1、l脑原发肿瘤 （胶质瘤）高分级脑瘤 低分级脑瘤l脑转移瘤l 胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤，约占胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤，约占50%左右左右l 20002000年修订的年修订的WHOWHO分类标准分类标准 星形细胞瘤星形细胞瘤 少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤 混合性少突星形细胞瘤混合性少突星形细胞瘤l 低分级和高分级的组织病理学特点低分级和高分级的组织病理学特点 细胞核异型性细胞核异型性 核分裂相核分裂相 微血管增生微血管增生 坏死坏死Fibrillary astrocytoma is characterized by increased cellularitywith a monomorphic
2、 population of cells infiltrating the neuropil Anaplastic astrocytoma is characterized by nuclear atypia and mitoses Glioblastoma multiforme is characterized by necrosis with cells arranged around the edge of the necrotic tissue The irregular enhancing margin with central necrosis characterized by G
3、BM.高度恶性高度恶性 占有所肿瘤的占有所肿瘤的 2%.高发年龄高发年龄:5070岁岁 治疗原则治疗原则:S+RT CT.MST：912 months.多形胶母（多形胶母（GBM）基本概况）基本概况 切除范围受解剖位置限制，切除范围受解剖位置限制，单纯手术单纯手术:MST 36 months，完整切除生存较好完整切除生存较好Simpson IJROBP 1993 手手 术术 标准治疗：标准治疗：60 Gy/2 Gy/fx 范围：范围：GTV+23 cm margin.技术技术 3 D conformal,多野多野 6 randomized trials (RT vs no RT):improv
4、ed survival RR:0.81.MST 36 912 months.导致放射抗拒的原因：导致放射抗拒的原因：Hypoxia,Proliferation,Intrinsic RR,Genetic instabilityWalker NEJM 1980放射治疗放射治疗 l 术后放射治疗是标准治疗方案术后放射治疗是标准治疗方案 RT:60 Gy/2 Gy/fx，GTV +23 cm.Results:6 RCT (PORT vs no RT):MST 36 m 912m.RR:0.81.l 失败模式失败模式 局部复发，局部复发，90%以上失败部位距原发以上失败部位距原发病灶边缘外病灶边缘外2c
5、m范围以内范围以内lWalker 等等 Total dose 50Gy 60Gy MST 28w 42wl英国医学研究委员会英国医学研究委员会(MRC)随机试验随机试验 60Gy/30次次 VS 45Gy/20次次 1yr Sur 39%VS 29%，(p=0.04)MST 提高提高3个月个月(p=0.007)lRTOG 7401/ECOG 1374RTOG 7401/ECOG 1374 WBRT 60GyWBRT 60Gy WBRT 60Gy+WBRT 60Gy+局部小野局部小野10Gy10Gy WBRT 60Gy+WBRT 60Gy+单药化疗单药化疗 WBRT 60Gy+WBRT 60Gy
6、+联合化疗联合化疗l结果结果 OS NSOS NS 60Gy VS 70Gy MST 9.3m VS 8.2m 60Gy VS 70Gy MST 9.3m VS 8.2m Souhami et al Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys,2004，60：853860 SRS followed by EBRT(60 Gy)plus BCNU (80 mg/m2 d13 every 8 weeks for six cycles)VS EBRT with BCNU alone.剂量效应关系剂量效应关系立体定向放射外科立体定向放射外科 RTOG 93-05l只有术后残留
