1、临床治愈临床治愈抑郁症治疗的基本目标抑郁症治疗的基本目标北京回龙观医院北京回龙观医院 吉中孚吉中孚讨论要点讨论要点 抑郁症：一个重要的疾病和社会问题抑郁症：一个重要的疾病和社会问题 抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制 抑郁症的治疗目标抑郁症的治疗目标 双重机制抗抑郁药的优势探讨双重机制抗抑郁药的优势探讨 所有的抗抑郁药都一样吗？所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据最新临床研究数据1.Kessler RC,et al.JAMA.2003;289:3095-3105.2.WHO.The World Health Report 2001:Mental Health:New Understandin
2、g,New Hope;2001.3.Arias E,et al.National Vital Statistics Reports.2003;52(3):1-116.4.Anderson RN,Smith BL.National Vital Statistics Reports.2003;52(9):1-86.抑郁是一个重要的公共卫生问题抑郁是一个重要的公共卫生问题 庞大的患者人群：庞大的患者人群：在美国，约六分之一的成年人在其在美国，约六分之一的成年人在其一生中罹患过重性抑郁一生中罹患过重性抑郁（MDD）1 严重的疾病负担：严重的疾病负担：据据WHO2001年统计报告，抑郁症是全球疾病负担第
3、四年统计报告，抑郁症是全球疾病负担第四位的疾病位的疾病（致病率致病率+致死率）致死率）2 约约90%的成年抑郁症患者在工作、生活、人际关系和的成年抑郁症患者在工作、生活、人际关系和社会功能上有中到重度损伤社会功能上有中到重度损伤1 在美国，自杀是造成死亡的第在美国，自杀是造成死亡的第11位因素位因素3,4生理功能生理功能社会功能社会功能工作工作卧床天数卧床天数当前健康当前健康状况状况高血压高血压糖尿病糖尿病心脏病心脏病关节炎关节炎呼吸系统疾病呼吸系统疾病无慢性躯体疾病无慢性躯体疾病Wells KB,et al.JAMA.1989;262:914-919.抑郁症更易致残抑郁症更易致残慢性躯体疾病
4、更易致残慢性躯体疾病更易致残没有差别没有差别抑郁症比很多慢性躯体疾病更易致残抑郁症比很多慢性躯体疾病更易致残抑郁症，在女性中更常见！抑郁症，在女性中更常见！N=8,0982*P0.05.Data from the National Comorbidity Survey,a large population-based epidemiologic study(N=8,098),1990-1992.1.Kessler RC,et al.JAMA.2003;289:3095-3105.2.Kessler RC,et al.J Affect Disord.1993;29:85-96.*02468101
5、2141618202224女性女性男性男性Odds Ratio(95%Confidence Interval)for Major Depressive Disorder(MDD)in Women vs.Men=1.7(1.52.0)1抑郁症终生患病率抑郁症终生患病率(%)221.3%12.7%抑郁症是一种高复发的慢性疾病抑郁症是一种高复发的慢性疾病*.连续连续8周没有或者极少症状（精神病状态评估少于周没有或者极少症状（精神病状态评估少于1或或2）则定义为康复）则定义为康复符合重症抑郁障碍、轻度抑郁障碍、躁狂、轻躁狂、分裂情感障碍躁狂或分裂情感障碍抑郁的研究标准则被定义为复发符合重症抑郁障碍、轻
6、度抑郁障碍、躁狂、轻躁狂、分裂情感障碍躁狂或分裂情感障碍抑郁的研究标准则被定义为复发1.Mueller TI,et al.Am J Psychiatry.1999;156:1000-1006.2.Keller MB,et al.JAMA.1983;250:3299-3304.康复后康复后15年内年内,*85%的患者经历过的患者经历过1次复发次复发1,2复发的累积可能性1康复后时间（年）康复后时间（年）00.20.40.60.81.017911131553N=380每次发作后，抑郁症的复发率增加每次发作后，抑郁症的复发率增加1.Judd LL,et al.Am J Psychiatry.2000
