入。体腔内注射时用由皮管快速冲入。体腔内注射时用N.S 2040ml稀释后在抽液后即时注入。外用稀释后在抽液后即时注入。外用5 mg加加N.S 50ml稀释稀释 主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制为剂量限制性毒性骨髓抑制为剂量限制性毒性 消化道反应消化道反应 生殖功能影响生殖功能影响 脱发、乏力和头晕等
24、脱发、乏力和头晕等注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发注射漏于血管外时可引起坏死、溃疡，如发生即时皮下注射生即时皮下注射5%10%硫代硫酸钠或生理盐硫代硫酸钠或生理盐水。水。烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX药代动力学药代动力学 口服易吸收口服易吸收,1小时后血浆浓度小时后血浆浓度达峰值。体内主要由肝脏代谢，达峰值。体内主要由肝脏代谢，t1/2为为46.5小时，小时，48小时内由肾排出小时内由肾排出5070%（其中（其中68%为代谢物，为代谢物，32%为原形）。活性代谢为原形）。活性代谢物丙烯醛对泌尿道有较强刺激作用。物丙烯醛对泌尿道有较强刺
25、激作用。烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺适应症适应症 广谱抗癌药广谱抗癌药，对多种肿瘤有效，广，对多种肿瘤有效，广泛用于恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、泛用于恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、子宫颈癌等软组织肉瘤、卵巢癌、子宫颈癌等用法用量用法用量 成人单药静脉注射按体表面积每成人单药静脉注射按体表面积每次次5001000mg/m2,加生理盐水加生理盐水2030ml,静静脉推，每周脉推，每周1次，连用次，连用2次，休息次，休息12周重复。周重复。联合用药联合用药500600mg/m2。口服每日。口服每日24mg/kg，分次口服，连用分次口服，连用1014天，天，23周重复周重
26、复烷化剂烷化剂环磷酰胺环磷酰胺不良反应不良反应骨髓抑制主要是白细胞减少，用药后骨髓抑制主要是白细胞减少，用药后12周周最低最低胃肠道反应食欲减退、中度恶心呕吐胃肠道反应食欲减退、中度恶心呕吐泌尿道反应出血性膀胱炎常规剂量应用时泌尿道反应出血性膀胱炎常规剂量应用时其发生率较低其发生率较低其他脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色其他脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。罕见致突变或致癌作用。肺纤维化等。罕见致突变或致癌作用。大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂（保护剂（Mesna）以
27、预防出血性膀胱炎）以预防出血性膀胱炎烷化剂烷化剂异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺 Ifosfamide，IFO适应症适应症 恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌等宫颈癌等烷化剂烷化剂异环磷酰胺异环磷酰胺 主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 轻到中度白细胞和血小板减少轻到中度白细胞和血小板减少常见常见,最低值在用药后最低值在用药后12周周 出血性膀胱出血性膀胱 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 与剂量有关与剂量有关 胃肠道反应胃肠道反应 脱发及低血钾脱发及低血钾 免疫抑制免疫抑制,垂
28、体功能低下垂体功能低下,不育症及继发肿不育症及继发肿瘤瘤烷化剂烷化剂苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥药代动力学药代动力学 口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，1h后达峰值后达峰值，t1/2约约2小时，以代谢物形式由尿排泄小时，以代谢物形式由尿排泄适应症适应症 慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、卵巢慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、卵巢癌癌 不良反应不良反应 骨髓抑制，消化道反应轻。骨髓抑制，消化道反应轻。烷化剂烷化剂嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲，尼莫司汀嘧啶亚硝脲，尼莫司汀Nimustine，ACNU药代动力学可通过血脑脊液屏障，药代动力学可通过血脑脊液屏障，7%16%进进入脑脊液，最高可达入脑脊液，最高可达30%
