1、诊断驱动治疗下的抗真菌治疗1 侵袭性真菌病(IFD)的特征高发性隐蔽性危重性2 2022-10-16无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗策略预防治疗经验治疗诊断驱动治疗目标治疗Maertens JA,et al.Haemato
2、logica.2012:97:325-327;胡炯，中华内科杂志2013;52(8):710-711根据侵袭性真菌病的诊断分层标准：未确定和拟诊IFD患者推荐诊断驱动治疗3 2022-10-16何为“诊断驱动治疗”？当患者出现广谱抗生素治疗无效持续粒缺发热，同时合并有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（肺部CT出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗：拟诊和未确定IFD 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则（第四次修订版）中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-7
3、09页诊断驱动治疗的核心：诊断驱动治疗Diagnostic-Driven Treatment4 2022-10-16 诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）：患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床标志（肺部CT异常等），未达到确诊或临床诊断级别时给予抗真菌治疗 启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室）拟诊和未确定IFD诊断驱动治疗策略5 2022-10-16临床上只存在微生物学证临床上只存在微生物学证据（据（GM/PCR或显微镜检或显微镜检查或痰培养阳性结果查或痰培养阳性结果)，无临床影像学证据无临床影像
4、学证据诊断驱动治疗：“未确定”类型I1.Haematologica 2012;97:325-72.血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗6 2022-10-16临床上存在非特临床上存在非特异性影像学表现，异性影像学表现，但有但有/或无微生物或无微生物学证据学证据（GM/PCR等）等）诊断驱动治疗：“未确定”类型II1.Haematologica 201
5、2;97:325-72.血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗7 2022-10-16诊断驱动治疗：拟诊IFD患者临床上特异性影像学表现，无微生物学证据临床上特异性影像学表现，无微生物学证据1.Haematologica 2012;97:325-72.血液病血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌
6、病诊治指南（第四次修订）恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）无发热感染无发热感染粒缺伴发热粒缺伴发热未确定未确定拟诊拟诊临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗8 2022-10-16 优势：避免经验性治疗盲目性，减少过度抗真菌治疗，对可疑患者启动抗真菌治疗时有更多的临床影像学和微生物学依据 存在问题：依赖
7、实验室诊断 诊断技术的普及性、标准化（PCR）、判断折点（GM/G实验）、CT影像学读片诊断驱动治疗策略9 2022-10-16立足当前，与时偕行：如何落到临床实践？10 2022-10-16血液科侵袭性真菌感染的死亡率仍高Steinbach WJ,et al.Journal of Infection 2012;65:453-464血液恶性肿瘤造血干细胞移植诊断后天数诊断后天数0306090030609059.6%62.4%PATH AlliancePATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大注册研究（包括美国和加拿大2525个中心的前瞻性监测个中心的前瞻性监测网络）中网络）中2004
8、-20082004-2008年的年的960960例侵袭性曲霉感染患者例侵袭性曲霉感染患者11 2022-10-16早诊断、早治疗是降低IFD相关发病和死亡的关键12 2022-10-16曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌MD Anderson癌症中心20年白血病患者尸检报告显示：曲霉及氟康唑耐药的非白色念珠菌的检出率呈上升趋势曲霉菌55%烟曲霉 1%黄曲霉 5%土曲霉 5%未分类 43.6%曲霉菌58%烟曲霉 12%黄曲霉 9%土曲霉 9%未分类 32%伊氏肺孢子菌4%地方性真菌1%镰刀菌属7%接合菌7%地方性真菌3.5%镰刀菌属5.3%接合菌9%念珠菌40%白念 11%克柔 4%光滑 7%
9、热带 6%其他/混合 13%念珠菌26%白念 4%克柔 5%光滑 9%热带 4%其他/混合 13%Leukemia patients,M.D.Anderson Cancer Center,CID,2010,50:405-151990-1999年2000-2008年13 2022-10-1676%3.60%3.10%2.80%0.60%3.90%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%肺气管支气管窦皮肤/软组织中枢其他多部位肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位Steinbach WJ,et al.Journal of Infection 2012;65:453-464 PATH
10、 Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者感染部位患者百分比(%)多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为85.2%14 2022-10-16不同诊断手段的评价1.C.O.Morrissey.Internal Medicine Journal 2008;38:477-495；2.翁心华等，中华内科杂志2013年 第52卷第8期第634-635页胸部CTGM试验G试验PCR GM试验极大提高了IFD的早期诊断和治疗效果 2 诸多临床实践问题：判断折点、假阳性/假阴性等1 目前只在小规模病例中进