7、;157:1501-1504.2.Mueller TI,et al.Am J Psychiatry.1999;156:1000-1006.3.DSM-IV-TR.Washington,DC:American Psychiatric Association;2000:369-376.020406080100第一次发作第一次发作1第二次发作第二次发作2第三次发作第三次发作3 90%70%50%Risk of recurrence(%)抑郁症：一个系统性的疾病抑郁症：一个系统性的疾病情感症状情感症状1Depressed mood抑郁情绪抑郁情绪Anhedonia快感缺乏快感缺乏Hopelessnes
8、s无望无望Low self-esteem自我评价低自我评价低Impaired memory记忆损伤记忆损伤Difficulty concentrating注意力注意力难以集中难以集中Anxiety焦虑焦虑Anger/irritability生气生气/易激惹易激惹Suicidal ideation自杀观念自杀观念躯体症状躯体症状2Headache头痛头痛 Fatigue疲乏疲乏Disturbed sleep睡眠障碍睡眠障碍Dizziness头晕头晕Painful physical symptoms痛性躯体症状痛性躯体症状Gastrointestinal(GI)complaints消化道不适消化道
9、不适Sexual dysfunction性功能障碍性功能障碍Menstrual problems月经紊乱月经紊乱1.DSM-IV-TR.Washington,DC:American Psychiatric Association;2000;349-356.2.Kroenke K,et al.Arch Fam Med.1994;3:774-779.Kroenke K,et al.Arch Fam Med.1994;3:774-779.0102030405060708090躯体症状的个数躯体症状的个数*患病率患病率(%)任何精神障碍情绪障碍0 to 1(n=215)2 to 3(n=225)4 t
10、o 5(n=191)6 to 8(n=230)9(n=139)多个躯体症状预示着可能患有抑郁症多个躯体症状预示着可能患有抑郁症*躯体症状包括躯体症状包括:l头痛头痛l头晕头晕l疲乏疲乏l失眠失眠l月经紊乱月经紊乱l消化道不适消化道不适l四肢或关节痛四肢或关节痛l背痛背痛l腹痛腹痛l胸痛胸痛l性功能障碍性功能障碍小结小结 抑郁症发病率高、复发率高、负担高抑郁症发病率高、复发率高、负担高 抑郁症是比很多慢性疾病更易致残的公共抑郁症是比很多慢性疾病更易致残的公共卫生问题卫生问题 抑郁症造访更多女性、有多个躯体症状的抑郁症造访更多女性、有多个躯体症状的患者患者 抑郁症会表现出情绪、躯体症状，是一个抑郁
11、症会表现出情绪、躯体症状，是一个影响多系统的征候群影响多系统的征候群讨论要点讨论要点 抑郁症：一个重要的疾病和社会问题抑郁症：一个重要的疾病和社会问题 抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制 抑郁症的治疗目标抑郁症的治疗目标 双重机制抗抑郁药的优势探讨双重机制抗抑郁药的优势探讨 所有的抗抑郁药都一样吗？所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据最新临床研究数据遗传易感性早期负性生活事件易损性表型-CRH 系统功能过高系统功能过高-NE系统功能不足系统功能不足-遗传携带的海马神经损害遗传携带的海马神经损害-对海马的神经毒性作用对海马的神经毒性作用抑郁焦虑内分泌内分泌功能紊乱功能紊乱免疫功能紊乱中枢神经系
12、统中枢神经系统神经递质改变神经递质改变From C.B.Nemeroff,2000Life Events生命早期生命早期成年成年抑郁症生物学基础与环境因素相互作用发病模式抑郁症生物学基础与环境因素相互作用发病模式遗传和环境遗传和环境:抑郁症发病中的危险因素抑郁症发病中的危险因素Kendler KS,et al.Arch Gen Psychiatry.2003;60:929-937.双生子中遗传和环境危险因素的变异概率双生子中遗传和环境危险因素的变异概率遗传因素遗传因素65%35%特别环境因素特别环境因素*至少一次应激性生活事件对抑郁的危险因素至少一次应激性生活事件对抑郁的危险因素Kendler