29、。脑肿瘤病人静注。脑肿瘤病人静注ACNU100150mg，给药，给药30分钟后脑脊液内浓度分钟后脑脊液内浓度达高峰，约为血中浓度的达高峰，约为血中浓度的30%适应证适应证 脑瘤、肺癌、淋巴瘤、消化道肿瘤脑瘤、肺癌、淋巴瘤、消化道肿瘤用法用量用法用量 每次每次23mg/kg，注射用水（，注射用水（5mg/ml）溶解，静注或静滴或加入）溶解，静注或静滴或加入250mlNS或或5%GS静滴，静滴，6周后重复周后重复主要不良反应主要不良反应 迟发性骨髓抑制，于迟发性骨髓抑制，于46周后达周后达最低值。消化道发应、肝肾毒性、乏力、发热最低值。消化道发应、肝肾毒性、乏力、发热、脱发和皮疹、脱发和皮疹烷化剂
30、烷化剂替莫唑胺替莫唑胺替莫唑胺替莫唑胺Temozolomide，TMZ药代动力学口服吸收完全，可透过血脑屏障。药代动力学口服吸收完全，可透过血脑屏障。口服口服1.8小时后达血药浓度峰值，清除半衰期为小时后达血药浓度峰值，清除半衰期为1.8小时，血浆蛋白结合率平均为小时，血浆蛋白结合率平均为15%。口服后。口服后立即在血浆中可以检测出立即在血浆中可以检测出TMZ的代谢物。的代谢物。24小小时经尿排泄平均为时经尿排泄平均为5.6%，92%在给药后在给药后8小时内小时内排出体外排出体外适应证适应证 脑胶质瘤和恶性黑色素瘤脑胶质瘤和恶性黑色素瘤 用法用法 150 mg/m2/d*5d口服，口服，4周为
31、一周期周为一周期不良反应不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 为剂量限制性毒性反应，为剂量限制性毒性反应，常在治疗第一周期发生，不累积。常在治疗第一周期发生，不累积。4度中性粒细度中性粒细胞或血小板减少发生率在胞或血小板减少发生率在10%以下。重度恶心以下。重度恶心和呕吐的发病率分别为和呕吐的发病率分别为10%和和6%。头痛、倦怠。头痛、倦怠抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类化学结构与正常机体代谢物质相似，和正常化学结构与正常机体代谢物质相似，和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代取代DNA或或RNA合成所需的前体物质，从合成所需的前体物质，从而发挥
32、特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，主要作用于小，主要作用于S期，属周期特异性药物。期，属周期特异性药物。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平。高曲线变平。掺入DNA 干扰DNA复制5-Fu、阿糖胞苷、放线菌素D、羟基脲、氨甲碟呤、长春碱类代谢和营养疾病高血糖、外周水肿、低血钙索拉替尼 sorafenib抗肿瘤抗生素博莱霉素少量原药及代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，
33、在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度明显减缓。增大剂量不提高总体生存率和无病生存率，而毒性却大大增加排出较慢，给药后6小时排出1527，一天内尿内排出1934，四天内尿中仅排出2544。单克隆抗体利妥昔单抗感觉器官泪液分泌疾病、结膜炎、味觉障碍某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史就是药物发展的历史选用单独作用时对该肿瘤有效的药物肝主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。肿瘤内科治疗是应用药物、内分泌、生物及基因治疗等方法杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段，是肿瘤综合治疗重要手段之一。多西紫杉醇Docetaxel代谢和营养疾病高血糖、外周水肿、低血钙药理作用 干扰DNA拓扑异构酶II的D
34、NA断裂重新连接反应，使细胞分裂停止于晚S期或早G2期。大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂（Mesna）以预防出血性膀胱炎6%，92%在给药后8小时内排出体外抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻用轻选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等肠道黏膜损害、肝损害等瘤细胞可改变代谢途径，降低对抗代谢药的瘤细胞可改变代谢途径，降低对抗代谢药的敏感性，称之为自限作用敏感性，称之为自限作用抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类 叶酸拮抗剂甲氨碟呤叶酸拮抗剂甲氨碟呤