7、病灶包括在立体定向放射治只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶区范围内疗的靶区范围内。l立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关 最大直径最大直径 7.0自发水解自发水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺替莫唑胺MTICAIC甲基化重盐离子甲基化重盐离子+N NCH3l口服给药，方便易用口服给药，方便易用100%的生物利用度的生物利用度迅速完全吸收迅速完全吸收 T-max:1.1 to 2.5小时小时l确证的良好的毒性表现确证的良好的毒性表现重复给药无蓄积重复给药无蓄积l不受酶诱导性抗惊厥药不受酶诱导性抗惊厥药(EIACDs)影响影
8、响 l能够通过血脑屏障能够通过血脑屏障平均平均CSF:稳定是占血浆浓度的稳定是占血浆浓度的40%;AUC 20%*l消除消除MGMT耐药耐药l与放疗的协同效应与放疗的协同效应(限于临床前的支持数据限于临床前的支持数据)l体外、体内及临床抗胶质瘤活性体外、体内及临床抗胶质瘤活性TMZ适用于肿瘤的治疗适用于肿瘤的治疗*Ostermann S,et al.Clin Cancer Res.2004;10:3728-3736.Newlands ES,et al.Br J Cancer.1992;65:287.12108642004812162024时间（小时）时间（小时）静脉输注（静脉输注（1小时）小时
9、）口服胶囊口服胶囊替莫唑胺血浆浓度（替莫唑胺血浆浓度（g/mL）200 mg/m2/天，口服给药天，口服给药(n=5)200 mg/m2/天，口服给药天，口服给药(n=6)替莫唑胺血浆浓度（替莫唑胺血浆浓度（g/mL）时间（小时）时间（小时）1210864200146810122357911第1天第5天Newlands ES,et al.Br J Cancer.1992;65:287.Agarwala SS,et al.Ann Oncol.1998;9(suppl 4):659.Abstract 138.脑脊液脑脊液,第第1天天脑脊液脑脊液,第第5天天血浆血浆,第第1天天血浆血浆,第第5天天0
10、1234560123456时间（小时）时间（小时）替莫唑胺（替莫唑胺（g/mL）150 mg/m2/天天 总体总体 位置位置/碱基碱基加合物加合物,%细胞毒性细胞毒性O6-鸟嘌呤鸟嘌呤 5高高N7-鸟嘌呤鸟嘌呤*70低低N3-腺嘌呤腺嘌呤*9低低其他位置其他位置16低低*碱基切除修复途径有效修复碱基切除修复途径有效修复N7和和N3位置的甲基化，从而位置的甲基化，从而降低细胞毒作用。降低细胞毒作用。Denny BJ,et al.Biochemistry.1994;33:9045.O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤MGMT DNA 修复酶修复酶 移除移除O6甲基鸟嘌呤上的甲基鸟嘌呤上的甲基甲基 可诱导可诱
11、导 RT 基因毒性药物基因毒性药物 糖皮质激素糖皮质激素 与烷化剂治疗的耐药性与烷化剂治疗的耐药性有关有关MGMTNH2NHCH2CHCOCOOHHS鸟嘌呤鸟嘌呤NNNNH2 O dRNH不可逆性失活不可逆性失活降解降解NH2NHCHCHCOCOOHS2T/CG*甲基化重氮离子甲基化重氮离子来自来自TMZ的甲基的甲基(+N NCH3)*T/CO6MGMSH2AGATMLH1MSH2PMS2DNA 修复酶修复酶 未发现未发现O6MG 的互补碱基对O6MGDNA链断裂链断裂细胞毒作用细胞毒作用lO6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶甲基转移酶(MGMT)DNA 错配修复蛋白突变错配修复蛋白
12、突变l干扰对干扰对 O6-甲基鸟嘌呤的识别甲基鸟嘌呤的识别l导致细胞对导致细胞对 O6-鸟嘌呤甲基化耐受鸟嘌呤甲基化耐受 l核苷剪切修复途径核苷剪切修复途径 DNA 中常见的中常见的 N7-甲基鸟嘌呤和甲基鸟嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物甲基腺嘌呤加合物一般在阻断一般在阻断 DNA 合成前被去除合成前被去除核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性MGMT基因基因基因启动子甲基化导致基因启动子甲基化导致MGMT基因基因“静默静默”启动子区启动子区正常正常肿瘤肿瘤甲基化甲基化 关闭关闭 051015202530354001020304050607