13、 KS,et al.Am J Psychiatry.2000;157:1243-1251.应激性生活事件是抑郁症的一个应激性生活事件是抑郁症的一个“触发触发”，导致抑郁症进行性发展导致抑郁症进行性发展“点燃点燃”现象现象随着抑郁症发作次数增加:抑郁症的风险与应激性生活事件的关联以前抑郁发作次数以前抑郁发作次数最近应激性生活事件的可能性最近应激性生活事件的可能性*每个月抑郁症发病的风险每个月抑郁症发病的风险(%)10864200风险风险1234567-89-11最近应激性生活事件的可能性最近应激性生活事件的可能性*每月发作抑郁症的风险每月发作抑郁症的风险(%)CRF=皮质激素释放因子皮质激素释放
14、因子;ACTH=促肾上腺激素促肾上腺激素;HPA=下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺肾上腺.Adapted from:Arborelius L,et al.J Endocrinol.1999;160:1-12.抑郁症中应激性反应引起的慢性活化机制抑郁症中应激性反应引起的慢性活化机制糖皮质激素糖皮质激素ACTH肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素紧张性刺激紧张性刺激海马海马垂体前叶垂体前叶HPA 轴过度活化轴过度活化Locus ceruleus CRF 糖原异生作用糖原异生作用 脂解作用脂解作用蛋白质水解蛋白质水解 胰岛素耐受性胰岛素耐受性 炎症炎症代谢性反应代谢性反应血压血压心率心率血糖血糖G
15、I 血流血流植物神经系统反应植物神经系统反应绝望绝望再现再现慢波睡眠慢波睡眠进食进食免疫功能免疫功能行为反应行为反应点燃点燃锥体细胞放电率锥体细胞放电率Locus coeruleus firing rate电生理反应电生理反应应激和细胞死亡应激和细胞死亡:抑郁症的一种病理机制抑郁症的一种病理机制?BDNF=brain-derived neurotrophic factor.1.Sapolsky RM.Arch Gen Psychiatry.2000;57:925-935.2.Duman RS,et al.Biol Psychiatry.2000;48:732-739.应激应激2糖皮质激素糖皮质
16、激素BDNF正常存活和生长正常存活和生长神经元的萎缩神经元的萎缩/死亡死亡树突分支树突分支1治疗能预防或逆转损伤吗？治疗能预防或逆转损伤吗？5-HT=serotonin;NE=norepinephrine;ECT=electroconvulsive therapy.1.Sapolsky RM.Arch Gen Psychiatry.2000;57:925-935.2.Duman RS,et al.Biol Psychiatry.2000;48:732-739.应激应激2糖皮质激素糖皮质激素BDNF正常存活和生长正常存活和生长神经元萎缩神经元萎缩/死亡死亡BDNF增加存活和生长增加存活和生长5-
17、HT and NE，DA糖皮质激素糖皮质激素?药物治疗药物治疗,ECT,心理治疗心理治疗2树突分支树突分支1抑郁症可能存在神经解剖的易感性抑郁症可能存在神经解剖的易感性海马海马杏仁核杏仁核扣带回扣带回 皮质皮质前额叶前额叶皮质皮质海马体积和未治疗的抑郁之间的关系海马体积和未治疗的抑郁之间的关系38 Female Outpatients With Recurrent Depression in Remission*Significant inverse relationship between total hippocampal volume and the length of time dep
18、ression went untreated.Sheline YI,et al.Am J Psychiatry.2003;160:1516-1518.海马总体积海马总体积(mm3)未治疗的抑郁未治疗的抑郁R2=0.28 P=0.0006*01,0002,0003,0004,0003,0003,5004,0004,5005,0005,5006,000R2=0.28P=0.0006*抑郁症和神经解剖改变抑郁症和神经解剖改变 神经解剖改变和抑郁症相关的证据最近越来越多神经解剖改变和抑郁症相关的证据最近越来越多1-7:抑郁症海马体积缩小抑郁症海马体积缩小 慢性或复发性抑郁的改变更明显慢性或复发性抑郁的
19、改变更明显 症状消退后，体积改变持续存在症状消退后，体积改变持续存在 这种改变可能出现发病前，并且可能是疾病慢性化这种改变可能出现发病前，并且可能是疾病慢性化的原因的原因4.Mervaala E,et al.Psychol Med.2000;30:117-125.5.Steffens DC,et al.Biol Psychiatry.2000;48:301-309.6.Frodl T,et al.Am J Psychiatry.2002;159:1112-1118.7.Sheline YI,et al.Am J Psychiatry.2003;160:1516-1518.1.Sheline Y
