1、2021/3/1312021/3/132 药物动力学(Pharmacokinetics,PK)，研究药物随时间变化的体内过程规律的一门学科。完整的体内过程包含如下四个部分（ADME）吸收(absorption，A)分布(distribution，D)代谢(metabolism，M)排泄(excretion，E)2021/3/1332021/3/134药物的吸收药物的吸收 吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。消化道给药 注射给药 肺部给药 经皮给药需要理解的几个概念：峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)2021/3/135药物的分布药物的分布
2、 分布是指药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运至组织器官的过程。需要理解的几个概念 血脑屏障（BBB）胎盘屏障 表观分布容积（Vd）血浆蛋白结合率2021/3/136药物的代谢药物的代谢 药物代谢指药物进入体内后被酶催化的过程，药物代谢可将活性药物转化为无活性的代谢产物，即为灭活，也可将无活性或活性较低的药物转变为有活性的药物，称为活化。需要理解的几个概念 I相代谢 II相代谢 CYP4502021/3/137药物的排泄药物的排泄 排泄是指药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物主要的排泄器官 需要理解的几个概念 消除速率常数（K）半衰期（t1/2）清除率(CL)2021/3/138 药物动力学
3、概念 药物动力学包含 吸收、分布、代谢、排泄四个过程 需要理解的几个概念 峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积（Vd）、血浆蛋白结合率、I相代谢、II相代谢、CYP450、消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、清除率(CL)2021/3/1392021/3/1310 给药方案是指在治疗方案确定的基础上如何实施给患者的用药的计划表 给药方案包含给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔等内容 依据药物的动力学特点确定给药方案2021/3/1311给药途径的选择给药途径的选择 消化道给药 静脉内给药 肌内注射 皮下注射 肺部给药 皮肤粘膜
4、给药 其它2021/3/1312单次给药方案的药动学基础单次给药方案的药动学基础 血管外给药 静脉给药2021/3/1313多次给药方案的药动学基础多次给药方案的药动学基础静脉注射多次给药 口服多次给药2021/3/1314给药方案的设计原则给药方案的设计原则 根据半衰期设计给药方案 根据平均稳态血药浓度设计给药方案 根据血药浓度范围设计给药方案2021/3/1315 给药方案包含哪些内容 给药途径有哪些 给药方案的设计原则2021/3/13162021/3/1317 特殊人群是指妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童与老年人。特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在着明显差异，这些差异影响
5、着特殊人群的药动学。2021/3/1318儿童药动学特点儿童药动学特点 药物的吸收 胃肠功能不全；肌肉血流少；粘膜吸收好 药物的分布 体液多，脂肪少；蛋白结合率低；BBB功能不全 药物的代谢 肝药酶不足，代谢能力差 药物的排泄 肾功能不全2021/3/1319儿童药动学特点儿童药动学特点 儿童合理用药儿童合理用药病情重、起病急的应取较大量，病情轻取偏小剂量；用药时间短，要求很快达到目的者取大剂量；药物毒性小、安全性高的可取大剂量；个人体质好，体重超过标着者，可取较大量；慢性病、用药时间长者宜用小剂量；药物毒性大、安全范围小，宜用小剂量；个人体质差、营养不良或对药物敏感者取小剂量。2021/3/
