1、1 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 治治 疗疗 肿瘤免疫治疗讲座2肿瘤免疫治疗讲座3 肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴。肿瘤免疫治疗讲座4 肿瘤免疫治疗研究的历史背景：肿瘤免疫治疗研究的历史背景：18911891年年:纽约一名外科医生纽约一名外科医生William ColeyWilliam Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。（肿瘤特异性移植抗原
2、）的提出。1970年代：年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤治疗黑色素瘤等肿瘤19841984年，美国国立癌症研究院史蒂夫年，美国国立癌症研究院史蒂夫罗森伯格罗森伯格(Steve Rosenberg)(Steve Rosenberg)团团队成功地用高剂量白细胞介素队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。疗带来一线曙光。1985年：年：生物治疗概念的提出生物治疗概念的提出肿瘤免疫治疗讲座5St
3、even Rosenberg says his30-year push for an immune-based assaulton melanoma is working at last肿瘤免疫治疗讲座6 2010年 Dendreon公司经历15年开发，花费十亿美元的治疗性肿瘤疫苗-Provenge(sipuleucelT)将成为首个在美国获准的治疗性肿瘤疫苗，用于治疗转移型激素难治性晚期前列腺肿瘤。肿瘤免疫治疗讲座7肿瘤免疫治疗讲座8Tumour cell presentBroken up to release antigensAPCAPC recruits T cells able to
4、recognise tumour antigensTTThCTLCTL recognise and destroy other tumour cellsCTLTh cells educate other T/B cellsBAb/ADCC/cytokine attack肿瘤免疫治疗讲座9肿瘤免疫治疗讲座10单克隆抗体抗肿瘤作用机制：Apoptosis inductionComplement-mediated cytotoxicityADCCNKMConjugated to toxin/isotope肿瘤免疫治疗讲座11NameMalignancyTargetRituxanB cell lymp
5、homaCD20HerceptinBreast,lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)BexxarB cell lymphomaCD20(131In/90Y)肿瘤免疫治疗讲座12疫苗策略疫苗策略-：多肽多肽/蛋白质疫苗蛋白质疫苗 核酸疫苗核酸疫苗 DC疫苗疫苗细胞治疗细胞治疗：肿瘤特异性：肿瘤特异性 CTL 肿瘤诱导的肿瘤诱导的APC肿瘤免疫治疗讲座13Complete regre
6、ssion of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2.Regression is ongoing seven years laterRosenberg(2001)Nature,411;381-4肿瘤免疫治疗讲座14Effectiveness of multiple antigen vaccines Patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase/gp100/MART vaccine肿瘤免疫治疗讲座
7、15肿瘤免疫治疗讲座16肿瘤免疫治疗讲座1717转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗 肿瘤免疫治疗讲座18181.IL-2治疗作用?2.治疗方案如何?3.IL-2相关毒性？肿瘤免疫治疗讲座1919 IL-2 600,000 or720,000 IU/kg 静滴静滴15 15 分钟，分钟，q8h q8h，共，共14 次次 休息休息6-9 天后，继续同样治疗天后，继续同样治疗J Clin Oncol 1999;17:21052116肿瘤免疫治疗讲座2020肿瘤免疫治疗讲座2121肿瘤免疫治疗讲座2222ORR:16%CR:6%4%获得持久完全缓解.1998年，IL-2 被 FD
8、A 批准治疗转移性黑色素瘤。肿瘤免疫治疗讲座232385 例晚期黑色素瘤病人随机 IL-2 4.5 X 10 6U/m2 +IFN-alpha 3 X 106 U/m2 对比IL-2 4.5 X 10 6U/m2PR:5%vs 10%receiving IL-2 alone vs IL-2/IFN-alpha(P=.30).IL-2(10.2 months)vs IL-2/IFN-alpha(9.7 months).J Clin Oncol 1993;11:19691977.肿瘤免疫治疗讲座2424肿瘤免疫治疗讲座2525In summary,IFN-a improves response r