20、I,et al.Proc Natl Acad Sci USA.1996;93:3908-3913.2.Sheline YI,et al.J Neurosci.1999;19:5034-5043.3.Bremner JD,et al.Am J Psychiatry.2000;157:115-118.抑郁症和长期大脑改变理论：抑郁症和长期大脑改变理论：对于早期治疗的意义对于早期治疗的意义 重性抑郁症可导致重性抑郁症可导致:大脑进行性和累积性改变大脑进行性和累积性改变 容易慢性化或复发容易慢性化或复发1-5 有建议定义抑郁为一种神经退行性疾病有建议定义抑郁为一种神经退行性疾病 预防抑郁症的慢性和复发
21、性病程：预防抑郁症的慢性和复发性病程：可能需要早期、积极和完全的治疗，缓解症状可能需要早期、积极和完全的治疗，缓解症状6单胺神经递质假说单胺神经递质假说正常生理正常生理：单胺神经递质单胺神经递质 受体受体 单胺氧化酶对单胺单胺氧化酶对单胺神神 经递质的破坏经递质的破坏 单胺再摄取泵单胺再摄取泵正常状态正常状态无抑郁无抑郁单胺递质假说单胺递质假说单胺氧化酶(MAO)破坏神经递质单胺神经递质单胺再摄取泵受体.1.Fields HL,et al.Annu Rev Neurosci.1991;14:219-245.2.Stahl SM.J Clin Psychiatry.2002;63:382-383
22、.抑郁症抑郁症:一个系统性疾病一个系统性疾病5-羟色胺（羟色胺（5-HT）and去甲肾上腺素去甲肾上腺素（NE）通路介导）通路介导包括情绪、睡眠、包括情绪、睡眠、食欲及痛觉食欲及痛觉 1,2在在内的多种大脑和脊内的多种大脑和脊髓的功能髓的功能NE自杀观念自杀观念睡眠紊乱睡眠紊乱食欲的改变食欲的改变/快感的快感的缺失缺失关节、四肢、背部关节、四肢、背部及腹部等的隐痛及腹部等的隐痛.头痛头痛胃肠道主诉胃肠道主诉对疼痛的调节效应对疼痛的调节效应5-HT5-HT 和和NE 在焦虑障碍中起作用在焦虑障碍中起作用Stahl SM.J Clin Psychiatry.2002;63:382-383.5-HT
23、和和NE在中枢神经系统的功能在中枢神经系统的功能 5-HT和和NE在不同脑区的功能在不同脑区的功能 情感情感 睡眠睡眠 认知认知 体温调节体温调节 伤害感受伤害感受 食欲食欲 性行为性行为调节交感神经系统感知觉调节交感神经系统感知觉Dorsal raph nucleiCaudal raph nucleiLocus ceruleusLateral tegmental NE cell systemDA在中枢神经系统的作用在中枢神经系统的作用 DA在不同脑区所调节的功能在不同脑区所调节的功能 情感情感 认知认知 运动运动 动机动机 驱动力驱动力 攻击性攻击性 愉快感愉快感Kaplan HI,Sado
24、ck BJ.In:Synopsis of Psychiatry:Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry.8th ed.1998:chap 3.Hardman JG,et al.In:Goodman&Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.9th ed.1996.Nigrostriatal systemSubstantia nigraVentral tegmental areaMesolimbic systemTuberoinfundibularsystemNE,5-HT NE,5-HT 与与 D
25、A DA 的生理的生理/行为学功能行为学功能5-HT功能不足的症状表现功能不足的症状表现 抑郁心境抑郁心境 焦虑焦虑 惊恐惊恐 恐惧症恐惧症 强迫症强迫症 暴食症；贪食症暴食症；贪食症NE功能不足的症状表现功能不足的症状表现 注意损害注意损害 精神集中困难精神集中困难 工作记忆缺陷工作记忆缺陷 信息过程缓慢信息过程缓慢 抑郁心境抑郁心境 精神运动性迟滞精神运动性迟滞 疲劳疲劳讨论要点讨论要点 抑郁症：一个重要的疾病和社会问题抑郁症：一个重要的疾病和社会问题 抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制 抑郁症的治疗目标抑郁症的治疗目标 双重机制抗抑郁药的优势探讨双重机制抗抑郁药的优势探讨 所有的抗抑郁药都