6、1320老年人药动学特点老年人药动学特点 药物的吸收胃pH升高；胃动力变差；胃与肝脏血流减少 药物的分布体液少，脂肪多；血浆蛋白减少 药物的代谢肝功能下降，代谢能力差 药物的排泄肾功能减弱2021/3/1321 老年人用药基本原则 选药合理 合适的剂型和恰当的剂量 恰当联合用药老年人药动学特点老年人药动学特点2021/3/1322药物药物建议剂量改变建议剂量改变理由理由 抗生素抗生素氨基糖苷类按GFR*减量GFR减低青霉素类按GFR*减量GFR减低抗心律失常类抗心律失常类奎尼丁减量血浆清除率减低丙吡胺按GFR*减量GFR减低普鲁卡因胺按GFR*减量GFR减低利多卡因减量肝血流量减少地高辛按GF
7、R*减量GFR减低精神系统药物精神系统药物地西泮减量，给药间隔延长中枢神经系统敏感性增高，半衰期延长丙米嗪减量未明（可能生物利用度增加）阿米替林减量未明（可能生物利用度增加）利尿药利尿药噻嗪类减量反应增强呋塞米减量反应增强华法林减量组织凝血因子生成的敏感性增高老年人给药时需调整剂量的常用药老年人给药时需调整剂量的常用药老年人药动学特点老年人药动学特点2021/3/1323妊娠与哺乳期妇女药动学特点妊娠与哺乳期妇女药动学特点充分考虑妊娠与哺乳期妇女用药后药物对胎儿和新生儿的影响药物的吸收 胃酸分泌减少；胃肠蠕动变慢；呕吐药物的分布 血浆容积、体液、脂肪增加药物的代谢 肝药酶活性增加药物的排泄 心
8、输出量增加，肾小球滤过率增加2021/3/1324妊娠期胎盘药动学特点妊娠期胎盘药动学特点 药物的吸收 羊水肠道循环 药物的分布 肝脏药物分布多；血脑屏障不全；血浆蛋白含量低 药物的消除 肝脏、肾脏功能不全；经胎盘返回母体消除为主2021/3/1325妊娠期用药的基本原则妊娠期用药的基本原则1979年美国FDA制定，妊娠期常用药的选择一般将药物分为5类。A类：已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。B类：动物试验与在人类未证实对胎儿有危害，动物试验说明对胎畜无危害，但对人类尤其对妊娠3个月情况与其后6个月有否危害缺乏充分研究的报道，多种临床常用药属于此类。C类：对动物与人均无充分研究，
9、或对动物胎畜有不良影响，但没有对人类的有关观察报道，这类药物临床选用最困难，而很多常用药都属于这类药。D类：对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疚病的效益明显地超过这些危害。X类：已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。一般药物手册都附有妊娠期常用药按此分类表，供临床用药检索。2021/3/1326妊娠期用药的基本原则妊娠期用药的基本原则 妊娠期用药一般应遵循以下原则 妊娠期用药必须有明确的指征，尽量避免妊娠早期（妊娠ll2周）用药。在医生指导下用药，尽量单一、小剂量用药，避免联合和大剂量用药；尽量选用老药，避免使用新药；参照FDA的药物分类，提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物。应用可能对胎儿
10、有害的药物时，要权衡利弊后再决定是否用药，若病情急需应用肯定对胎儿有危害的药物，应先终止妊娠再用药。2021/3/1327哺乳期的合理用药哺乳期的合理用药影响药物从母乳排出的因素有以下方面：游离型浓度梯度越高，转运能力越强；pH或蛋白结合率发生改变会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运；分子越小越易转运，相对分子质量小于200时，血浆与乳汁中药物浓度近似；正常乳汁pH为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物易转运到乳汁中，其转运量个体差异较大；乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁中。2021/3/1328哺乳期的合理用药哺乳期的合理用药药物药物对乳婴的影响对乳婴的影响药物
