1、诺和龙诺和龙在糖尿病心脑血管方面的作用糖尿病并发心血管疾病的比例糖尿病并发心血管疾病的比例高达高达 80%80%2 2型糖尿病患者并发心血管疾病型糖尿病患者并发心血管疾病摘自 Laakso M,Lehto S Diabetes Rev 1997;5:294-315.80%80%Date2几大循证医学的启示几大循证医学的启示尽早强化减少糖尿病大血管病变尽早强化减少糖尿病大血管病变基线特征强化降糖结果年龄病程既往CV事件UKPDSUKPDS53初诊降低大血管及微血管事件发生率ADVANCEADVANCE668年大血管病变32%减少微血管事件，但未减少大血管事件VADTVADT6011.5年高血压7
2、2%，大血管病变 40%未减少心血管事件ACCORDACCORD6210年大血管病变 35%未减少心血管事件Date3糖尿病治疗的药物包括糖尿病治疗的药物包括口服降糖药物口服降糖药物磺脲类胰岛素促泌剂磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈等非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈等双胍类二甲双胍双胍类二甲双胍噻唑烷二酮类罗格列酮等噻唑烷二酮类罗格列酮等a糖苷酶抑制剂阿卡波糖等糖苷酶抑制剂阿卡波糖等胰岛素胰岛素Date4Presentation titleSlide no 5Date口服降糖药物心血管死亡风险评价口服降糖药物心血管死亡风险评价来自丹麦的全国性研究来自丹麦的全国性研究20092009年
3、年ADAADADate5Presentation titleSlide no 6Date研究背景研究背景 现有研究大多比较各药物的降糖效力，而其对心血管死亡的长期作现有研究大多比较各药物的降糖效力，而其对心血管死亡的长期作用尚不太清楚；用尚不太清楚；UKPDS研究发现二甲双胍可降低心血管死亡风险；研究发现二甲双胍可降低心血管死亡风险；阿卡波糖降低心血管死亡风险阿卡波糖降低心血管死亡风险?（stopNIDDM);磺脲类？磺脲类？瑞格列奈？瑞格列奈？！罗格列酮被！罗格列酮被FDA列为黑框警告药物可能增加心血管死亡风险。列为黑框警告药物可能增加心血管死亡风险。Date6Presentation ti
4、tleSlide no 7Date研究目的研究目的 评价下列药物单药治疗的相关心血管死亡风险评价下列药物单药治疗的相关心血管死亡风险 二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类 格列美脲格列美脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列奇特格列奇特 格列苯脲格列苯脲 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 阿卡波糖阿卡波糖 瑞格列奈瑞格列奈Date7Presentation titleSlide no 8Date入选人群入选人群 1997.1.1至至2006年期间所有应用过降糖药物的丹麦居民（年年期间所有应用过降糖药物的丹麦居民（年龄大于龄大于20岁）岁）最大随访时间达最大随访时间达9年年 数据来自全国性居民管理机构数据来自全国性居民管理机
5、构 丹麦公民注册系统丹麦公民注册系统 丹麦患者登记丹麦患者登记 丹麦死亡原因登记丹麦死亡原因登记 丹麦处方药物登记丹麦处方药物登记Date82/SUR1具有高亲和力，远高于心血管KATP通道Presentation titlePresentation titleRizzo MR,Barbieri M,Grella R,et al.注射胰岛素前30分钟服药Rudovich NN et al.Presentation titleDiabetes Metab 2005;31:255-260.格列美脲（2mg，每天1次）摘自 Laakso M,Lehto S Diabetes Rev 1997;5:2
6、94-315.SUR1/Kir 6.Presentation titleSlide no 17Sulphonylurea pooledKatherine Esposito et al.诺和龙改善心血管危险因素显著优于格列美脲Presentation titlePresentation titlePresentation titleSlide no 9Date统计方法统计方法 时间依赖的多变量比例风险分析时间依赖的多变量比例风险分析:校正多项因素校正多项因素 年龄年龄 性别性别 随访年数随访年数 复合发病率复合发病率 社会经济水平社会经济水平 心血管药物治疗（阿司匹林，降脂药心血管药物治疗（阿司
7、匹林，降脂药,B受体阻断剂，钙拮抗剂，受体阻断剂，钙拮抗剂，RAS阻断剂，其它降压药物）阻断剂，其它降压药物）Date9Presentation titleSlide no 10Date研究结果研究结果总人群数总人群数4，096，777起始使用降糖药物患者起始使用降糖药物患者120，063（2.9%）无心梗病史无心梗病史110，913（92.4%）有心梗病史有心梗病史9.150（7.6%）心血管死亡心血管死亡6，500（5.0%）心血管死亡心血管死亡1，501（16.4%）Date10Presentation titleSlide no 11Date心血管死亡分析（校正年龄性别）心血管死亡分析