26、一样吗？所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据最新临床研究数据抑郁抑郁/焦虑的治疗目标焦虑的治疗目标结果结果拟定义和标准拟定义和标准Proposed Definition and CriterionRemission临床治愈在短期内的改善，抑郁症患者达到无症状（HAM-D17评分7分）A brief period of improvement in which patient is asymptomatic(HAM-D17 7)1,2Recovery痊愈长期的临床治愈（HAM-D17评分7分达6个月及以上）A long period of remission(HAM-D17 7 for 6
27、months)1Relapse复燃临床治愈期间抑郁发作再现Return of a depressive episode during remission1,2Recurrence复发痊愈期间抑郁再次发作Return of a depressive episode during recovery1,2HAM-D17=17-item Hamilton Rating Scale for Depression.1.Frank E,et al.Arch Gen Psychiatry.1991;48:851-855.2.Rush AJ,Trivedi MH.Psychiatric Ann.1995;25:
28、704-709.注：注：remission译为译为“临床治愈临床治愈”，或，或“完全缓解完全缓解”临床治愈是治疗的目标临床治愈是治疗的目标 十多年来，症状的临床治愈一直是治疗的根本十多年来，症状的临床治愈一直是治疗的根本目标目标1-4 情感和躯体症状完全缓解情感和躯体症状完全缓解5,6 各种功能的完全恢复各种功能的完全恢复5,6 重新投入工作重新投入工作 恢复兴趣和爱好恢复兴趣和爱好 恢复人际关系恢复人际关系1.Clinical Practice Guideline No.5:Depression in Primary Care,2:Treatment of Major Depression;
29、1993.AHCPR publication 93-0551.2.American Psychiatric Association.Am J Psychiatry.2000;157(suppl4):1-45.3.Anderson IM,et al.J Psychopharmacol.2000;14:3-20.4.Reesal RT,Lam RW.Can J Psychiatry.2001;46(suppl1):21S-28S.5.DSM-IV-TR.4th ed.Washington,DC:American Psychiatric Association;2000.6.Rush AJ,Triv
30、edi MH.Psychiatr Ann.1995;25:704-705,709.抑郁症残留症状增加复发的风险抑郁症残留症状增加复发的风险*Residual symptoms:Longitudinal Follow-up Evaluation Psychiatric Status Rating(LIFE PSR)Scales.Judd LL,et al.J Affect Disord.1998;50:97-108.0510152025303540 残留症状残留症状*无残留症状无残留症状13.434.2无经历复发的患者无经历复发的患者(10-y;%)有波动的残留症状的患者更易复发有波动的残留症状
31、的患者更易复发 Karp JF et al.(2004),Am J Psychiatry 161(10):1877-1884参加维持治疗研究的患者被随机参加维持治疗研究的患者被随机分入分入4种维持治疗方案种维持治疗方案:无复发的患者比例无复发的患者比例时间（周）时间（周）为什么难以获得临床治愈？为什么难以获得临床治愈？疾病本身：疾病本身：抑郁、焦虑共病抑郁、焦虑共病 医者方：医者方：药物治疗规范性药物治疗规范性 患者方：患者方：治疗依从性治疗依从性 治疗药物：治疗药物：不能完全覆盖抑郁症的病理机不能完全覆盖抑郁症的病理机制，以及药物的快速耐药性制，以及药物的快速耐药性一天一次的给药增加患者依从