13、08090100ON危险患者数危险患者数:1051141057732126416592856956391972无甲基化无甲基化甲基化甲基化月月总体生存率总体生存率无甲基化无甲基化N=114(55%)甲基化甲基化,N=92(45%)MGMT启动子甲基化是该项试验中启动子甲基化是该项试验中GBM患者的良好预后因素患者的良好预后因素总体总体N=206MGMT无甲基化无甲基化甲基化甲基化中位中位OS,月月:12.218.22年生存率年生存率:7.8%34.1%HR 95%CI:0.45 0.32-0.61Logrank 检验检验:p 0.0001 死亡危险降低死亡危险降低55%MGMT的预测价值的预测
14、价值 2年生存率年生存率无甲基化无甲基化,RT 2%无甲基化无甲基化,RT/TMZ13.8%甲基化甲基化,RT 22.7%甲基化甲基化,RT/TMZ46.0%Note:Over 50%of patients on RT only arm received TMZ at recurrence总体生存率总体生存率l组织学证实的组织学证实的AAl放疗亚硝基脲类放疗亚硝基脲类化疗失败化疗失败lKPS 70l未进行过立体定向未进行过立体定向或间质放疗或间质放疗6个月的个月的PFSAA=间变性星形细胞瘤间变性星形细胞瘤;KPS=Karnofsky体征状态体征状态;PFS=无进展生存率无进展生存率.Yung
15、 WKA,et al.J Clin Oncol.1999;17:2762-2771.肿瘤类型肿瘤类型 患者患者,n(%)AA或或AOA 111(69)间变性少突胶质细胞瘤间变性少突胶质细胞瘤 6(4)少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤 6(4)混合性星型胶质瘤混合性星型胶质瘤/其他胶质瘤其他胶质瘤 1(8)无组织学数据无组织学数据 7(4)GBM 19(12)AA=间变性星形细胞瘤间变性星形细胞瘤;AOA=间变性少胶突星形细胞瘤间变性少胶突星形细胞瘤;GBM=多形性多形性胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤 Yung WKA,et al.J Clin Oncol.1999;17:2762-2771.中位中位 T
16、MZ使用周期使用周期:5.Yung WKA,et al.J Clin Oncol.1999;17:2762-2771.患者患者,%完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解疾病稳定疾病稳定总体缓解总体缓解ITT(N=162)AA(n=97)8%6%27%28%27%32%62%66%*意向治疗人群，包括意向治疗人群，包括AA和和AOA.Yung WKA,et al.J Clin Oncol.1999;17:2762-2771.0.00.20.40.60.81.003691215182124生存率生存率时间（月）时间（月）总体生存率总体生存率无进展生存率无进展生存率(PFS)6个月的个月的PFS=46%中
17、位值中位值=13.6个月个月lTMZ在这类患者中的临床疗效得到证实在这类患者中的临床疗效得到证实l对对TMZ治疗有反应的患者获得持久的无进展生存期并且生存治疗有反应的患者获得持久的无进展生存期并且生存时间延长时间延长lTMZ具有良好的安全性，骨髓抑制发生率很低并且无蓄积性具有良好的安全性，骨髓抑制发生率很低并且无蓄积性l总体缓解和总体缓解和PFS维持与健康相关生活质量获益相关维持与健康相关生活质量获益相关Yung WKA,et al.J Clin Oncol.1999;17:2762-2771.研究方案研究方案(N=225)l组织学证实组织学证实GBMl放疗放疗 亚硝基脲亚硝基脲化疗失败化疗失