8、（校正年龄性别）Date11Presentation titleSlide no 12Date结论结论与二甲双胍单药治疗相比，下列药物与心血管死亡风险增加与二甲双胍单药治疗相比，下列药物与心血管死亡风险增加相关相关格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲格列吡嗪格列吡嗪甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列奇特、阿卡波糖和瑞格列奈优于其它药物的单药治疗，格列奇特、阿卡波糖和瑞格列奈优于其它药物的单药治疗，瑞格列奈有减少心血管死亡风险的倾向瑞格列奈有减少心血管死亡风险的倾向Date12诺和龙为什么不增加心血管的死亡风诺和龙为什么不增加心血管的死亡风险，甚至有减少的倾向险，甚至有减少的倾向原因？原因？Date13Pre
9、sentation titleSlide no 14DateSUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌磺脲类受体存在的部位磺脲类受体存在的部位Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-53.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-19.Date14Presentation titleSlide no 15DateKATP KATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧
10、状态下开放作用胰岛素分泌减少心肌耗能、缺血预适应血管扩张KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84(9):973-979.Murry CE,et al,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136ORourke B.Circ Res.2000;87:845-55Date15Slide no 22（AUC 25180分）Circulation.什么是瑞格列奈（诺和龙）？它的药代动力学和药效学如何？瑞格列奈及其异构体对Kir6.诺和龙（1mg，每天2次）Diabetes Res and
11、 Clin Practice 2005;68:8995.14名接受饮食治疗的2型糖尿病患者非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈等Presentation titlePresentation title瑞格列奈具有直接抗氧化应激作用Anna Gumieniczek.Slide no 16抗氧化能力指标：谷光苷肽(GSH),谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px),谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R)Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.MDA/ml plasma)Presentation titleSlide no 17Presentation titlePres
12、entation titleSlide no 16Date瑞格列奈及其异构体对瑞格列奈及其异构体对Kir6.2/SUR1Kir6.2/SUR1具有具有高亲和力，远高于心血管高亲和力，远高于心血管K KATPATP通道通道Date16Presentation titleSlide no 17Date诺和龙直接抗氧化应激诺和龙直接抗氧化应激Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.治疗前后血糖无显著差异治疗前后血糖无显著差异血糖（血糖（mmol/Lmmol/L）静脉内注射四氧嘧啶诱导产生糖尿病静脉内注射四氧嘧啶诱导产生
13、糖尿病,降降糖治疗不能降低其血糖水平，排除血糖糖治疗不能降低其血糖水平，排除血糖控制对氧化应激的改善作用控制对氧化应激的改善作用兔分为兔分为4组组,每组每组10只只 对照组及接受诺和龙治疗的对照组对照组及接受诺和龙治疗的对照组 糖尿病组及接受诺和龙的糖尿病组糖尿病组及接受诺和龙的糖尿病组治疗前后（治疗前后（0、4、8周）分别测定：周）分别测定：1.抗氧化能力指标抗氧化能力指标：谷光苷肽(GSH),谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px),谷胱苷肽还原酶类(GSSG-R)2.氧化应激产物：氧化应激产物：碳酰蛋白类(PCG)Date17Presentation titleSlide no 18Date诺
14、和龙具有直接抗氧化应激作用诺和龙具有直接抗氧化应激作用Anna Gumieniczek.Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.a p 0.05 vs.对照组；b p 0.05 vs.糖尿病组；c p 0.05 vs.瑞格列奈对照组Date18Presentation titleSlide no 19Date药物药物研究对象研究对象最终最终样本数样本数研究研究时间时间IMT平均变化值（平均变化值（mm）STOP-NIDDM1拜唐苹拜唐苹VS安慰剂安慰剂IGT患者患者56 VS593.9年年拜唐苹拜唐苹(+0.02)VS安慰剂安慰剂(+0.05)诺