32、性一天一次的给药增加患者依从性0102030405060708090100QIDTIDBIDQD给药频率给药频率QD vs.TID,P=0.008.QD vs.QID,P0.001.Claxton AJ,et al.Clin Ther.2001;23:1296-1310.Adherence(%)增加依从性增加依从性给药次数越少，依从性越好给药次数越少，依从性越好1.DSM-IV-TR.Washington,DC:American Psychiatric Association;2000.2.Wittchen H-U,et al.Arch Gen Psychiatry.1994;51:355-3
33、64.3.Magee WJ,et al.Arch Gen Psychiatry.1996;53:159-168.焦虑障碍和抑郁症症状的重叠焦虑障碍和抑郁症症状的重叠重性抑郁障碍重性抑郁障碍1广泛性焦虑广泛性焦虑1快感缺失快感缺失抑郁心境抑郁心境自杀观念自杀观念无价值感无价值感食欲紊乱食欲紊乱对社交场合的害怕对社交场合的害怕/回避回避颜面潮红、发抖或震颤颜面潮红、发抖或震颤社交焦虑社交焦虑1低自尊低自尊激越激越易激惹易激惹睡眠紊乱睡眠紊乱疲乏疲乏疼痛疼痛忧虑忧虑焦虑焦虑高肌张力高肌张力心悸、出汗心悸、出汗1/3到到2/3的焦虑患者有重症抑郁的焦虑患者有重症抑郁 2,3超过超过2/3的抑郁患者有严
34、重的的抑郁患者有严重的焦虑症状焦虑症状2注意力注意力集中困难集中困难胃肠道主诉胃肠道主诉人际关系敏感人际关系敏感讨论要点讨论要点 抑郁症：一个重要的疾病和社会问题抑郁症：一个重要的疾病和社会问题 抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制 抑郁症的治疗目标抑郁症的治疗目标 双重机制抗抑郁药的优势探讨双重机制抗抑郁药的优势探讨 所有的抗抑郁药都一样吗？所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据最新临床研究数据所有抗抑郁药都一样吗？所有抗抑郁药都一样吗？“总体而言，总体而言，FDA批准的所有抗抑郁药批准的所有抗抑郁药具有相近的疗效，临床试验有效率在具有相近的疗效，临床试验有效率在50%-75%之间，之间，但是
35、用临床治愈来比较时，但是用临床治愈来比较时，却发现了显著差异却发现了显著差异”American Psychiatric Association.Am J Psychiatry.2000;157(4 suppl):1-45.抗抑郁药的进化抗抑郁药的进化米氮平米氮平1950s1960s1970s1980s1990s酶抑制作用酶抑制作用再摄取抑制作用再摄取抑制作用MAOIsTCAs选择性阻断选择性阻断酶的亚型酶的亚型RIMAs可逆性可逆性MAOINE selective5-HT selective米安舍林米安舍林受体阻断作用受体阻断作用SSRIsTrazodoneSNRIs奈法唑酮奈法唑酮瑞波西汀瑞
36、波西汀2000s?SNRI的临床疗效更高的临床疗效更高 同时作用于同时作用于5-5-羟色胺和去甲肾上腺素羟色胺和去甲肾上腺素系统（双重抑制作用）的抗抑郁药物：系统（双重抑制作用）的抗抑郁药物：有广泛的作用谱，对抑郁、焦虑均有效1达到更高的临床治愈率1-4 有益于难治和/或重度抑郁患者51.Nelson JC,et al.Biol Psychiatry.2004;55:296-300.2.Lam RW,Kennedy SH.Can J Psychiatry.2004;49(suppl 1):17S-26S.3.Goldstein DJ,et al.J Clin Psychopharmacol.2
37、004;24:389-399.4.Rudolph RL,Feiger AD.J Affect Disord.1999;56:171-181.5.Clerc GE,et al.Int Clin Psychopharmacol.1994;9:139-143.SRIcitalopram6-45Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）SRINRIDRISNRI5-羟色胺羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）抗抑郁剂的神经递质作用抗抑郁剂的神经递质作用 药物