35、嘧啶类嘧啶类5氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙禄，氟铁龙胞苷类阿糖胞苷，健择胞苷类阿糖胞苷，健择嘌呤类嘌呤类6巯基嘌呤，巯基嘌呤，6硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤 Methotrexate，MTX药理学药理学 化学结构与叶酸相似，是一种化学结构与叶酸相似，是一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸不能被还原成四氢叶还原酶使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，影响酸，影响DNA合成合成 。还有胸腺核苷酸合成酶抑制作用还有胸腺核苷酸合成酶抑制作用，干扰，干扰RNA和蛋白质的生物合成和蛋白质
36、的生物合成抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤药代动力学口服易吸收，首过效应低，主要药代动力学口服易吸收，首过效应低，主要经肾排泄；少量原药及代谢产物可以结合型经肾排泄；少量原药及代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度在有胸腔或腹腔积液情况下，药物清除速度明显减缓。明显减缓。抗代谢类抗代谢类甲氨碟呤甲氨碟呤适应症急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、软组适应症急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等，可鞘内注射织肉瘤等，可鞘内注射高剂量高剂量MTXCF解救法解救法主要不良反应主要不良反应骨髓抑制骨髓抑制胃肠道反应胃
37、肠道反应抗代谢类抗代谢类6巯基嘌呤巯基嘌呤6巯基嘌呤巯基嘌呤 药理作用嘌呤拮抗剂药理作用嘌呤拮抗剂 HGPRT （）（）肌苷酸肌苷酸6MP TIMP 腺苷酸腺苷酸 鸟苷酸鸟苷酸TIMP:硫代肌苷酸硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶次黄嘌呤鸟苷酸合成酶DNA抗代谢类抗代谢类6巯基嘌呤巯基嘌呤代谢 肝6MP 硫尿酸（无活性）黄嘌呤氧化酶 （）别嘌呤醇别嘌呤醇可阻碍6MP在肝内的代谢，从而提高6MP的疗效与毒理，二者合用时应注意减量抗代谢类抗代谢类6巯基嘌呤巯基嘌呤适应症急性白血病、绒毛膜上皮癌适应症急性白血病、绒毛膜上皮癌主要不良反应主要不良反应 骨髓移植、肝脏损害、高尿骨髓移植、肝脏损害
38、、高尿酸血症酸血症 抗代谢类抗代谢类5氟尿嘧啶氟尿嘧啶药理作用药理作用 抗嘧啶药抗嘧啶药 dUMP 5FU 5FdUMP dTMP DNA 5FU 5FUR 掺入掺入RNA 干扰蛋白质合干扰蛋白质合成成脱氧胸苷酸合成酶（5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸）抗代谢类抗代谢类5氟尿嘧啶氟尿嘧啶 适应症抗癌谱广，对多种肿瘤有效适应症抗癌谱广，对多种肿瘤有效消化道肿瘤和乳腺癌消化道肿瘤和乳腺癌卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌癌主要不良反应消化道反应、白细胞减少主要不良反应消化道反应、白细胞减少抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨吉西他滨，双氟脱氧胞苷吉西他滨，双氟脱氧胞苷Gemc
39、itabine药理作用药理作用 胞嘧啶核苷类似物，为核苷酸还原胞嘧啶核苷类似物，为核苷酸还原酶抑制剂。在细胞内经过核苷激酶的作用转化酶抑制剂。在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷及三磷酸核苷（dFdCTP抑制抑制DNA合成合成药代动力学药代动力学 在体内代谢成无活性代谢物在体内代谢成无活性代谢物(dFdU)，并自血浆中迅速清除，由尿排泄，并自血浆中迅速清除，由尿排泄抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨适应症适应症 非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌癌、卵巢癌、小细胞肺癌用法用量用法用量