11、药物对乳婴的影响对乳婴的影响水合氯醛昏睡茶碱激动不安地西泮镇静、肌张力减退抗甲状腺药甲状腺功能减退苯巴比妥乏力、嗜睡四环素牙齿与骨发育异常乙醇大剂量导致酩酊状态氯霉素骨髓抑制对乳婴有显著影响的药物对乳婴有显著影响的药物2021/3/1329 特殊人群包含哪些人群 儿童的药动学特点与用药原则 老年人的药动学特点与用药原则 妊娠与哺乳期妇女的药动学特点与用药原则2021/3/13302021/3/1331 肝功能异常患者的临床药动学 肝清除率：单位时间内肝脏有效清除入肝含药的血流量，即单位时间内有多少血浆所含药物被完全清除 影响肝清除率的因素：肝血流量、肝代谢能力2021/3/1332 肝功能异常
12、患者的临床药动学 肝脏疾病对药物体内过程的影响：胃肠排空延迟 肝腹水可增加水溶性药物的分布 经肝药酶代谢的药物消除变慢 药物蛋白结合率降低 胆汁排泄减少2021/3/1333剂量变化范围剂量变化范围条件条件不变或少量调整不变或少量调整1.轻度肝病2.药物主要经肾排泄，患者无肾功能障碍3.肝病不影响由代谢途径对药物的消除4.药物肝提取率低(EH0.7)，静脉给药且用药时间短6.无药物敏感性改变降低降低25%的剂量的剂量1.由肝消除的药物量低于剂量的40%，无肾功能障碍2.药物肝提取率高(EH0.7)，静脉给药，且药物蛋白结合无大变化3.药物的肝提取率低(EH0.3)，用药时间短4.药物有较大的治
13、疗指数降低降低25%以上剂量以上剂量1.药物代谢受肝病影响，用药时间长2.药物治疗范围窄，药物蛋白结合率有显著变化3.药物肝提取率高，由胃肠道给药4.药物由肾排泄，肾功能有严重损害5.由于肝病使药物敏感性改变肝病患者用药剂量调整肝病患者用药剂量调整2021/3/1334 肾功能异常患者的临床药动学 对大多数药物来说，肾脏是药物重要的排泄器官 习惯上我们常把经肾排泄称肾消除，把肝脏的代谢与药物其它消除途径合并一起称非肾消除 肾衰病人的体液与电解质平衡受损，影响到胃肠与肝脏功能，血浆蛋白减少，肾脏排泄功能减弱等等，直接会影响到药物的体内行为。2021/3/1335 肾脏疾病状态下给药方案的调整 肾
14、排泄功能的指标之一是肾小球滤过率(GFR)，即单位时间内肾小球滤过的血浆量。临床常用肌酐的肾小球滤过率即肌酐的肾清除率(CLcr)估计肾损伤程度，即尿液中每分钟肌酐排除量与血浆中肌酐浓度的比值。成年男性肌酐清除率为100-120 ml/min，评价为120 ml/min，成年女性肌酐清除率为85-125 ml/min，平均值为108 ml/min，70岁的老年人约为成年人的50%。2021/3/1336 肾脏疾病状态下给药方案的调整 负荷剂量的调整 在有肾衰竭的情况下，药物的表观分布容积并没有降低，所以对大多数药物来说，肾衰竭并不需要调节药物的负荷剂量。维持剂量的调整 对基本依靠肾排泄而消除的
15、药物的剂量调整可用调节剂量或给药间隔时间的两种方法来维持治疗所需的平均稳态血药浓度不变。2021/3/1337 肝脏是药物的主要代谢器官 肝功异常主要影响药物的代谢，也会间接影响到药物的吸收、分布和排泄过程 肾脏是药物的主要排泄器官 肾小球滤过率是评价肾功能的主要指标，通常以肌酐清除率估算 肾衰时负荷剂量不变，维持剂量增大2021/3/13382021/3/1339 在实际的临床用药中，患者往往同时使用多种药物，这可能会产生药物相互作用。药物相互作用指由于其它药物的存在改变了某种药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）或组织对药物的敏感性等，从而影响药物的效应。今天主要讲药物的相
16、互作用对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的影响。2021/3/1340 药物吸收过程中的相互作用 胃肠道pH值的影响 螯合作用的影响 胃肠运动的影响 肠吸收的影响 肠道菌群的影响2021/3/1341 药物分布过程中的相互作用 药物吸收入血后大部分与血浆蛋白结合。只有游离药物才会发生作用。当同时应用两种药物时，一种药物与蛋白质的可逆结合会被结合部位附近的另一种药物置换出来，而成为游离药物，这种现象成为蛋白质结合部位的药物置换作用。2021/3/1342药物置换药物置换相互作用药物相互作用药物不良反应不良反应水杨酸华法林出血甲氨蝶呤血液毒性保泰松华法林出血甲苯磺丁脲低血糖症依他尼酸口服降糖药低血