38、药物NE 5-HT DA丁胺苯丙酮丁胺苯丙酮+氟西汀氟西汀+舍曲林舍曲林+帕罗西汀帕罗西汀+西酞普兰西酞普兰+奈法唑酮奈法唑酮+米氮平米氮平+文拉法辛文拉法辛+S-西酞普兰西酞普兰+度洛西汀度洛西汀+Physicians Desk Reference.Montvale,New Jersey:Thomson PDR.2006.在不同类的抗抑郁剂之间是否存在不同类的抗抑郁剂之间是否存在疗效差异在疗效差异?TCA=三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂.RCTs=随机对照试验随机对照试验.*其他药物其他药物=米氮平米氮平和曲唑酮和曲唑酮.效应大小效应大小=末次量表得分的差末次量表得分的差 标准差标准差.Smi
39、th D,et al.Br J Psychiatry.2002;180:396-404.总计总计29文拉法辛文拉法辛 vs.其他药物其他药物*3文拉法辛文拉法辛 vs.SSRIs19文拉法辛文拉法辛 vs.TCAs7偏向文拉法辛偏向文拉法辛偏向对照药偏向对照药相对疗效相对疗效(和和 95%CIs)垂直线显示效应大小;横线条是95%可信区间。效应大小在0点左侧表明文拉法辛的疗效更好.对照药对照药试验数试验数-0.50.00.5对随机对照试验的对随机对照试验的meta分析分析 文拉法辛文拉法辛 vs.其他抗抑郁剂其他抗抑郁剂文拉法辛文拉法辛 vs.SSRIs*关键研究的结果关键研究的结果:ITT/
40、LOCF.研究时间为研究时间为68周周.*氟西汀氟西汀,帕罗西汀帕罗西汀,氟伏沙明氟伏沙明.P 0.05 药物药物 vs.安慰剂安慰剂.P 0.05 文拉法辛文拉法辛 vs.SSRI.ITT/LOCF.Thase ME,et al.Br J Psychiatry.2001;178:234-241.最初的最初的8个随机、双盲注册研究个随机、双盲注册研究临床痊愈临床痊愈(HAM-D17 7),%20US-211EU-340EU-347EU-348EU-349EU-367US-372(n=295)(n=67)(n=111)(n=302)(n=439)CA-360(n=155)(n=353)(n=32
41、3)0510152530354045505560安慰剂安慰剂(n=446)SSRIs(n=748)文拉法辛文拉法辛(n=851)对对8项双盲随机对照试验的荟萃分析项双盲随机对照试验的荟萃分析:注册试验注册试验*文拉法辛文拉法辛/怡诺思怡诺思(n=851)SSRIs(n=748)安慰剂安慰剂(n=446)05101520253035404550012345678临床痊愈率临床痊愈率(HAM-D17 7),%RCTs=随机对照试验随机对照试验.*ITT study group;LOCF analysis.氟西汀氟西汀,帕罗西汀帕罗西汀,氟伏沙明氟伏沙明.P 0.05 药物药物 vs.安慰剂安慰剂.
42、P 0.05 文拉法辛文拉法辛/怡诺思怡诺思 vs.SSRI.Thase ME,et al.Br J Psychiatry.2001;178:234-241.治疗周治疗周*Fluoxetine,paroxetine,fluvoxamine.P 0.05 drug vs placebo.P 0.05 venlafaxine vs SSRI.Thase ME,et al.Br J Psychiatry.2001;178:234-241.治疗周治疗周临床治愈临床治愈:HAM-D17 7(%)安慰剂安慰剂(n=446)SSRIs*(n=748)文拉法辛文拉法辛(n=851)05101520253035
43、404550551234682周时就显示出文拉法辛比周时就显示出文拉法辛比 SSRIs*治愈率高治愈率高文拉法辛文拉法辛 vs.SSRIs汇总分析汇总分析(COMPARE)设计设计 包括所有研究包括所有研究(N=33)(无选择无选择)样本量大样本量大:7,697名参与名参与33个与对照药的比较研究的患者个与对照药的比较研究的患者*将所有患者计算在内将所有患者计算在内 有治疗意愿的患者有治疗意愿的患者 在分析中包括脱落的患者在分析中包括脱落的患者 症状临床痊愈症状临床痊愈=主要疗效指标主要疗效指标*对照药对照药=氟西汀氟西汀,帕罗西汀帕罗西汀,舍曲林舍曲林,西肽普兰西肽普兰,和氟伏沙明和氟伏沙明
44、.达到入组标准达到入组标准(截止到截止到2003年年8月，由惠氏支持的针对抑郁治疗的随机双盲研究，比较文拉法辛与某月，由惠氏支持的针对抑郁治疗的随机双盲研究，比较文拉法辛与某一对照药一对照药 或安慰剂或安慰剂).末次观察前移法末次观察前移法(LOCF)Nemeroff CB,et al.Eur Neuropsychopharmacol.2003;13(suppl 4):S254.Abstract P.1.189.Data on file,Wyeth Pharmaceuticals Inc.对临床治愈的汇总分析对临床治愈的汇总分析(COMPARE)Nemeroff CB,et al.Eur Ne