40、 1000mg/m2用于生理盐水用于生理盐水250ml,静静滴滴30分钟，每周分钟，每周1次，连用次，连用2周休息周休息1周周用法用量 成人单药静脉注射按体表面积每次5001000mg/m2,加生理盐水2030ml,静脉推，每周1次，连用2次，休息12周重复。抑制RNA合成放线菌素类主要不良反应消化道反应、白细胞减少只能使用糖水不能使用盐水溶解，否则会降低其效价增加毒性选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价雌激素受体拮抗剂TAM，法乐通剂量反应曲线接近直线浓度依赖型单克隆抗体西妥西单抗选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价药代动力学静脉注射时在肝、肾、膀胱中分布最多，其次是卵巢
41、、子宫、皮肤、骨等。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。6mg,每28天皮下注射1次蒽环类、烷化剂、鬼臼毒素类、长春碱类、紫杉醇、5-Fu、氨甲碟呤不或不易透过血脑屏障（除IDA外）大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。肝胆系统胆红素升高8，碱性磷酸酶升高23，SGPT轻度升高33。血液系统毒性中性粒细胞减少症轻，单药发生率仅为5%,血小板减少罕见,最常见的仍是1或2级血小板减少。用法用量 每次2.用法用量 1000mg/m2用于生理盐水250ml,静滴30分钟，每周1次，连用2周休息1周药理作用 非甾体抗雌激素类抗癌药，其结构与雌激素相似，可以进入乳腺癌细胞内并与雌激素受体(ER)竞争结合，形
42、成受体复合物，抑制雌激素的作用发挥，从而可抑制乳腺癌细胞的增殖。关节和肌肉约半数病人用药23天后出现关节和肌肉疼痛，多在几天后恢复抗代谢类抗代谢类吉西他滨吉西他滨主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制是剂量限制性毒性。主要为血小板减少，骨髓抑制是剂量限制性毒性。主要为血小板减少，多为多为III 度，重度（度，重度（IIIIV度）占度）占9。IIIIV度粒度粒细胞减少及贫血发生率分别为细胞减少及贫血发生率分别为25、11胃肠道反应多为轻度（胃肠道反应多为轻度（88）肝肾功能损害一过性转氨酶升高（肝肾功能损害一过性转氨酶升高（50），轻度蛋），轻度蛋白尿及血尿白尿及血尿躯干、四肢斑疹及斑丘疹躯干、四肢
43、斑疹及斑丘疹21其他流感样综合症（其他流感样综合症（22）、呼吸困难（）、呼吸困难（18），），过敏反应（过敏反应（5）、周围性或面部水肿（）、周围性或面部水肿（35）、乏）、乏力（力（32）、嗜睡（）、嗜睡（11）。）。抗代谢类抗代谢类阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷 Cytarabine，AraC作用抗嘧啶药作用抗嘧啶药 掺入掺入DNA 干扰干扰DNA复制复制细胞死亡细胞死亡Ara-C脱氧胞苷激酶Ara-CDP/Ara-CTP（二磷酸胞苷三磷酸胞苷）脱氧核糖核苷酸多聚酶DNAAra-C抗代谢类抗代谢类阿糖胞苷阿糖胞苷药代动力学药代动力学 静脉注射后中等量可以进入血静脉注射后中等量可以进入血
44、脑屏障，肝肾代谢，肾脏排泄脑屏障，肝肾代谢，肾脏排泄适应症适应症 白血病、淋巴瘤白血病、淋巴瘤主要不良反应主要不良反应 骨髓抑制骨髓抑制抗代谢类抗代谢类羟基脲羟基脲 羟基脲羟基脲 Hydroxycarbamide，HU药理作用药理作用 核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸还原为脱氧核苷酸制核苷酸还原为脱氧核苷酸药代动力学药代动力学 口服吸收快，可透过血脑屏障。口服吸收快，可透过血脑屏障。主要肝内代谢，尿中排泄主要肝内代谢，尿中排泄适应症适应症慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病多发性骨髓瘤、头颈部癌多发性骨髓瘤、头颈部癌主要不良反应主要不良反应骨髓抑制骨髓抑制 白细胞减
45、少、巨幼红细胞贫血白细胞减少、巨幼红细胞贫血胃肠道反应胃肠道反应抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素吡喃阿霉素吡喃阿霉素柔红霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素阿克拉霉素阿克拉霉素楷莱楷莱米托蒽醌（结构类似化合物）米托蒽醌（结构类似化合物）亚硝脲类亚硝脲类链脲霉素链脲霉素丝裂霉素类：丝裂霉素类：l丝裂霉素丝裂霉素C放线菌素类：放线菌素类：l放线菌素放线菌素D博来霉素类：博来霉素类：l博来霉素博来霉素l平阳霉素平阳霉素l博安霉素博安霉素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类蒽环类柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，蒽环类柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿
46、霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素霉素蒽琨环嵌入蒽琨环嵌入DNA碱基中，碱基中，DNA单链或双单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是最强是S期和期和G2期期抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类药代动力学药代动力学静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三室模型室模型不能通过胃肠道吸收（除不能通过胃肠道吸收（除IDA外）外）不或不易透过血脑屏障（除不或不易透过血脑屏障（除IDA外）外）血浆半衰期血浆半衰期1350小时不等小时不等THP、ACR约约1314小时小时ADM、E
47、PI、DNR、IDA约约3050小时小时主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿主要由肝脏代谢，胆汁排泄，部分代谢物也有抗肿瘤活性瘤活性抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类适应症；广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、白适应症；广谱抗肿瘤药物，淋巴瘤、白血病、乳癌、血病、乳癌、SCLC等。等。主要不良反应主要不良反应 心脏毒性是剂量限制性心脏毒性是剂量限制性毒性是，阿霉素累计剂量毒性是，阿霉素累计剂量 达到达到550/M2时，时，充血性心力衰竭发生率充血性心力衰竭发生率14%。过去纵隔。过去纵隔放疗、高血压、同时应用放疗、高血压、同时应用CTX可以增加可以增加此毒性。此毒性。常用监测心毒方法是心血池扫描
48、或心脏常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏B超，观察左心室射血指数的变化。超，观察左心室射血指数的变化。蒽环类药物最大累积剂量蒽环类药物最大累积剂量阿霉素阿霉素450550mg/m2表阿霉素表阿霉素550800（8001000mg/m2）吡喃阿霉素吡喃阿霉素950mg/m2（9501100mg/m2）柔红霉素柔红霉素600mg/m2去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素口服口服400mg/m2静脉静脉93mg/m2（170mg/m2）米托蒽醌米托蒽醌160mg/m2（200mg/m2）用过阿霉素用过阿霉素120mg/m2抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类蒽环类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博莱霉素博莱霉素博莱霉素博
49、莱霉素 Bleomycin,BLM药理作用药理作用 与与DNA结合，但并不影响核酸的结合，但并不影响核酸的二级结构，使二级结构，使DNA分子发生单链或双链断裂分子发生单链或双链断裂，可与，可与Fe 2+形成复合物，形成过氧化物和羟形成复合物，形成过氧化物和羟自由基而破坏自由基而破坏DNA药代动力学药代动力学 口服无效，血浆半衰期通常少于口服无效，血浆半衰期通常少于2小时。在皮肤、肿瘤、肺、肝、肾中含量高。小时。在皮肤、肿瘤、肺、肝、肾中含量高。80%的药物可在的药物可在24小时内由尿中小时内由尿中 排泄。代谢排泄。代谢药物的酶在肝肾中丰富而在肺和皮肤中缺乏，药物的酶在肝肾中丰富而在肺和皮肤中缺
50、乏，故毒性易出现在肺和皮肤故毒性易出现在肺和皮肤抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博莱霉素博莱霉素适应症适应症 皮肤癌、头颈部癌、肺癌、食管癌皮肤癌、头颈部癌、肺癌、食管癌及恶性淋巴瘤等及恶性淋巴瘤等 主要不良反应主要不良反应 对造血系统影响很少对造血系统影响很少 过敏性休克样反应、发烧过敏性休克样反应、发烧 间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）间质性肺炎、肺纤维化（少而严重）一般总量不超过一般总量不超过400mg 迟发性腹泻:用药24小时后发生4%，急性腹痛、腹泻、出汗、流泪、流涎、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小等维持剂量建议每周用量为2mg/kg。1991年，首