15、和龙诺和龙研究研究2诺和龙诺和龙VS格列本脲格列本脲确诊确诊2型糖尿型糖尿病患者病患者88VS871年年诺和龙诺和龙(-0.03)VS格列本脲格列本脲(-)1.M.Hanefeld et al.Stroke.2004;35:1073-10782.Katherine Esposito et al.Circulation 2004;110:214-219诺和龙诺和龙 显著降低显著降低2 2型糖尿病患者心血管并发症危险型糖尿病患者心血管并发症危险Date19Presentation titleSlide no 20Date诺和龙诺和龙改善心血管危险因素优于格改善心血管危险因素优于格列美脲进餐试验的研
16、究结果列美脲进餐试验的研究结果 随机、交叉、平行组试验 14名接受饮食治疗的2型糖尿病患者接受进餐试验接受进餐试验2周清洗期后周清洗期后交叉交叉Rizzo MR,Barbieri M,Grella R,et al.Diabetes Metab 2005;31:255-260.诺和龙诺和龙（1mg，每天，每天2次）次）诺和龙（诺和龙（1mg，每天，每天2次）次）4 周周格列美脲（格列美脲（2mg，每天，每天1次）次）格列美脲（格列美脲（2mg，每天，每天1次）次）4 周周Date20Presentation titleSlide no 21Date诺和龙诺和龙 改善心血管危险因素改善心血管危险因
17、素显著优于格列美脲显著优于格列美脲药物治疗后与药物治疗后与基线基线对比对比*P0.05P0.05与基线对比与基线对比 所有的代谢参数在清晨空腹状态下检测所有的代谢参数在清晨空腹状态下检测Rizzo MR,Barbieri M,Grella R,et al.Diabetes Metab 2005;31:255-260.治疗前基线治疗前基线 诺和龙诺和龙 格列美脲格列美脲FFA(mol/l)6186056154*58358Fibrinogen(mg/dl)28345*30442TBARS(nmol MDA/ml plasma)0.440.04*0.430.05PAI-1(ng/ml)55.2331
18、375.4*50.1 6.3*PAP(ng/ml)4820.460.0451*436 49*TAT(ng/ml)3.620.443.230.51*3.30 0.50Rizzo MR,Barbieri M,Grella R,et al.Diabetes Metab 2005;31:255-260.Date21Presentation titleSlide no 22Date小结小结 来自丹麦的全国性研究显示，瑞格列奈单药治疗降低心血来自丹麦的全国性研究显示，瑞格列奈单药治疗降低心血管死亡风险；而多数磺脲类可能增加心血管死亡风险管死亡风险；而多数磺脲类可能增加心血管死亡风险与磺脲类药物相比，瑞格列
19、奈对与磺脲类药物相比，瑞格列奈对细细胞受体的结合力更强，胞受体的结合力更强，远高于心血管远高于心血管KATP通道通道瑞格列奈具有直接抗氧化应激作用瑞格列奈具有直接抗氧化应激作用瑞格列奈显著改善心血管危险因素瑞格列奈显著改善心血管危险因素可能原因？可能原因？Date22什么是瑞格列奈（诺和龙）？什么是瑞格列奈（诺和龙）？诺和龙是一种非磺脲类的胰岛素促泌剂诺和龙是一种非磺脲类的胰岛素促泌剂葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂诺和龙诺和龙双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二
20、酮类药物Date23诺和龙区别于磺脲类促泌剂的促胰岛素诺和龙区别于磺脲类促泌剂的促胰岛素分泌的特点是什么分泌的特点是什么？那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物磺脲类药物受体受体磺脲类药物磺脲类药物受体受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2诺和龙与磺脲类诺和龙与磺脲类药物受体亚基快药物受体亚基快速结合，快速解速结合，快速解离，且不进入细离，且不进入细胞内，因此，能胞内，因此，能促进胰岛素的早促进胰岛素的早相分泌相分泌Date24什么是瑞格列奈（诺和龙）？它的药代动力学和药效学如何？什么是瑞格列奈（诺和龙）？它的药
21、代动力学和药效学如何？服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/ml)(ng/ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1小时小时半衰期：半衰期：1小时小时4-6小时被清除小时被清除胰岛素第一时相分泌胰岛素第一时相分泌（AUC 010分）分）胰岛素第二时相分泌胰岛素第二时相分泌（AUC 25180分）分）注射胰岛素前注射胰岛素前30分钟服药分钟服药钳夹开始后钳夹开始后60分钟服药分钟服药Rudovich NN et al.Exp Clin Endo