45、uropsychopharmacol.2003;13(suppl 4):S254.Abstract P.1.189.Data on file,Wyeth Pharmaceuticals Inc.01020304050012345678Week临床痊愈临床痊愈(HAM-D17 7),%*文拉法辛文拉法辛/怡诺思怡诺思(n=3,337)氟西汀氟西汀,舍曲林舍曲林,帕罗西汀帕罗西汀,氟伏沙明氟伏沙明,西肽普兰西肽普兰(n=3,280)安慰剂安慰剂(n=932)*P0.05 文拉法辛文拉法辛/怡诺思怡诺思 vs.安慰剂安慰剂.P0.05 文拉法辛文拉法辛/怡诺思怡诺思 vs.对照药对照药.P0.05
46、对照药对照药 vs.安慰剂安慰剂.ITT/LOCF分析分析;因未用因未用HAM-D，除外除外1项试验项试验Last-observation-carried-forward analysis本合并分析中的各个研究未排除既往对SSRIs无反应的患者。可能观察到的差异仅限于这一亚组的患者。第8周时对各个对照药的合并分析结果：文拉法辛/怡诺思 vs.氟西汀(42%vs.34%,P0.001),vs.帕罗西汀(44%vs.39%,P=0.038),vs.舍曲林(37%vs.33%,P=NS),vs.西肽普兰(34%vs.28%,P=NS),and vs.氟伏沙明(49%vs.35%,P=NS).本合并分
47、析的主要疗效是症状的临床痊愈(HAM-D17 7)对32个随机双盲研究的原始资料的合并分析截止至2003年8月，对 DSM-III-R或 DSM-IV 重性抑郁的双盲、短期研究。所有的研究都设对照。9项研究还包括安慰剂对照。文拉法辛/怡诺思的临床痊愈率为41%,对照药为35%,安慰剂为24%。在本合并分析中，于2003年8月后才结束的研究未包括在内。平均剂量:文拉法辛134 mg/日,怡诺思144 mg/日,氟西汀34 mg/日,帕罗西汀25 mg/日,舍曲林127 mg/日,西肽普兰 38 mg/日,氟伏沙明 175 mg/日.重性抑郁障碍不是氟伏沙明的适应症。排除针对氟伏沙明的研重性抑郁障
48、碍不是氟伏沙明的适应症。排除针对氟伏沙明的研究后，分析结果不变。究后，分析结果不变。周周 文拉法辛对抑郁的临床治愈率与文拉法辛对抑郁的临床治愈率与SSRI相比相比显示了显著的统计学优势显示了显著的统计学优势 同时，文拉法辛对焦虑及抑郁症的躯体症同时，文拉法辛对焦虑及抑郁症的躯体症状疗效突出状疗效突出0510152025303540123468周周COMPARE:对躯体症状的改善对躯体症状的改善对照药对照药=氟西汀氟西汀,帕罗西汀帕罗西汀,舍曲林舍曲林,西肽普兰西肽普兰,和和 氟伏沙明氟伏沙明.*P 0.001 vs.安慰剂安慰剂.P0.01 vs.对照药对照药.P0.05 vs.对照药对照药.
49、P0.001 vs.对照药对照药.Data on file,Wyeth Pharmaceuticals Inc.Entsuah R,Yisheng L.Presented at:APA Annual Meeting;May 17-22,2003;San Francisco,Calif.总体躯体症状总体躯体症状(条目得分条目得分=0)背痛背痛 头痛头痛 肌肉痛肌肉痛 丧失精力丧失精力 疲乏疲乏对对31个双盲随机对照研究的原始资料的合并分析个双盲随机对照研究的原始资料的合并分析*文拉法辛文拉法辛(n=3,273)对照药对照药(n=3,217)安慰剂安慰剂(n=932)有症状改善的患者有症状改善的患
50、者(总体躯体症状条目得总体躯体症状条目得分分=0),%01020304050600123468周周Entsuah R,Yisheng L.Presented at:APA Annual Meeting;May 2003;San Francisco,Calif.Data on file,Wyeth Pharmaceuticals Inc.对重性抑郁的焦虑对重性抑郁的焦虑/躯体化症状的治疗躯体化症状的治疗*焦虑焦虑/躯体化因子分下降躯体化因子分下降 50%的患者的患者(%)*P0.001 药物药物 vs.安慰剂安慰剂.P0.001 vs.对照药对照药.因为无法获得因为无法获得HAM-D各个条目的资