17、糖症磺胺甲氨蝶呤血细胞减少由药物置换导致的不良反应由药物置换导致的不良反应2021/3/1343 药物代谢过程中的相互作用药物代谢过程中的相互作用 大部分药物在肝脏为肝微粒体酶催化代谢而灭活 影响肝药酶活性的药物会产生相互作用 96%的药物由细胞色素P450酶代谢 在细胞色素P450家族中约有50%的药物代谢需要CYP3A4的参与，因此其临床意义非常重要2021/3/1344诱导剂诱导剂底物底物相互作用相互作用利福平酮康唑伊曲康唑使口服酮康唑和伊曲康唑的AUC降低80%-90%，合并用药治疗真菌感染应增加剂量拉莫三嗪丙戊酸钠同服利福平600 mg 5天，可使拉莫三嗪的AUC降低44%，丙戊酸钠
18、的口服清除率增加40%。维拉帕米硝苯地平口服利福平600 mg 12天，可使维拉帕米的AUC降低97%，使硝苯地平的口服生物利用度下降36%普萘洛尔使普萘洛尔的口服清除率增加2-3倍华法林口服利福平600 mg 21天，可使华法林血药浓度降低58%，凝血酶原时间延长56%，因此合用利福平须检测华法林的抗凝效应环孢素使环孢素浓度降低，降低移植物存活率2021/3/1345抑制剂抑制剂底物底物相互作用相互作用红霉素辛伐他汀可使辛伐他汀的Cmax与AUC分别增加3.4和6.2倍，可能发生肌酸激酶水平升高和肌肉压痛等。西沙必利延长QT间期，发生尖端扭转型室性心动过速，可导致死亡环孢素提高环孢素血药浓度
19、3-10倍，可能发生腹痛和高血压等不良反应伊曲康唑阿普唑仑使阿普唑仑的AUC增加2-3倍，延长消除半衰期，增加不良反应甲泼尼龙使甲泼尼龙的AUC增加2.6倍，半衰期延长2倍利托那韦华法林增强华法林作用，合用时应减少华法林的剂量克拉霉素完全抑制其代谢产物生成，使克拉霉素的AUC增加77%地尔硫卓西沙必利延长Q-T间期，可能导致晕厥甲泼尼龙使甲泼尼龙的AUC增加2.6倍，半衰期延长1.9倍葡萄柚汁非洛地平使非洛地平的AUC增加2.4倍，血压下降幅度增加1倍2021/3/1346 药物排泄过程中的相互作用药物排泄过程中的相互作用 肾小管重吸收过程中的相互作用 解离型药物的解离程度与其pKa和所处环境
20、的pH相关 肾小管分泌过程中的相互作用 有机酸的分泌主要通过阴离子分泌机制进行，而有机碱的分泌通过阳离子分泌机制进行。2021/3/1347 药物相互作用可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。对药动学影响最大的几个因素 肝药酶的抑制和诱导 血浆蛋白的置换 肾小管的主动分泌与重吸收受影响2021/3/13482021/3/1349l 治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)l 基于药物动力学原理，运用现代分析手段测定血液或其他体液中的药物浓度，从而制定合理的给药方案，l 以期达到提高疗效，避免或减少毒性、发挥最佳治疗效果的目的。2021/3/1350
21、血药浓度与疗效和不良反应的关系 剂量-浓度-效应 Emax方程：血药浓度一般可分为三个区域CECCEE50max2021/3/1351 治疗药物监测的指征治疗药物监测的指征 治疗指数低，毒性反应大的药物，如地高辛、奎尼丁 个体间血液浓度差异大的药物，如苯妥英钠 具有非线性药动学特征的药物，例如苯妥英钠，其剂量稍有增加，血药浓度急剧增加，极易发生毒性反应 某些疾病状态下，如肝肾功能损害导致药物代谢物或排泄受损2021/3/1352治疗药物监测的指征治疗药物监测的指征 判断药物毒性反应，当药物的中毒症状与疾病本身的症状类似，临床无明确的判别标准时。如地高辛可用于治疗室上性心律失常，而其毒性反应也可
22、表现为室上性心律失常，可通过监测血药浓度，区别症状是由于血药浓度过高引起的还是症状尚未得到控制导致，从而对剂量进行调整。某些药物采用特殊治疗方案时，如大剂量甲氨蝶呤用于化疗时。联合用药发生相互作用，药物相互作用可能会改变药物体内过程，影响疗效，因此需要监测药物进行剂量调整。2021/3/1353药物类别药物类别药名药名治疗浓度范围治疗浓度范围抗生素庆大霉素410 mg/L（峰浓度）；0.5-2 mg/L（谷浓度）卡那霉素1525 mg/L（峰浓度）；5 mg/L（谷浓度）妥布霉素410 mg/L（峰浓度）；0.52 mg/L（谷浓度）阿米卡星2030 mg/L（峰浓度）；最关键的步骤2021/