22、crinol Diabetes 2004,112:395-400.Date25诺和龙增加胰岛素的早相分泌和脉冲式分泌诺和龙增加胰岛素的早相分泌和脉冲式分泌Diabetes Care,Volume 25,Number 2,February 20020.750.600.300.450.15004208121624时间时间(小时小时)血血浆浆胰胰岛岛素素 nmol/L诺和龙诺和龙使用剂量：使用剂量：0.75mg/天天血血糖糖 mmol/L时间时间(小时小时)170111591370 04812162024治疗前（治疗前（）治疗）治疗4周后（周后（）20151050时间时间(分钟分钟)胰胰岛岛素素分分
23、泌泌率率(PM)010203040服用安慰剂后服用安慰剂后20151050时间时间(分钟分钟)010203040服用服用诺和龙诺和龙 0.5mg后后Diabetes Care,Volume 23,Number 5,May 2000Date26诺和龙降糖水平如何，与其他的口服降糖药相比呢？诺和龙降糖水平如何，与其他的口服降糖药相比呢？药物药物降降HbA1c幅度幅度格列本脲格列本脲1.5-2.0诺和龙诺和龙格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列美脲格列美脲二甲双胍二甲双胍格华止格华止罗格列酮罗格列酮1.0-1.5匹格列酮匹格列酮阿卡波糖阿卡波糖0.5-1.0那格列奈那格列奈Sheehan
24、 MT.et al.Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200Sheehan MT.et al.Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200FPG4.1mmol/LPPG 5.8mmol/LHbA1c1.5-2.0%Goldberg RB,et al.Diabetes Care 1998;21:1897-1903Date27诺和龙安全性表现在哪些方面？诺和龙安全性表现在哪些方面？低血糖发生率明显低于磺脲类促泌剂低血糖发生率明显低于磺脲类促泌剂Number of patients(%)00.51.01.52
25、.02.53.03.5NovoNorm GlibenclamideGliclazideGlipizideSulphonylurea pooled*Symptomatic hypoglycaemia with blood glucose reading 2.5 mmol/l.Meta-analysis based on four 1-year comparative,double-blind studies.Smedegaard Kristensen J.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A131诺和龙诺和龙与其他磺脲类药物相比，低血糖的发生明显减少与其他磺脲类药物相比，低血糖
26、的发生明显减少*NovoNorm versus sulphonylurea pooled:p0.03Date282004;35:1073-1078Presentation titlePresentation titleSlide no 22Presentation title诺和龙（1mg，每天2次）对照组及接受诺和龙治疗的对照组Slide no 15瑞格列奈显著改善心血管危险因素Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-200Presentation title1999;84(9):973-979.Presentation title减少微血管事件，但
27、未减少大血管事件Presentation titleDiabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.Anna Gumieniczek.格列美脲（65 kD）Diabetes Metab 2005;31:255-260.Smedegaard Kristensen J.Rizzo MR,Barbieri M,Grella R,et al.Slide no 22Slide no 15诺和龙与其他磺脲类药物相比，低血糖的发生明显减少Circulation.14名接受饮食治疗的2型糖尿病患者Presentation titleDiabetes Metab 2005
28、;31:255-260.Slide no 10Diabetes Res and Clin Practice 2005;68:8995.格列美脲（65 kD）TBARS(nmolPresentation titlePresentation title瑞格列奈具有直接抗氧化应激作用Presentation title半衰期：1小时Sheehan MT.1999;84(9):973-979.诺和龙安全性表现在哪些方面？诺和龙安全性表现在哪些方面？无肾功能不全的禁忌症无肾功能不全的禁忌症92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙欧洲药物评审委员会去除了诺和龙“肾功能肾功能不全不全”的药物禁忌症，使诺和龙的药物禁忌症，使诺和龙成为成为“肾功肾功能不全能不全”的的2型糖尿病患者的首选用药型糖尿病患者的首选用药Date29