18、败lKPS 70l无立体定向或间质无立体定向或间质放疗放疗KPS=Karnofsky体能状态体能状态;PFS=无进展生存期无进展生存期.Yung WKA,et al.Br J Cancer.2000;83:588-593.6个月的个月的PFS*P=.008危险比危险比=1.47P=.00063 TMZ PCBPFS 6 mo%218*中位中位PFS,周周 12.48.32 (月月)(2.89)(1.88)PCB=甲基苄肼甲基苄肼.Yung WKA,et al.Br J Cancer.2000;83:588-593.无进展生存率无进展生存率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB时间（月
19、）时间（月）024681012PCB=甲基苄肼甲基苄肼.Yung WKA,et al.Br J Cancer.2000;83:588-593.*P=.019P=.330TMZPCBOS 6mo(%)6044*中位生存期中位生存期(月月)7.345.660.00.20.40.60.81.00369121518TMZPCB生存率生存率时间（月）时间（月）*部分缓解部分缓解+疾病稳定疾病稳定.ITT=意向治疗意向治疗;PCB=甲基苄肼甲基苄肼.Yung WKA,et al.Br J Cancer.2000;83:588-593.01020304050部分缓解率部分缓解率疾病稳定疾病稳定总体缓解率总体
20、缓解率*TMZ(n=112)PCB(n=113)缓解率缓解率,%P=.0495.4%5.3%40.2%27.4%时间（月）时间（月）036912稳定的神经学状态的概率稳定的神经学状态的概率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB至神经学状态恶化的时间至神经学状态恶化的时间时间（月）时间（月）036912PFS的概率的概率0.00.20.40.60.81.0TMZPCB至临床恶化的时间至临床恶化的时间(KPS 60)Yung WKA,et al.Br J Cancer.2000;83:588-593.lTMZ治疗组的治疗组的6个月的个月的PFS明显高于明显高于PCB组组(21%vs 8%
21、，P=.0081)lTMZ治疗组的总体生存率高于治疗组的总体生存率高于PCB组组(60%vs 44%，P=.019)1lTMZ的总体安全性优于的总体安全性优于PCBl采用采用TMZ治疗的治疗的GBM患者患者2 HRQOL所有方面均优于甲基苄肼治疗组所有方面均优于甲基苄肼治疗组获得明显更长的无疾病进展生存期，这与获得明显更长的无疾病进展生存期，这与HRQOL的维的维持相关持相关神经学和临床恶化的时间明显延长神经学和临床恶化的时间明显延长1.Yung WKA,et al.Br J Cancer.2000;83:588-593.2.Osoba D,et al.J Clin Oncol.2000;18
22、:1481-1491.l多种化疗药物联合治疗广泛应用多种化疗药物联合治疗广泛应用不同作用机制的药物联合以获得叠加或协同效应不同作用机制的药物联合以获得叠加或协同效应TMZ临床前数据支持联合应用临床前数据支持联合应用与顺铂、卡莫司汀与顺铂、卡莫司汀(BCNU)、依立替康依立替康(CPT-11)和和放疗具有协同作用放疗具有协同作用lTMZ的药代动力学的药代动力学/毒性方面的特性有利于联合毒性方面的特性有利于联合治疗的策略治疗的策略无重叠的毒性、无蓄积性骨髓抑制、低严重不无重叠的毒性、无蓄积性骨髓抑制、低严重不良事件发生率及口服的方便性良事件发生率及口服的方便性Prados MD,et al.Neu
23、ro-Oncology.2000;171.*来自来自NABCT研究研究;3或或4级毒性，主要为骨髓抑制级毒性，主要为骨髓抑制 Yung WKA,et al.J Clin Oncol.1999;17:2762-2771.6个月的个月的PFS 中位中位 PFS OS 中位中位OS CR/PR (n=41)21%11 68%34 周周 11%单用单用TMZ (n=112)21%6%12.4 60%31.8 周周 5.4%TMZ+BCNU 加用加用BCNU无无明显的获益明显的获益12个月的个月的PFSl一系列序贯一系列序贯II期临床试验中采用了期临床试验中采用了相同的入选标准相同的入选标准相同的终点相
24、同的终点(6个月的个月的PFS)相同的替莫唑胺剂量相同的替莫唑胺剂量l由由NABTC开展或作为开展或作为MDACC的机构试验的机构试验l测试了干扰素测试了干扰素、顺式维甲酸、沙利度胺和、顺式维甲酸、沙利度胺和marimastat*PR+混合缓解率混合缓解率.可评估的可评估的GBM患者患者1.Yung WKA,et al.Neuro-Oncology.1999.Abstract 217.2.Jaeckle KH,et al.Neuro-Oncology.2003;21:23-5-2311.3.Groves MD,et al.Neuro-Oncology.2000;2:266.Abstract 8