23、3/1356 血药浓度一般可分为三个区域 有效区、无效区、中毒区 治疗药物监测的指征 药动学相关、药效学相关 治疗药物监测流程 申请、采样、测定、数据处理、结果解释2021/3/13572021/3/1358 新药临床药动学研究的目的与内容新药临床药动学研究的目的与内容 新药临床药动学研究旨在阐明药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规律，是临床制定合理用药方案的科学依据，也是药物治疗个体化的试验基础。其主要包括：健康志愿者药动学研究、药物相关适应症患者的药动学研究、特殊人群药动学研究以与药动学与药效学相关性研究。2021/3/1359 新药临床药动学研究的基本方法新药临床药动学研究的基本方法
24、健康志愿者药动学研究是新药临床药动学的基础性研究，是指定临床试验用药方案的依据。药物相关适应症患者的药动学研究等后续新药临床药动学研究除受试者为特定人群之外，其它试验调节和要求均与健康志愿者临床药动学研究相同。因此下面主要对健康志愿者药动学研究进行介绍2021/3/1360单次与多次给药的药动学研究单次与多次给药的药动学研究 受试者的选择：健康状况、性别、年龄体重、伦理要求 受试者例数：8-12 试验药物：药品质量，保管 药物剂量：单次给药、多次给药 研究步骤：单剂量、多剂量 采样点确定：单剂量、多剂量 药动学参数的估算：软件、参数化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2021/3/1361
25、进食对口服药物制剂药动学影响的研究进食对口服药物制剂药动学影响的研究 许多口服药物制剂的消化道吸收速率和程度往往受食物的影响，它能减慢或减少药物的吸收，但亦可能促进或增加某些药物的吸收。通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药动学，特别是对药物的吸收过程的影响，可以为后续临床研究制订科学、合理的用药方案提供依据。2021/3/1362 进食试验餐的方法 试验应从开始进食试验餐起计时，尽量排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐药在开始进食后30min内吃完，并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。餐后服药组应在进餐开始30min后给药，用200-240ml水送服。最后对进食是否影响该药吸收与其
26、药动学特征进行分析和小结。2021/3/1363 代谢产物的药动学研究代谢产物的药动学研究 如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药动学可能影响药物的疗效和毒性。对于具上述特征的药物，在临床前体内外生物转化和代谢物研究的基础上，进一步进行临床体内和（或）体外研究，明确创新药物的代谢酶系与其代谢物的数目、结构和活性。2021/3/1364 代谢产物的药动学研究代谢产物的药动学研究 条件许可时，还应开展放射性核素标记化合物和细胞色素P450同工酶研究，提供代谢途径
27、的框图，并与相应的动物研究资料进行比较。应在进行母体药物临床药动学研究的同时考虑进行代谢物的药动学研究，以便更好地了解原形药物的作用、毒性、滞后作用与体内处置过程等特点。2021/3/1365 药物药物-药物的药动学相互作用研究药物的药动学相互作用研究 两种或两种以上的药物同时或先后应用，可能在药物吸收、分布、代谢和排泄等方面存在相互影响，从而影响药物的体内过程，进而影响各自的药效。因此，应根据需要进行药物-药物的药动学相互作用研究，并尽可能明确引起相互作用的因素或机制，为制定科学、合理的联合用药方案提供依据。大多数药动学相互作用研究可在健康志愿者中进行。2021/3/1366 新药的临床药动学研究内容 单剂量 多剂量 进食影响 代谢产物 药物药物相互作用 相关问题可参阅化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2021/3/13672021/3/1368