11、行了评价，尚待进一步研究1 目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用1胸部CT对于诊断驱动治疗的临床价值又如何呢？15 2022-10-16曲霉感染：特征性影像学表现 胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)；空气新月征(Air-crescent sign)空洞形成(Cavity)中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页16 2022-10-16Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW.et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergill
12、osis:clinical significance of the halo sign.Clin.Infect Dis.2007 44:373-9典型的大结节伴“晕轮征”17 2022-10-16凝固性坏死凝固性坏死急性出血急性出血“晕轮征”的组织学特征 Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW.et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign.Clin.Infect Dis.2007 44:373-918 202
13、2-10-1619基于“晕轮征”的IA抢先治疗提高了患者生存机率 一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW.et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign.Clin.Infect Dis.2007 44:373-942.9%(P0.01)19 2022-10-16侵袭性肺曲霉病的特征性和非特征性改变 一
14、项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义Greene RE et al.Clin Infect Dis.2007;44(3):373-9.影像学特征发生率(%)结节(直径1cm)94.5%晕轮征60.9%实变30.2%结节，梗塞形成26.8%空洞性病灶20.4%空气支气管像15.7%成簇的小结节(直径1cm)10.6%胸腔积液10.6%20 2022-10-16中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页拟 诊诊断驱动治疗未确定 特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴
15、或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）非特征性临床或影像学表现新指南：首次提出了非特征性影像学改变的价值因此，特异性及非特异性改变都应被积极关注21 2022-10-16综上所述：建立基于胸部CT的诊断驱动治疗C.O.Morrissey.Internal Medicine Journal 2008;38:477-495 总体来说，现有研究提供了足够的证据推荐医生将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO）患者的管理流程，其他可考虑的包括曲霉GM试验和曲霉PCR检测。22 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotion
16、威凡在抗真菌治疗上的非凡表现:快速、广谱、强效 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotionOnly for Internal Discussion,should not for promotion威凡快速达到抗真菌治疗最佳浓度1.Antimicrob Agents Chemother.2011 October;55(10):478247882.威凡产品说明书图1：威凡不同血药浓度下治疗的IFI成功率如图显示的是对825位患者血浆药物浓度和治疗有效率研究的二元二次图形。,表示患者治疗成功和治疗失败的区别-,表示的
17、是患者治疗有效率的动态平均值;,表示的是预期拟合;-,表示的是95%置信区间。The curvature was significant at P 5-7天 达到稳态血药浓度卡泊芬净在首剂负荷剂量的情况下需要更长的时间以达到稳态血药浓度。伊曲康唑2-4天 达到稳态血药浓度1.威凡产品说明书2.斯皮仁诺产品说明书3.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739745 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotion组织胞浆菌属足放线病菌属新型隐球菌皮炎芽生菌粗
18、球孢子菌镰刀菌属威凡 1,4棘白菌素2,3,41.威凡(注射液)产品说明书.2.科赛斯产品说明书.3.米开民产品说明书.4.汪复等.实用抗感染治疗学(第1版).北京人民卫生出版社 2004.烟曲霉土曲霉黄曲霉白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌属念珠菌属威凡广谱覆盖侵袭性真菌感染主要致病菌及罕见真菌26 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotionChina-SCAN研究:在5种常见抗真菌药物中，伏立康唑的体外抑菌浓度MIC90值最低410.50.1250.0340.50.50.250