25、6.4.Yung WKA,et al.J Clin Oncol.1999;17:2762-2771.5.Fine HA,et al.J Clin Oncol.2003;21:2299-2304.联合方案联合方案 患者患者,n 客观客观 缓解率缓解率(PR),%总体总体缓解率缓解率(PR+SD),%6个月的个月的PFS,%IFNa a-2b+TMZ1 33 9 67 22 沙利度胺沙利度胺+TMZ 31 12.5 19 顺式维甲酸顺式维甲酸+TMZ2 40 8 58 32 Marimastat+TMZ3 42 14 71*41 单用单用TMZ4 112 5 46 21 BCNU+沙利度胺沙利度胺
26、5 40 24 lI期MDACC研究lTMZ 150 mg/m2,使用7d后停用7dlSCH 75-200 mg bid,使用7d后停用7dlN=15:4PR,3NC,7PD,1 NEl毒性:白细胞减少症，淋巴细胞减少症，血小板减少症l6个月的PFS:32%治疗前2004年12月22日2个周期后:2005年3月9日l48例例AO或或AOA患者；患者；PCV治疗失败治疗失败lTMZ 150 mg/m2/天天 5天作为二线治疗方案天作为二线治疗方案l如果无毒性则剂量增加至如果无毒性则剂量增加至200 mg/m2/天天l治疗间隔治疗间隔:28天天l持续治疗，除非存在以下情况：持续治疗，除非存在以下情
27、况：不可接受的毒性不可接受的毒性疾病进展疾病进展最大治疗时间为最大治疗时间为2年年Chinot OL,et al.J Clin Oncol.2001;19:24492455.01020304050CR*8PR13SD19PD8n=患者患者,%051015202530CRPRSD CR+PR月月客观缓解率客观缓解率中位生存时间中位生存时间N=48*4例患者中有例患者中有2例为症状性脑膜胶质瘤病例为症状性脑膜胶质瘤病Chinot OL,et al.J Clin Oncol.2001;19:24492455.ORR:21/48(44%,包括包括15%CR)至缓解的中位时间至缓解的中位时间:2个月个月
28、(1-11)作者作者 NPCV 缓解率缓解率CR+PR中位中位PFS6个月个月 PFS12个月个月PFSVan den Bent2738%26%4个月个月44%27%EORTC 269722858%25%3.6个月个月32%11%Soffietti3453%26%6 mos48%30%Chinot4883%44%6.7 mos77%46%EORTC 26971*38N/A53%10.1 mosN/A39%*作为复发间变性少突胶质瘤的一线治疗药物作为复发间变性少突胶质瘤的一线治疗药物l欧美批准用于欧美批准用于AA和和GBMl联合顺式维甲酸、沙利度胺和联合顺式维甲酸、沙利度胺和IFN-似乎更似乎更
29、有效有效l在少突胶质细胞瘤中的活性得到证实在少突胶质细胞瘤中的活性得到证实l毒性反应方面优于毒性反应方面优于BCNU和和CCNU 64 pts with GBM.TMZ conc:75 mg/m2 x 7 d x 6 w.TMZ adj.:200 mg/m2 x 5 dqm x 6.RT focal,60 Gy/2 Gy TMZTMZ：同步放疗：同步放疗+辅助辅助 PhaseIIPhaseII Temozolomide and RT in BGM毒性毒性Temozolomide and RT in BGMSurvival:N=64 patientsStupp 2002 All 2413.89.
30、22yrOS%31504751320Concomitant and adjuvant Temozolomide and Radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme:A randomized phase III study RT60 Gy RT60 Gy and concomitant and adjuvant TMZStudy outline:RandoSx 573 例入组EORTC BTG(26981),RTG(22981)NCIC95%CI 0.52 to 0.75;P0.001).2yr OS 26.5%VsS 10.