9、ates but not OS and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melanoma.肿瘤免疫治疗讲座2626Anti-CTL-A4(anti-CD152)ipilimumab(MDX-010)tremelimumab(CP-675,206)肿瘤免疫治疗讲座2727肿瘤免疫治疗讲座2828Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic MelanomaN Engl J Med 2010肿瘤免疫治疗讲座2929肿瘤免疫治疗讲座30
10、30肿瘤免疫治疗讲座3131Ipilimumab+Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma肿瘤免疫治疗讲座3232肿瘤免疫治疗讲座3333肿瘤免疫治疗讲座3434Mar.25,2011 The U.S.Food and Drug Administration(FDA)announced today its approval of a new treatment for advanced melanoma.-ipilimumab 肿瘤免疫治疗讲座352008年，Naomi N.Hunder9单独使用免疫疗法成功治愈晚期皮肤黑
11、色素瘤。他们采用体外激活的自体NY-ESO-1抗原特异性CD4+T细胞回输使黑色素瘤的肺部及腹腔转移灶完全消失，随访26个月未见复发。令人惊奇的是：NY-ESO-1特异性 CD4+T细胞输注治疗还可诱导自身T淋巴细胞产生针对黑色素瘤其它抗原MAGE-3 和MART-1的免疫反应。肿瘤免疫治疗讲座36Chimeric Antigen Receptor(CAR)-Engineered Lymphocytes for Cancer Therapy肿瘤免疫治疗讲座37肺癌免疫治疗系列临床研究介绍肺癌免疫治疗系列临床研究介绍 肿瘤免疫治疗讲座381.特异性细胞过继免疫治疗 一项随机对照临床研究（n=11
12、3）TIL联合rIL-2 治疗IIa，IIIa及IIIb NSCLC 3年生存率明显提高（p0.05),mOS(22.4m vs 14.1m)Cancer.1996,78:244251肿瘤免疫治疗讲座39肿瘤免疫治疗讲座40肿瘤免疫治疗讲座41肿瘤免疫治疗讲座42肿瘤免疫治疗讲座43肿瘤免疫治疗讲座44肿瘤免疫治疗讲座45Gettinger S,et al.2012 ESMO Abstract 1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538肿瘤免疫治疗讲座46PD-1抗体：完全人源化IgG4抗人体PD-1阻断抗体对PD-1具有高亲和力；阻断PD-L1(B7-H1)和/
13、或PD-L2(B7-DC)的结合阻断PD-1/PD-L1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续Gettinger S,et al.2012 ESMO Abstract 1237PD.Ribas et al.NEJM 2012;366:2517-2519.肿瘤免疫治疗讲座47Topalian et al,NEJM 2012;366;2443-2454.总人群总人群可评价疗效人群可评价疗效人群有效人群（有效人群（%）黑色素瘤黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）肾癌肾癌34339（27）抗抗PD-1所有治疗相关不良事件所有治疗相关不良事件70%3/4级治疗相关不良事件级治疗相关不
14、良事件14%肺肺1%腹泻腹泻1%自身免疫自身免疫1%因不良事件中止治疗因不良事件中止治疗5%5级不良事件级不良事件 (肺肺)N=3肿瘤免疫治疗讲座48肿瘤免疫治疗讲座49肿瘤免疫治疗讲座50肿瘤免疫治疗讲座51肿瘤免疫治疗讲座52肿瘤免疫治疗讲座53anti-CD152 单抗ipilimumab(MDX-010)肿瘤免疫治疗讲座54肿瘤免疫治疗讲座55 IPI+P/C P/C OS CON(n=70)SEQ(n=68)PBO(n=66)Median mo 11.01 11.56 9.99 p value 0.429 0.104J Clin Oncol 28:15s,2010(suppl;abs
15、tr 7531)肿瘤免疫治疗讲座561.1.蛋白疫苗：蛋白疫苗：a.MAGE-A3 蛋白疫苗蛋白疫苗 30-50%NSCLC表达MAGE-A3抗原。JCO报道一项随机，双盲，多中心对照研究（n=182），结果显示：MAGE-A3阳性的Ib及II期NSCLC术后每周一次计次MAGE-A3蛋白疫苗治疗，随访个月，复发率明显降低（30.3vs 41.7%)J Clin Oncol(Meeting Abstracts)2007;25:7554.肿瘤免疫治疗讲座57肿瘤免疫治疗讲座58肿瘤免疫治疗讲座59肿瘤免疫治疗讲座60MAGRIT是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MAGE-A3癌症免疫疗法