19、.0320.50.50.060.03410.50.1250.0600.511.522.533.544.5氟康唑伊曲康唑两性霉素B卡泊芬净威凡MIC90（mg/L）白色念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌在添加抗真菌药物后，将菌株置于35下培养24小时以确定MIC值。Liu Wei et al.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotion脑脑脊液肺40.22-1倍脑1脑脊液2肺311倍2-3倍威凡伊曲康唑1.Elter T
20、,et al.Int J Antimicrob Agents.2006;28:262265.2.Lutsar I et al.Clin Infect Dis.2003;37:728-732.3.Capitano B et al.Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1878-1880.4.伊曲康唑产品说明书.无数据（血浆浓度）（血浆浓度）脑4脑脊液肺41倍卡泊芬净（血浆浓度）0.06倍威凡强大的组织穿透性无数据无数据2-3倍威凡适当的亲脂性和较小的分子量保证其广泛的组织分布和靶器官穿透力28 2022-10-16Only for Internal Discus
21、sion,should not for promotionThe effects of antifungal agents to conidial and hyphal forms of Aspergillus fumigatus.Med Mycol.2010 Feb;48(1):48-55.伏立康唑和卡泊芬净对烟曲霉菌丝的抗菌活性研究显示：卡泊芬净无论浓度多高，均无法完全抑制烟曲霉菌丝的生长；伏立康唑可在较低浓度下完全杀灭烟曲霉菌丝威凡强大的杀菌机制29 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotion威凡安全性良
22、好，适用于中重度肾功能不全的重症患者与肾功能正常者相比，基础肾功能异常的ICU患者短期使用静脉伏立康唑后其肾功能损害的发生率和死亡率并无升高Alvarez-lerma F,et al.Impact of intravenous administration of voriconazole in critically ill patients with impaired renal function.J Chemother.2008;20(1):93-100 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotionSBECD在
23、4小时后CRRT回收液中共获得44%，伏立康唑及代谢产物在透析液中共获得7%伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。2Antimicrob.Agents Chemother.2010,54(6):2596威凡安全性良好，适用于接受CRRT治疗的重症患者，无须调整剂量 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotion威凡疗效显著侵袭性曲霉感染治疗的死亡率更低0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.07306090 120 150 18
24、0210 240 270 300 330 365确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天)侵袭性曲霉感染导致死亡的概率其它抗真菌药(n=176)伏立康唑(n=54)P=0.03一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果Upton A et al.Clin Infect Dis.2007;44:531-540.一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。2022-10-16Only for Internal Discussion,sh
25、ould not for promotion33%53%32%25%33%53%6%0%0%20%40%60%光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌伏立康唑两性霉素B序贯氟康唑12/3624/457/2110/1917/531/161/40/1威凡疗效显著非白色念珠菌感染Kullberg BJ et al.Lancet.2005;366:1435-1442.有效率(%)来自一项对422例患者进行的随机、对照、前瞻性研究，目的在于评价伏立康唑与两性霉素B序贯氟康唑治疗非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者的临床有效率。结果显示：威凡治疗侵袭性念珠菌感染疗效卓越。用法：伏立康唑(n=248)：初始剂
26、量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotion2008曲霉病治疗指南伏立康唑治疗曲霉病的唯一首选经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗的首选2009念珠菌治疗指南疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗（中性粒细胞缺乏）首选当需
27、要覆盖霉菌时，推荐使用伏立康唑权威指南推荐威凡治疗曲霉病和念珠菌病 2022-10-16Only for Internal Discussion,should not for promotion威凡：权威指南一致推荐的一线首选抗真菌药1.Thomas J,et al.Clinical Infectious Disease,2008,46:3272-360;2.Georg Maschmeyer,et al.Eur J Cancer.2009;45(14):2462-72;3.Raoul Herbrecht,et al.Presented at ECIL 3 at Juan-les-Pins France September 25-25,20094.Gilbert DN et al.The Sanford guide to Antimicrobial Therapy.2011-20125.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页 2022-10-16THANKS36