31、4%MST 14.6m vs 12.1 95%CI：0.45 to 0.64;P0.001中位：中位：6.9m vs 5.0 m2yrPFS:10.7m vs 1.5 S+RTS+RT+TMZP中位生存中位生存(月）月）12.1（CI 11.213.0)14.6 (CI 13.216.8)p.00012年生存年生存%11.227.3p18岁岁可获取组织样本可获取组织样本放射治疗放射治疗(每次每次2Gy，总计，总计60Gy)同步同步TMZ放疗放疗(75mg/m2每天一次每天一次42天天)分析分析MGMT的甲基化的甲基化随随机机化化*A组：组：TMZ(200mg/m2)1-5天，天，每每28天重复
32、，最大天重复，最大12个周期个周期B组：组：TMZ(100mg/m2)1-21天，每天，每28天重复，天重复，最大最大12个周期个周期*根据以下因素分层：根据以下因素分层：年龄年龄(50 vs 50岁岁)KPS(60-80 vs 90-100)肿瘤切除程度肿瘤切除程度(活检和次全切除活检和次全切除 vs 全全切除切除)MGMT甲基化状态甲基化状态l2组随机对照临床研究l新诊断的胶质母细胞瘤l两组都先用 TMZ 75 mg/m2 同步放化疗l辅助化疗阶段:A组：TMZ 150-200 mg/m2 连用5天,28天重复B组：TMZ 150mg/m2 连用7天/停7天，28天重复EORTC RTG
33、Pivotal TrialsBrain tumors,low-grade glioma(a)Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult:EORTC 22845 and MRC BR 04.Karim et al,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.52:316-24,2002.Study goal:术后放疗在低分级胶质瘤中的作用术后放疗在低分级胶质瘤中的作用 Inclusion criteria低分级的胶质瘤低分级的胶质瘤(星形细胞瘤
34、星形细胞瘤,少枝胶质瘤，混和细胞瘤少枝胶质瘤，混和细胞瘤 P.S.2,65岁岁.EORTC RTG Pivotal TrialsBrain tumors,low-grade glioma(b)Study designStudy designSurgeryRandomizeControl,no RTRT 54 Gy/1.8 Gy/fx 根据研究单位，组织学，根据研究单位，组织学，手术切除程度分层手术切除程度分层 唯一的比较是否需要术后放疗的唯一的比较是否需要术后放疗的 随机分组研究随机分组研究 Results:311 patients randomized,290 eligible)NOTE:6
35、2%进展的患者接受了进展的患者接受了 挽救性挽救性 RT结论结论:术后早期放疗提高了无进展生存术后早期放疗提高了无进展生存,但对但对OS无影响，无影响，放疗对低分级胶质瘤有效，但时间上不重要。放疗对低分级胶质瘤有效，但时间上不重要。Overall survivalTime to progression为什么低分级胶质瘤研究和治疗很困难为什么低分级胶质瘤研究和治疗很困难?发病率低发病率低:40,KPS 40,KPS 70 tumor enhancementIII:Age 40,KPS 40,KPS 70 no tumor enhancementIV:Age 70-Baumann et al,IJ
36、ROBP 1999,45:923-9-401 LGG from London(Ontario),Norway and UCSF患者相关因素对预后的影响：患者相关因素对预后的影响：多因素分析多因素分析Factor Study p.valueAge 70 3 0.001Seizures(Y)3 0.007Neurologic deficit(N)2 0.03MMSE 27 1 0.0002(1)Brown,(NCCTG)2004(2)Pignatti,(EORTC),2002 (3)Baumann,(CA,N,USA)1999 肿瘤相关因素对生存影响肿瘤相关因素对生存影响多因素分析多因素分析Fac
37、tor Study p.valueHistology(0.vs A.)1,2 0.006Tumor size/volume1,3 0.003 0.005Crossing midline 1 0.005Contrast enhancement3,4 0.05(1)Pignatti,(EORTC),(2)Leighton,(CAN)1997,(3)Kreth(G)1996,(4)Plathow(G)2003肿瘤相关因素：组织学肿瘤相关因素：组织学CommonFibrillarylow cell density+Astrocytomawhite matterProtoplasmicLess comm