16、用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。该项研究在MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，MAGE-A3未能显著延长整个MAGE-A3阳性群体（首个共同主要终点）和未接受化疗的MAGE-A3阳性患者群体（第二个共同主要终点）无病生存期（DFS），未能达到研究的首个和第二个共同主要终点。继续推进DERMA研究，以便确定出可能从MAGE-A3癌症免疫疗法中获益的一个黑色素瘤亚组群体肿瘤免疫治疗讲座61EGF 疫苗：疫苗：50 例IIIb期及 30例IV期患者接受疫苗治疗，结果年龄小于岁较大于岁的明
17、显延长（15 m vs 7.4m,p0.001)肿瘤免疫治疗讲座622.肽疫苗：a.Mucin-1 疫苗（Stimuvax）IIb/IV期NSCLC一线化疗获益者L-BLP25 疫苗II期随机，对照研究（n=171）J Clin Oncol 2005;23:66746681 肿瘤免疫治疗讲座63肿瘤免疫治疗讲座64肿瘤免疫治疗讲座65肿瘤免疫治疗讲座66肿瘤免疫治疗讲座67肿瘤免疫治疗讲座68肿瘤免疫治疗讲座69初步 分析 1239 例患者，中位年龄 61 岁，65%的患者接受过同步放化疗，35%的患者接受了序贯放化疗。次要终点分析至疾病进展时间（TTP）和至症状进展时间（TSP）提示HR分别
18、为 0.87（P=0.053）和 0.85（P=0.023），L-BLP25 组略有优势。在同步放化疗亚组（806 例）分析中，L-BLP25 组中位 OS 优于 安慰剂组（30.8 个月对 24.6 个月，HR=1.12，P=0.38）.然而在序贯放化疗亚组中，实验组却 劣 于 安慰剂组（19.4 个 月 对 24.6 个 月，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25 耐受性及安全性均佳，无免疫相关不良反应的报告。上述结果提示，L-BLP25 在 期NSCLC 中维持治疗的耐受性及安全性可，但并未达到主要终点。然而，同步放化疗亚组中试验组的生存临床获益却带来一线 希望，提示了该药物在
19、特定患者中可有一定的临床应用前景。肿瘤免疫治疗讲座70b.hTERT 肽疫苗 GV1001：hTERT（611-626）及HR2822：hTERT（540-548）II 期临床研究（n=26），GV1001有1例完全缓解。另一项研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)产生免疫反应。较未产生免疫反应者中位生存期明显延长（30.0月vs 4.1月）。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2007，25（19）：2728-2734肿瘤免疫治疗讲座71肿瘤免疫治疗讲座723.肿瘤细胞疫苗：肿瘤细胞疫苗：a.TGF-22反义基因修饰的同种异基因瘤苗（反义基因
20、修饰的同种异基因瘤苗（Lucanix）Phase II Study of Belagenpumatucel-L,a Transforming Growth Factor Beta-2 Antisense Gene-Modified Allogeneic Tumor Cell Vaccine in NonSmall-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 2006;24:47214730 肿瘤免疫治疗讲座73肿瘤免疫治疗讲座74肿瘤免疫治疗讲座75 Description：Purpose:This randomized phase III trial is studying
21、vaccine therapy to see how well it works compared with a placebo as maintenance therapy in treating subjects with stage III or stage IV non-small cell lung cancer 肿瘤免疫治疗讲座76b.GM-CSF 基因修饰的肿瘤瘤苗 GVAX：一项II期研究结果（n=43，早期10例，晚期33例）：GVAX可延长晚期及早期NSCLC患者生存期。肿瘤免疫治疗讲座77Survival in a Randomized Phase III Trial in Patients With Limited Disease(LD)Small Cell Lung Cancer Vaccinated With Adjuvant BEC2 and BCGBec2 is an anti-idiotypic antibody that mimics GD3 J Clin Oncol(2005)23:6854-64.肿瘤免疫治疗讲座78肿瘤免疫治疗讲座79肿瘤免疫治疗讲座80肿瘤免疫治疗讲座