38、onAstrocytomacystic features+grey matterGemistocysticHigher density adipose cells+OligodendrogliomaClear cytoplasm+MicrocalcificationsOligoastrocytomaDiffuse orBiphasic+(+)Name Features Survivall 少枝胶质瘤具有独特的性质如有特征性少枝胶质瘤具有独特的性质如有特征性的分子型标志的分子型标志：1p/19q 丢失丢失 l 1p/19q 丢失是预后好的标志丢失是预后好的标志，提示对，提示对化疗和放疗敏感化疗和
39、放疗敏感 Cairncross,JNCI 1998,1990:1473-9TUMOR-RELATED FACTORS 肿瘤是否过中线肿瘤是否过中线TUMOR-RELATED FACTORS对比强化对比强化Here:absent!T1WI T1WI+Gd T2WI T2WI 延时延时 治疗相关因素治疗相关因素 Who needs treatment?based on patients and tumors related factors Age 40 没有症状没有症状 癫痫获得控制癫痫获得控制 Age 40ObservationTreatment Sx,RT,CxTAdapted from Hi
40、ldebrand,Wessels,Vecht,Cairncross Indolent LGG Progressive LGGProgressionTotal removal if feasible?治疗相关因素治疗相关因素 手术手术 IF WHEN HOWTo biopsy or not biopsyThe watch&waitThe extent of resectionIndolent LGGNo EBM I The watch and wait policy:no immediate treatment after biopsy in patients with very favoura
41、ble factors.Many institutions have adopted this policy on the basis of retrospective data.Example:at University of Rotterdam,13 patients were treated immediately after diagnosis and 17 after clinical or radiological progression:5-year survival was identical (63%)(vVeelen,J Neurol Neurosurg Psy 1998)
42、l 需要手术的情况：有占位效应和神经损害体征需要手术的情况：有占位效应和神经损害体征l外科手术切除程度：有争议，外科手术切除程度：有争议，很多研究认为完很多研究认为完整切除能够提高生存，也有相反的意见整切除能够提高生存，也有相反的意见l可能存在偏差可能存在偏差:小肿瘤容易完整切除小肿瘤容易完整切除.l 原则：不能因为手术而增加更多的损伤，或加原则：不能因为手术而增加更多的损伤，或加重损伤。重损伤。l如果在术中如果在术中MRI指导下完整切除肿瘤，可能会有指导下完整切除肿瘤，可能会有生存上的好处。生存上的好处。(Claus,Cancer 2005,103:1227)TREATMENT RELATE
43、D FACTORS Radiation therapy IF WHEN HOWTiming of RTDose of RTVolumeEBM Il有共识但无有共识但无I类类 EBM：完整切除完整切除不需要术后不需要术后放疗放疗l有共识但无有共识但无I类类 EBM：有症状的，不能手术的，：有症状的，不能手术的，复发的肿瘤或者患者拒绝手术复发的肿瘤或者患者拒绝手术需要术后放疗，需要术后放疗，l对于不全切除患者，是否需要放疗存在争议对于不全切除患者，是否需要放疗存在争议,一些回顾性研究表明能够提高生存，也有带来一些回顾性研究表明能够提高生存，也有带来坏处的报告，坏处的报告，5年生存率有非常大的范围，
44、年生存率有非常大的范围，(40-80%)治疗相关因素治疗相关因素-放疗时间放疗时间 311 pts with surgery Median follow-up 7.8 years.217 progressed,156 died.Pathology:LGG 74%,HGG(AA)21%.治疗意向性分析（治疗意向性分析（ITT）和敏感性分析（去除不合格）和敏感性分析（去除不合格的患者和非的患者和非LGG的患者）的患者）RObservation RT 54 Gy 2004 update of EORTC 22845 v.d.Bent,Karim,Delattre,Mirimanoff et al.L
45、ancet:accepted for publicatin,2005治疗相关因素治疗相关因素-放疗时间放疗时间2004 update of EORTC 22845 v.d.Bent,Karim,Delattre,Mirimanoff et al.Lancet,accepted for publication,2005 65%对照组接受了挽救性放疗对照组接受了挽救性放疗.16%对照组和对照组和 37%的放疗组接受了化疗的放疗组接受了化疗 敏感性分析敏感性分析(p=0.003).1 年认知，神经和一般状态两组没有差别年认知，神经和一般状态两组没有差别 RT 组疗后组疗后1年年 癫痫控制好于对照组癫
46、痫控制好于对照组 (25%vs 41%,p 0.03).CONCLUSION:deferred RT is an option 治疗相关因素治疗相关因素-放疗时间放疗时间治疗相关因素治疗相关因素照射体积（靶区）照射体积（靶区）绝大数复发发生在照射野内绝大数复发发生在照射野内.肿瘤细胞可以超出肿瘤细胞可以超出T2WT MRI 显示的大显示的大体肿瘤能够外侵数厘米体肿瘤能够外侵数厘米(Kelly 1987).合理的选择合理的选择:T2 高信号区高信号区+2 cm.MR&PET图像融合对靶区确定有帮助图像融合对靶区确定有帮助.低分级胶质瘤：低分级胶质瘤：CTV：T1WI or T2WI+1cm 剂量
47、：剂量：50Gy，1.8-2.0Gy/f l建议的靶区边界建议的靶区边界GTV=核磁核磁T2相高信号区相高信号区(CT低密度低密度)CTV=GTV+1.5 cmPTV=CTV+0.5 cml推荐剂量推荐剂量一个计划完成一个计划完成总剂量：总剂量：45 Gy 50.4 54 Gy 59.6 Gy 25 28 30 33#放射治疗相关因素放射治疗相关因素-剂量剂量Trial Dose 5yr Toxicity (Gy)survival NCCTG50 72%III级神经毒性级神经毒性 Shaw vs vs 高剂量组高高剂量组高2倍倍JCO 200264 64%(10%5 yr)EORTC 2284
48、4 45 58%治疗中断高剂量治疗中断高剂量Karimvs vs 组高两倍组高两倍 IJROBP 1996 59.4 59%CONCLUSION:less is better than more治疗相关因素：影像新技术治疗相关因素：影像新技术(1)Pirzkall,UCSF IJROBP 2002(2)Nuutinen,FIN,IJROBP 2000 与与 T2-MRIT2-MRI匹配匹配 对计划的潜在影响对计划的潜在影响MRS imaging(1)减少减少CTV体积和改变体积和改变CTV形状形状MET PET(2)30%患者残存肿瘤显患者残存肿瘤显示比示比MRI有改善有改善放射治疗小结放射治
49、疗小结 RT 在在LGG有效有效-改善改善TTP-提高局部控制提高局部控制-降低癫痫发作降低癫痫发作.RT不是根治性手段不是根治性手段.术后放疗可以后延术后放疗可以后延.如果需要放疗如果需要放疗:采用采用-适形技术，和图像融合技术适形技术，和图像融合技术.-剂量剂量 45-50 Gy 2 Gy/fx治疗相关因素治疗相关因素 Chemotherapy Study N CR+PR PFSComments1 y 2y Brada(UK)30 10%*94%76%-SD or PD-no prior RT/CxT-improvement in QOL Pace(I)43 46%39%-PD-previ
50、ous RT(70%)or PCV(37%)-decrease seizures Quinn(USA)46 61%76%-new or PD previous RT(15%)or Cxt(22%)CONCLUSION:to be further investigated*PR+MR=57%Focus:Temozolomidel脑转移瘤的发生率 20-40%2/3 会出现脑转移的症状 l最易脑转移的原发肿瘤 肺癌 NSCLC 20%SCLC 首诊 10%，尸检 65%乳腺 30%皮肤黑色素瘤 10%尸检49-73%影像学证实的脑占位病变 激素减症治疗？剂量？如果有癫痫，抗惊厥治疗组织学证实的颅外
